30 KLINISCH-THEORETISCHE INSTITUTE Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie Adresse Fahrstraße 17 91054 Erlangen Tel.: +49 9131 8522771 Fax: +49 9131 8522774 www.pharmakologie.uni-erlangen.de Direktor Prof. Dr. med. Andreas Ludwig Ansprechpartner Prof. Dr. med. Andreas Ludwig Tel.: +49 9131 8522220 Fax: +49 9131 8522774 [email protected] Forschungsschwerpunkte • Signaltransduktion der kardialen Rhythmoge- nese und Herzhypertrophie • Nierenfunktion bei Sepsis • HCN-Kanäle im Nervensystem • Physiologie der chemischen Sinne • pharmakologische Bildgebung mittels fMRT Struktur des Lehrstuhls Professuren: 2 Beschäftigte: 26 • Wissenschaftler: 8 (davon drittmittelfinanziert: 3) • Promovierende: 7 Strukturelle Besonderheit Geschäftsführender Institutsdirektor im zweijäh- rigen Wechsel mit dem Lehrstuhl für Pharmako- logie und Toxikologie Forschung Am Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikolo- gie werden verschiedene Funktionen im Herz- Kreislauf-System sowie im zentralen und peri- pheren Nervensystem des Säugerorganismus untersucht. Einen Schwerpunkt stellen die mo- lekularen Mechanismen der Generierung des Herzrhythmus im Sinusknoten dar; zudem wer- den Signaltransduktionsmechanismen bei kar- dialer Hypertrophie untersucht. Weiterhin wer- den die Mechanismen des akuten Nierenversa- gens bei Sepsis analysiert. Ein weiteres Arbeits- gebiet ist die Rolle von HCN-Kanälen im Ner- vensystem, insbesondere bei der Schmerzent- stehung. Schließlich wird die Wirkung verschie- denster Pharmaka durch nicht-invasive Darstel- lung der Hirnfunktion mittels funktioneller Mag- netresonanztomographie (fMRT) untersucht. Signaltransduktion der kardialen Rhythmogenese und Herzhypertrophie Projektleiter: PD Dr. S. Herrmann, PD Dr. J. Stie- ber, Prof. Dr. A. Ludwig Die Rolle von RyR2-Ryanodinrezeptoren bei der Rhythmogenese im Sinusknoten wurde durch eine sinoatriale Mausmutante untersucht. Wir konnten zeigen, dass RyR2 essentiell für die Ge- nerierung des Herzrhythmus ist, da das Fehlen dieses sarkoplasmatischen Calciumkanals zu einer starken Verlangsamung der Aktionspotentialbil- dung in Sinusknotenzellen führte. Zudem haben wir überraschenderweise festgestellt, dass sowohl ventrikuläre RyR2- als auch Ca V 1.2-Calciumkanal- Mutanten ein Modell der menschlichen dilatati- ven Kardiomyopathie (DCM) darstellen. Derzeit werden neue Behandlungsstrategien in diesen Mausmodellen untersucht. Weiterhin wurde die Rolle der Proteinkinase A (PKA) bei der Entste- hung einer Herzhypertrophie durch Generierung und Analyse einer herzspezifischen induzierbaren PKA-Mutante untersucht. Wir konnten zeigen, dass in der Frühphase des kardialen Remodelings eine PKA-Inhibition die kardiale Hypertrophie ver- ringert. Die andauernde Hemmung der PKA scheint sich allerdings langfristig ungünstig auf die Herzfunktion auszuwirken, was insgesamt auf eine schützende Rolle der ventrikulären PKA bei Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz hinweist. Nierenfunktion bei Sepsis Projektleiter: Prof. Dr. K. Höcherl Die Pathophysiologie des akuten Nierenversa- gens bei Sepsis ist komplex. Eine renale Hypo- perfusion aufgrund eines Ungleichgewichts zwi- schen Vasokonstriktion und Vasodilatation scheint ein zentraler Faktor zu sein. Eine Hypo- reaktivität von Vasokonstriktoren, wie z. B. Thromboxan A2 (TxA2), wird sowohl bei Patien- ten als auch in Tiermodellen beobachtet. Da die Bildung von TxA2 vor allem von der Aktivität der Cycloxygenase (COX) abhängig ist, haben wir den Einfluss der COX-1- und COX-2- Aktivität auf die renale TxA2-Bildung und auf das akute Nierenversagen im Rahmen einer En- dotoxämie an Mäusen untersucht. Wir konnten zeigen, dass nach Injektion von Lipopolysaccha- rid (LPS) die TxA2 Konzentration im Plasma und Nierengewebe ansteigt. Zudem fällt die glome- ruläre Filtrationsrate ab. Der COX-1 Inhibitor SC-560 hemmte die LPS-bedingte Bildung von TxA2 im Plasma und Nierengewebe und schwächte den Abfall der GFR ab. Hingegen verstärkte der COX-2 Hemmstoff SC-236 den LPS-induzierten Abfall der GFR und hatte keinen Einfluss auf den Anstieg der TxA2 Konzentra- tion. Unsere Ergebnisse zeigen also, dass der COX-1 Hemmstoff SC-560 die Nierenfunktion im Rahmen einer Endotoxämie verbessert. Zudem verdeutlichen diese Befunde die Rolle von TxA2 in der Pathogenese des akuten Nie- renversagens im Rahmen einer Endotoxämie. HCN-Kanäle im Nervensystem Projektleiter: PD Dr. S. Herrmann, Prof. Dr. A. Ludwig Wir konnten in früheren Arbeiten zeigen, dass HCN-Kanäle bei der Entwicklung von Allodynie und Hyperalgesie nach Entzündung beteiligt sind. Wir haben nun die Interaktion von PKA und HCN2 in nozizeptiven Neuronen unter- sucht. Die bekannte Verstärkung des Ih-Stroms durch cAMP war in Neuronen ohne PKA Aktivi- tät nicht möglich. Die Ergebnisse lassen vermu- ten, dass eine durch cAMP-ausgelöste neuronale Sensitisierung auf einer PKA-abhängigen Akti- vierung von HCN2 beruht. In Kooperation mit Prof. Dr. T. Budde (Westfälische Wilhelms-Uni- versität Münster) wurde die Rolle von HCN4 Io- nenkanälen im Thalamus untersucht. Wir konn- ten zeigen, dass HCN4 entscheidend für die Er- zeugung rhythmischer Aktivität in thalamischen Neuronen und im thalamocorticalen Netzwerk ist. Nozizeptiv-aktivierte Bereiche im Gehirn der Maus bei thermischer und elektrischer Stimulation in Gegenwart verschiedener Anästhetika In Abhängigkeit vom Stimulus unterdrücken die einzelnen Anästhetika die nozizeptive Gehirnantwort unterschied- lich gut. Physiologie der chemischen Sinne Projektleiter: PD Dr. B. Renner Es wurden Screening-Tests für kindliche Patien- ten mit Riechstörungen weiterentwickelt sowie neue Teststreifen zur Erfassung von Schmeckstö- rungen validiert. In Zusammenarbeit mit der Neurochirurgischen Klinik (Prof. Dr. A. Stadl- bauer, Prof. Dr. M. Buchfelder) wurde eine Lo- kalisationsstudie zu tiefen kortikalen und subkor- tikalen Antworten nach olfaktorischer Reizung durchgeführt. Der Einsatz von MEG und EEG sowie die exakte Stimulation mittels Olfaktome- ter erlaubte Ergebnisse in hoher Zeitauflösung. Mit dieser Technik sollen in Zukunft Fragestel-