Institut für Pharmakologie & Toxikologie der Universität ... · Institut für Pharmakologie & Toxikologie der Universität Würzburg Hypertonus Prof. Dr. med. R. Jahns Deutsches

Institut für Pharmakologie & Toxikologie

der

Universität Würzburg

Hypertonus

Prof. Dr. med. R. Jahns Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI/CHFC), Universitätsklinikum Würzburg

Interdisziplinäre Biomaterial- und Datenbank Würzburg (ibdw)

Pharmakologisches Institut

der

Universität Würzburg

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Der kardiovaskuläre Circulus vitiosus

Plötzlicher

Herztod

Risikofaktoren Nikotin, LDL, Diabetes, CRP etc.

Arterielle Hypertonie

Atherosklerose, LVH

Koronare

Herzkrankheit

Myokardischämie

Myokardinfarkt

Arrhythmie und

Verlust kontraktiler Masse

Ventrikuläre Dilatation

Herzinsuffizienz

Terminale Herzinsuffizienz

Remodelling

Koronarthrombose

Aktivierung von

NHS/RAAS

Dzau, Braunwald, Am Heart J 1991;121:1244-63

Der kardiovaskuläre Circulus vitiosus

Plötzlicher

Herztod

Risikofaktoren Nikotin, LDL, Diabetes, CRP etc.

Arterielle Hypertonie

Atherosklerose, LVH

Koronare

Herzkrankheit

Myokardischämie

Myokardinfarkt

Arrhythmie und

Verlust kontraktiler Masse

Ventrikuläre Dilatation

Herzinsuffizienz

Terminale Herzinsuffizienz

Remodeling

Koronarthrombose

Aktivierung von

NHS/RAAS

Dzau, Braunwald, Am Heart J 1991;121:1244-63

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind (noch) die häufigste

Todesursache in der westlichen Welt

446

286

64

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62

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AHA-Statistik, 2016 (Circulation 2016, 133)

Hypertonus: Organschäden

Leitlinien Hypertonie-Therapie 2013

2013 ESH/ESC DGK Guidelines, Hypertension 2013

Höhe des Blutdrucks und Mortalität (80-ger):

i

CAVE: 80-ger Jahre Klassifikation !

Mortalität - Hypertonus WHO Grad III (80-ger):

Einfluss der Therapie

CAVE: 80-ger Jahre Klassifikation !

RR>250/130 mmHg

Leitlinien Hypertonie-Therapie 2013

2013 ESH/ESC

DGK Guidelines,

Hypertension 2013

Leitlinien Hypertonie-Therapie 2013

2013 ESH/ESC DGK Guidelines, Hypertension 2013

Entwicklung der Antihypertensiva

AT1-Rezeptor-Blocker

Alpha-1-Blocker

1950

1960

1980

1990

2000

Diuretika

Beta-Blocker

Reserpin (1949)

Captopril (1981)

Losartan (1995)

Verapamil (1963)

Calcium-Antagonisten

Nifedipin (1975)

ACE-Inhibitoren

Propranolol (1965)

Furosemid (1964)

Prazosin (1977)

HCT (1958)

1970

„Antisympathikotone“

2009: Aliskiren

Renin-Inhibitor

Hypertonie: Therapie heute

MONOTHERAPIE versus frühzeitige KOMBINATIONSTHERAPIE MONOTHERAPIE

MONOTHERAPIE

Diuretika ACE-Hemmer/

(AT1-Antagonisten)

Betablocker Ca-Antagonisten

Dihydropyridine

(Benzothiazepine)

Diuretika: - Thiaziddiuretika (HCT, Chlorthalidon: ALLHAT-Studie)

- Langwirksanme Thiazidanaloga (Xipamid, Indipamid)

- Schleifendiuretika (Furosemid, Torasemid)

- K-sparende Diuretika (Amilorid, Triamteren)

- Aldosteronantagonisten (Spironolacton, Eplerenon)

Betablocker: - CAVE: intrinsische Aktivität; CAVE: Selektivität

- Mandatorisch: Post-Infarkt

ACE-Hemmer: - CAVE: Hyperkaliämie; CAVE: Nierenarterienstenose

- sinnvoll: post-TM-Infarkt (anti-Remodeling)

- PREMIER (Perindopril/Indipamid vs. Enalapril Mono)

Dihydropyridine: - CAVE: KHK, Herzinsuffizienz

(außer: Amlodipin (Norvasc), Felodipin (Modip/Munobal))

Hypertonie: Therapie heute

MONOTHERAPIE versus frühzeitige KOMBINATIONSTHERAPIE MONOTHERAPIE

MONOTHERAPIE

Diuretika ACE-Hemmer/

(AT1-Antagonisten)

Betablocker Ca-Antagonisten

Dihydropyridine

(Benzothiazepine)

Diuretika: - Thiaziddiuretika (HCT, Chlorthalidon: ALLHAT-Studie)

- Langwirksanme Thiazidanaloga (Xipamid, Indipamid)

- Schleifendiuretika (Furosemid, Torasemid)

- K-sparende Diuretika (Amilorid, Triamteren)

- Aldosteronantagonisten (Spironolacton, Eplerenon)

Betablocker: - CAVE: intrinsische Aktivität; CAVE: Selektivität

- Mandatorisch: Post-Infarkt

ACE-Hemmer: - CAVE: Hyperkaliämie; CAVE: Nierenarterienstenose

- sinnvoll: post-TM-Infarkt (anti-Remodeling)

- PREMIER (Perindopril/Indipamid vs. Enalapril Mono)

Dihydropyridine: - CAVE: KHK, Herzinsuffizienz

(außer: Amlodipin (Norvasc), Felodipin (Modip/Munobal))

KOMBINATIONSTHERAPIE

Diuretika

+

ACE-Hemmer/

(AT1-Antagonisten)

Betablocker Ca-Antagonisten

Dihydropyridine

(Benzothiazepine)

nicht K+-sparende… K+-neutrale…

Hypertonie: Therapie-Pentagramm 2007 (2013)

ESH/ESC Guidelines 2007, Eur. Heart J.

(Darius et al., 2009, LL DGK/DHL)

Dihydropyridine

K+-neutral K+-neutral

keine K+-sparer

?

Hypertonie: Therapie-Hexagramm 2013

ESH/ESC Guidelines 2013, J. Hypertension.31 : 1281-1357

(Schunkert, Böhm et al., 2013, LL DGK/DHL)

Antihypertensiva - second line

SECOND LINE-Therapeutika

GRUPPE SUBSTANZEN

BEMERKUNGEN

AT1-Antagonisten

(Reserve bei

ACE-Hemmer NW)

- Losartan (ELITE II)

- Valsartan (Val-Heft)

- Candesartan (Charm)

- Ibesartan

nur non-inferiority gezeigt bei: Herzinsuffizienz/KHK-post Infarkt sinnvoll bei: - nephrolog. Begleiterkrankung

Ca-Antagonisten

- Benzothiazepine

- Phenylalkylamine

- Diltiazem (NORDIL: non-inferior to

Diur./-Blocker)

- Verapamil (APSIS: non-inferior to

-Blocker)

CAVE: bei Kombination mit

-Blockern!!

sinnvoll bei: - Prinzmetal-Angina

CAVE: Nie mit -Blockern

kombinieren!!

sinnvoll bei: - VH-Tachykardien, pAVK

zentral wirksame

Antisympathoton.

- Clonidin (Test bei V.a. Phäochr.) (Guanfacin 2-Affin.x10)

- -Methyldopa

- Reserpin (Briserin)

- zentral: stimul. inhibitor. 2-AR - periph: stimul. praesyn. (inhib.) 2-AR - periph: stimul. postsyn. (aktiv.) 2b-AR

- falscher "Baustein"; 1. Wahl in SS !!!

- Entspeicherung synapt. Vesikel

periph. Vasodilat.

Hydralazin/Dihydral.

Moxonidin

Minoxidil

Na-Nitroprussid

- Nepresol (i.v./oral)

- Cynt

- Lonolox

- Nipruss (i.v.- ZVK)

- NW: LED + ANA, geeignet in SS !!

- periph: stimul. praesyn. inhib. 2-AR

- KI bei Herzinsuffizienz/KHK

- nur bei Lebensgefahr; Cave: Cyanid

-Blocker

Phenoxybenzamin Phentolamin

Urapidil (+zentral?)

Doxazosin

- (N-Lost/Senfgas)

- Regitin

- Ebrantil

- Cardular

CAVE: KI bei Herzinsuffizienz/KHK !! - irreversibler1- und 2-Blocker - reversibler1- und 2-Blocker i.v. bei Phäochromo. - zentral: stimul. inhib. 2-AR (?) - periph: stimul. praesyn. inhib. 2-AR - periph: blockt postsyn. stimul. 1-AR

Irbesartan

Entwicklung der Antihypertensiva

AT1-Rezeptor-Blocker

Alpha-1-Blocker

1950

1960

1980

1990

2000

Diuretika

Beta-Blocker

Reserpin (1949)

Captopril (1981)

Losartan (1995)

Verapamil (1963)

Calcium-Antagonisten

Nifedipin (1975)

ACE-Inhibitoren

Propranolol (1965)

Furosemid (1964)

Prazosin (1977)

HCT (1958)

1970

Hypertonus

Ca2+-Antagonisten (Wirkung: v.a. Nachlastsenkung, Mortalität???)

* Verapamil- (Phenylalkylamin-)Typ;

Antiarrhythmisch (v.a. bei SVES), CAVE: nie mit -Blocker kombinieren!

* Diltiazem- (Benzothiazepin-)Typ;

geringer Antiarrhythmisch, Spasmolytisch; Ind.: v.a. Prinzmetal-Angina.

* Nifedipin- (Dihydropyridin-)Typ;

nicht Antiarrhytmisch; v.a. Blutdrucksenkung

CAVE: Kurzwirksame Ca2+-Antagonisten erhöhen bei KHK Mortalität

KI: instabile AP; akuter Myokardinfarkt !!!

Entwicklung der Antihypertensiva

AT1-Rezeptor-Blocker

Alpha-1-Blocker

1950

1960

1980

1990

2000

Diuretika

Beta-Blocker

Reserpin (1949)

Captopril (1981)

Losartan (1995)

Verapamil (1963)

Calcium-Antagonisten

Nifedipin (1975)

ACE-Inhibitoren

Propranolol (1965)

Furosemid (1964)

Prazosin (1977)

HCT (1958)

1970

Pharmakokinetische

Eigenschaften der AT1-Antagonisten

Tmax [h] BV [%] t 1/2 [h] VV [l] Renale

Elimination (%)

Tagesdosis

[mg]

Candesartan 3-4 40 5-9 7,5 33 4 - 16

Eprosartan 1,5 13 5 - 8 13 10 600-800

Irbesartan 1 - 2 60-80 11 - 15 53-93 23 (75)

150 – 300

Losartan 1 33 2 34/12 35 50 - 100

Olmesartan 2 25 10-15 16-29 10-16 10-40

Telmisartan 1 40-60 24 500 <2 40-80

Valsartan 2 25 6 – 9 17 17 80 - 160

Tmax [h]: Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration,

BV: Bioverfügbarkeit

t ½: Halbwertszeit, VV: Verteilungsvolumen

... sind auch schon bei NYHA II sinnvoll

Aldosteron-Antagonisten

EMPHASIS-HF-Studie mit 2737 Patienten mit NYHA II und EF<35%

mit Eplerenon (max. 50mg/d) bzw. Placebo

Zannad F et al. NEJM, 2011

Vorsicht: Nitropräparate: nach 8-10 Std. Pause (Wirkungsverlust!)

Nitropräparate: nicht bei RR<90 mmHg

Nitroprussid ist das stärkste antihypertensive Medikament;

ABER: Cyanid-Bildner!!! (nur mit Antidot länger geben)

Wichtig: Ca-Antagonisten nicht bei Herzinsuffizienz

langwirksame Dihydropyridine bei Hypertonie und Herzinsuffizienz

Wichtig: Vit. K Antagonisten

- chron. Vorhofflimmern (high-risk),

- Z.n. Herzklappenersatz

- Phlebothrombose/Lungenembolie

Anmerkungen