Arzneimittelstudien beim Menschen: Wissenswertes zur Prüfmedikation: Inhalt der Investigator’s Brochure 16. Dezember 2009 Prof. Dr. Ingeborg Walter-Sack Abt. Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie Medizinische Klinik Universitätsklinikum Heidelberg [email protected]
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WissenswerteszurPrüfmedikation: … · Darreichungsformen: pharmazeutische Charakteristika 2. Prä-klinische Studien: ausschließlich tierexperimentelle und in vitro-Daten: Pharmakologie,
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Arzneimittelstudien beim Menschen:
Wissenswertes zur Prüfmedikation:
Inhalt der Investigator’s Brochure
16. Dezember 2009
Prof. Dr. Ingeborg Walter-Sack
Abt. Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie
Tabletten: oft Laktose-haltigLaktosegehalt bis zu 70-80 % des Tablettengewichtes ,oft keine genauen Angaben aus patentrechtlichen Gründen!
Pharmazeutische Charakteristika der
Darreichungsformen
IB
IWS 16.12.2009
Patienten mit Laktose-Intoleranz (Laktasemangel):
Bedine und Bayless, Gastroenterology 1973;65:735-43:
bei ED von 3 g Laktose: nur 2/20 Pat. symptomatisch
Vesa et al., Am J Clin Nutr 1996;64:197-201:
bis zu ED von 7g Laktose: 1/3 der Pat. symptomfrei; 2/3: keine Korrelation der Symptome zur Laktosedosis
Mengenvergleich: 1 Stück Würfelzucker = 3 g
► Laktose-Intoleranz (bei Laktasemangel):
Tabletten Tabletten klein klein ►► wenig Laktose wenig Laktose ►► in der Regelin der Regel irrelevantirrelevant
[ nicht zu verwechseln mit der hereditären Galaktose-In toleranz ]
Prüfarzneimittel - Zusammensetzung
IB
IWS 16.12.2009
→ Pharmakologie
Therapeutisches Potential
Sicherheitspharmakologie
(im Dosis- bzw. Konzentrationsbereichpotentiell therapeutischer Effekte)
→ Pharmakokinetik
→ Toxikologie
Fehlende Daten ≠ fehlende Wirkungen !
IBPrä-klinische Daten - ÜÜbersichtbersicht
IWS 16.12.2009
Wirkmechanismen: in vitro-Effekte
z.B. Rezeptorbindung agonistisch/ antagonistisch?reversibel/ irreversibel (Antidot möglich?) , Effekte selektiv/ nicht-selektiv, bei welchen Konzentrationen?
Wirkungen (Tiermodelle): in vivo- Effektez.B. ZNS-Effekte (Anxiolyse?) ,bei welcher Tierspezies (Nager und Nicht-Nager,
z.B. Hund, Affe)bei welchen Dosierungen bzw. Konzentrationen?
IBPrä-klinische Daten
Pharmakologie: Therapeutisches Potential
IWS 16.12.2009
Vitale Funktionen:Vitale Funktionen: in vitro-Zell- und Tiermodelle
Kardiale Effekte? z.B. Hemmung von hERG-Kanal-Strömen/EKG-Veränderungen beim Tier→→→→ ventrikuläre Rhythmusstörungen ?
Respiratorische Effekte? z.B. →→→→ Bronchospastik?
ZNS-Effekte? z.B. Senkung der Krampfschwelle→→→→ epileptische Anfälle?
unerwünschte Sedierung?
→→→→→→→→ Mögliche UE bzw. UAW nicht nur durch Toxikologie , sondern auch aus Pharmakologie erkennbar [ Unterschied: Dosisbereiche! ]
IBPrä-klinische Daten
Sicherheits - Pharmakologie
IWS 16.12.2009
in vitro-ModelleMetabolisierung über CYP450-System , v.a. CYP3A4
(für viele Arzneimittelinteraktionen relevant!)
Arzneimitteltransporter (Proteine, die AM aktiv aus der Zelle transportieren), bestimmend z.B. für Ausmaß der Aufnah meeiner Substanz aus dem GI-Trakt (z.B. Pgp; Digoxin)
Tiermodelle (verschiedenen Spezies)
unterschiedliches Metabolitenmuster?Einfluss der Nierenfunktion?
Passage der Blut-Hirn-Schranke? (Sedierung?)
Konzentrationen im Zielgewebe? z.B. bei Antibiotika
SystematikSystematik der toxikologische Untersuchungen
The European Agency for the Evaluation of Medicinal P roducts,Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP).
Note for guidance on non-clinical safety studies for the conduct ofhuman clinical trials and marketing authorization for p harmaceuticals.ICH topic M3 (R2). Step 3.
Doc. Ref. CPMP/ICH/286/95 (revised version).Coming into operation: December 2009.
für die Erstanwendung einer Substanz beim Menschen
IBKlinische Studien – Beginn der Phase I
ErsteErste Anwendung einer neuen Substanz beim Menschen
IWS 16.12.2009
USA - Arzneimittelbehörde
Empfehlungen Empfehlungen der der FDAFDA ffüürr DosiswahlDosiswahlbei der Erstanwendung einer Substanz beim Menschen( v.a. bei sog. „small molecules“ )
► U.S. Department of Health and Human Services. Food a nd DrugAdministration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER).
Guidance for Industry: Estimating the maximum safe startin g dosein initial clinical trials for therapeutics in adult health y volunteers.
[ Version July 2005 ]
http://www.fda.gov/cder/guidance/5541fnl.pdf
IBKlinische Studien – Beginn der Phase I
ErsteErste Anwendung einer neuen Substanz beim Menschen
IWS 16.12.2009
BESSER:BESSER: EMEAEMEA neue Empfehlungen,neue Empfehlungen,insbesondere auch für sog. Biologika (!)
um unter Einbeziehung aller relevanten Datender Präklinik, auch mithilfe von „PK-PD-modelling“ den
WirkstoffWirkstoff1.1. zugelassen in geprüfter Darreichungsform ,
z.B. in wässriger Lösung ; in 0.9% NaCl ► nicht zugelassen
2.2. in zugelassener, weil geprüfter Dosierungz.B. 2 ng/kg/min ; überschrittene Dosis ► nicht zugelassen
3.3. für zugelassene, weil geprüfte Anwendungsweisez.B. iv-Infusion ; inhaliert ► nicht zugelassen
4.4. für zugelassene, weil geprüfte Indikationz.B. pAVK ; pulmonale Hypertonie ► nicht zugelassen
Was ist einein „„ zugelasseneszugelassenes ““ Arzneimittel ?Arzneimittel ?
[ oft verwechselt mit [ oft verwechselt mit „„ handelshandels üüblichblich ““ ]]
IB
IWS 16.12.2009
Daten aus der VerordnungVerordnungfür individualisierte Therapie
Relevant z.B. bei Entwicklung einer neuen Indikation oder beiArzneimitteln aus anderen Ländern (USA, Japan); Zulassung in BRD
angestrebt [ethnische Unterschiede beachten! ]
→ Einzelfallberichte zu unerwünschten Wirkungen
→ Anwendungsbeobachtungen zur Arzneimittelsicherheitin den ersten 5 Jahren nach Beginn der Vermarktung:Berichterstattung bei der Zulassungsbehörde verpflichten d
für den pharmazeutischen Unternehmer
Post-Marketing ErfahrungenIB
IWS 16.12.2009
bezieht sich auf alle Charakteristika eines Handelspräparates,die im Rahmen der Zulassungsstudien ermittelt wurden
Reihenfolge der Informationen anders als in IB !
Abschnitte 1-3: Bezeichnung (Handelsname), Zusammensetzung, Darreichungsformen