Coordinador Científico: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander Organizado por: Fundación para el progreso de la oncología en Cantabria, FUPOCAN Integrando la inmunoterapia en la práctica clínica en cáncer de pulmón no microcítico Carlos Álvarez Fernández Hospital Universitario Central de Asturias
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Coordinador Científico: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander
Organizado por: Fundación para el progreso de la oncología en Cantabria, FUPOCAN
Integrando la inmunoterapia en la práctica clínica en cáncer de pulmón no microcítico
Carlos Álvarez Fernández
Hospital Universitario Central de Asturias
Algoritmo de tratamiento en cáncer de pulmón no microcítico
IASLC Atlas of PD-L1 Immunohistochemistry Testing in Lung Cancer. 2017.
¿Qué evidencia
disponemos?
Ensayos clínicos fase 3 en segunda línea de CPNM
CheckMate-017: nivolumab vs docetaxel en escamosos
N Engl J Med. 2015;373(2):123-35.
CheckMate-057: nivolumab vs docetaxel en no-escamosos
N Engl J Med. 2015;373(17):1627-39.
CheckMate-017/057: actualización
Ann Oncol. 2016;27(Supp6):abstract 1215PD.
Keynote-010: pembrolizumab vs docetaxel en CPNM
Lancet. 2016;387(10027):1540-50.
PD-L1 >50%
Todos los pacientes PD-L1 ≥1%
OAK: atezolizumab vs docetaxel en CPNM
Lancet. 2017;389(10066):255-265.
Resumen de eficacia de inmunoterapia en 2ª línea de CPNM
IASLC Atlas of PD-L1 Immunohistochemistry Testing in Lung Cancer. 2017.
Algoritmo de tratamiento en cáncer de pulmón no microcítico
Keynote-024: pembrolizumab vs quimioterapia en 1ª línea CPNM
N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833.
Keynote-024: pembrolizumab vs quimioterapia en 1ª línea CPNM
N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833.
Keynote-024: pembrolizumab vs quimioterapia en 1ª línea CPNM
ASCO Meeting 2017. J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr 9000)
Ensayos clínicos fase 3 en primera línea de CPNM avanzado
Keynote-021: quimioterapia (carbo + pemetrexed) con/sin pembrolizumab en 1ª línea de CPNM (no escamosos)
CT + pembrolizumab: 13.0 m (8.3-NR) CT alone: 8.9 m (4.4-10.3) HR 0.53 (95%CI: 0.31-0.91; p=0.010)
HR 0.90 (95%CI: 0.42-1.91)
Lancet Oncol. 2016;17(11):1497-1508.
Keynote-021: quimioterapia con/sin pembrolizumab ¡ ensayo clínico fase 2 !
Lancet Oncol. 2016;17(11):1497-1508.
Ensayos clínicos fase 3 en primera línea de CPNM avanzado
- ¿Qué pacientes van a responder al tratamiento?
- ¿Durante cuánto tiempo hemos de tratar con
inmunoterapia?
- ¿Por qué dejan de responder a la inmunoterapia?
- ¿Qué toxicidades produce la inmunoterapia?
Cuestiones con respecto a la inmunoterapia en CPNM
¿Qué pacientes van a responder al tratamiento?
N Engl J Med. 2015;373(17):1627-39.
Supplementary appendix. CheckMate-057: 2ª línea CPNM no escamoso
¿Qué pacientes van a responder al tratamiento?
Lancet. 2016;387(10027):1540-50.
SEOM IPT Pembrolizumab. KEYNOTE-010: 2ª línea CPNM no escamoso
Respuesta según la expresión de PD-L1
CheckMate-057: 2ª línea CPNM no escamoso N Engl J Med. 2015;373(17):1627-39.
Supplementary appendix.
Respuesta según la expresión de PD-L1
KEYNOTE-010: 2ª línea CPNM no escamoso Lancet. 2016;387(10027):1540-50.
J Clin Oncol. 2016;34(suppl);abstract 9015.
Respuesta según la expresión de PD-L1
¿Qué ha sucedido en primera línea?
N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833. / N Engl J Med 2017;376(25):2415-26.
PD-L1 ≥ 50% POSITIVO
PD-L1 ≥ 5% NEGATIVO
“Los EECC de inmunoterapia no son inmunes a una mala selección de los pacientes.” E.B. Garon (UCLA)
N Engl J Med 2017; 376(25):2483-85.
Importancia de la estratificación de pacientes y del punto de corte apropiado para la expresión de PD-L1 en cada medicamento.
TMB como predictor de respuesta a la inmunoterapia
N Engl J Med 2017;376(25):2415-26.
Supplementary appendix.
Nivolumab Quimioterapia
CheckMate-026: 1ª línea CPNM
IASLC Atlas of PD-L1 Immunohistochemistry Testing in Lung Cancer. 2017.
¿Cómo determinar la expresión de PD-L1?
El proyecto “Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison”
J Thorac Oncol. 2017;12(2):208-222.
Score medio de 3 patólogos (por muestra y tinción). No señala puntos de corte clínicos. 3 de 4 tinciones son analíticamente similares para la tinción celular.
Factores propuestos predictivos de respuesta a inmunoterapia
Clin Cancer Res. 2016;22(23):5642-5650.
Science. 2016;352(6286):658-60. / Nat Rev Clin Oncol. 2017 Jun 27. [Epub ahead of print]
Factores propuestos: inmunograma
¿Podemos seleccionar los pacientes por otras características?
CheckMate-057: 2ª línea CPNM no escamoso
Mayor riesgo de muerte durante los primeros 3 meses de tratamiento con inmunoterapia si:
- baja/nula expresión de PD-L1 - características de mal pronóstico:
<3 meses desde el tratamiento previo
PD como mejor respuesta al tratamiento previo PS = 1
(análisis multivariante exploratorio post-hoc)
¿Durante cuánto tiempo tratamos con inmunoterapia?
CheckMate-017 CheckMate-057
N Engl J Med. 2015;373(2):123-35. / N Engl J Med. 2015;373(17):1627-39.
- ¿Mantener el tratamiento mientras haya respuesta?
- ¿Suspender tras el máximo efecto obtenido?
- ¿Espaciar los ciclos?
- “Super-respondedores”
¿Por qué dejan de responder a la inmunoterapia?
Clin Cancer Res. 2016;22(8):1856-64.
Mecanismos de resistencia a la inmunoterapia*
Clin Cancer Res. 2016;22(23):5642-5650.
Algunos pacientes progresan durante la inmunoterapia
Clin Cancer Res. 2017;23(8):1920-1928. / Clin Cancer Res. 2017 Mar 28. [Epub ahead of print]
Efectos adversos inmunorrelacionados
Cómo manejar la toxicidad de la inmunoterapia…
Iniciar prednisona (1 mg/kg) tan pronto se presente un efecto adverso inmunorrelacionado.
Suspender el tratamiento inmunoterápico
Revisar cada 2 semanas y disminuir la dosis de corticoide tan pronto como sea posible.
Reiniciar el tratamiento inmunoterápico cuando los síntomas hayan desaparecido, se elimine el tratamiento esteroideo y no reaparezcan los síntomas del efecto adverso.
En algunos casos puede ser necesario mantener dosis bajas de corticoides (5 o 10 mg de prednisona).
Hay que vigilar los efectos secundarios de los corticoides.
Los efectos adversos aparecen, exigen un seguimiento estrecho y, en algunos casos, precisan de tratamientos específicos.
Dr. H. Borghaei. ASCO Meeting 2017, June 2.
JAMA Dermatol. 2017 Jul 12. [Epub ahead of print]
Efectos adversos inmunorrelacionados
Conclusiones
La inmunoterapia es un tratamiento activo en el CPNM. No todos los pacientes se benefician, pero los que lo hacen obtienen respuestas importantes y prolongadas. ¿Quién se va a beneficiar? PD-L1 es un biomarcador imperfecto. Conocimiento molecular del tumor, microambiente (linfocitos, macrófagos… “inflamación”), biomarcadores (PD-L1, citoquinas…) Las combinaciones pueden ser relevantes en un futuro próximo (inmuno – quimioterapia; nuevas dianas inmunológicas). Perfil de toxicidad característico que es preciso conocer. Sostenibilidad (financial-toxicities)
C
Desarrollo de la inmunoterapia en cáncer
Eur J Cancer. 2017;81:116-129.
Cuidado con las censuras en los ensayos clínicos…
Cancer. 2017 Jun 29. [Epub ahead of print] / N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833.
Respuesta según la expresión de PD-L1
CheckMate-057: 2ª línea CPNM no escamoso N Engl J Med. 2015;373(17):1627-39.
Supplementary appendix.
Resistencia
Lecciones
C
Clin Cancer Res. 2016;22(8):1856-64.
C
Clin Cancer Res. 2016;22(23):5642-5650.
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