MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS INMUNOSUPRESORES COMPONENTES DE LA RESPUESTA INMUNE Las principales dificultades del trasplante de órganos derivan de la capacidad que tiene el orga- nismo humano para diferenciar lo propio de lo extraño y actuar contra el órgano que recibe. Así, injertos entre individuos de la misma especie, genéticamente diferentes (aloinjertos) son rechazados, pero no lo son cuando proceden del mismo individuo (autoinjertos) o de indivIduos de la misma especie genética- mente iguales (isoinjertos). El sistema inmune reconoce y respeta lo propio e identifica y actúa contra lo extraño. Se organiza en una estructura orgánica, celular y molecular. El sistema inmune está formado por los órganos linfoides primarios (médula ósea y timo) y secun- darios (ganglios linfáticos y bazo). Los órganos linfoides primarios son esenciales en el desarrollo y ma- duración de los linfocitos y los secundarios en la continuidad del proceso de maduración de los linfocitos y en el desarrollo de la inmunidad. La población de linfocitos de un sujeto normal es de 10 12 y de ellos, el 0.1% se renueva diariamente (mil millones de linfocitos mueren y se renuevan cada día). Los linfocitos mantienen una recirculación permanente: desde la sangre se dirigen a los ganglios linfáticos por vénulas tapizadas por un endotelio con receptores específico para cada tipo de linfocito (esto permite a cada célula dirigirse al lugar adecuado) o a los tejidos, desde donde pasan a los ganglios linfáticos por la vía aferente linfática. Desde el ganglio linfático pasan al conducto torácico y de aquí de nuevo a la circulación. En este circuito, los linfocitos invierten un tiempo de 1-2 días. Los linfocitos penetran en el ganglio linfático por el sinus marginal subcapsular y se dirigen a la corteza o a la médula. En la corteza las células linfoides se asocian formando los folículos linfoides prima- rios y secundarios. Los folículos linfoides primarios se componen de células en reposo (linfocitos B, ma- crófagos y células dendríticas) y los folículos secundarios se forman por células que surgen de la esti- mulación de una respuesta inmune local. El bazo se compone de corteza y médula. Su organización funcional es similar a la del ganglio lin- fático, pero el antígeno sólo le llega por la sangre. Está formado por dos partes: pulpas roja y blanca. En su conformación parece como si la pulpa blanca salpicara dentro de la pulpa roja. Los linfocitos y los antígenos llegan al bazo a través de la arteriola central, pasan al sinus marginal, se distribuyen en las capas anteriormente descritas y vuelven a la circulación por la vena esplénica y por los vasos linfáticos eferentes. Su circulación es lenta y ello permite al bazo examinar con detenimiento
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MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS INMUNOSUPRESORES
COMPONENTES DE LA RESPUESTA INMUNE
Las principales dificultades del trasplante de órganos derivan de la capacidad que tiene el orga-
nismo humano para diferenciar lo propio de lo extraño y actuar contra el órgano que recibe. Así, injertos
entre individuos de la misma especie, genéticamente diferentes (aloinjertos) son rechazados, pero no lo
son cuando proceden del mismo individuo (autoinjertos) o de indivIduos de la misma especie genética-
mente iguales (isoinjertos).
El sistema inmune reconoce y respeta lo propio e identifica y actúa contra lo extraño. Se organiza
en una estructura orgánica, celular y molecular.
El sistema inmune está formado por los órganos linfoides primarios (médula ósea y timo) y secun-
darios (ganglios linfáticos y bazo). Los órganos linfoides primarios son esenciales en el desarrollo y ma-
duración de los linfocitos y los secundarios en la continuidad del proceso de maduración de los linfocitos
y en el desarrollo de la inmunidad.
La poblac ión de linfocitos de un sujeto normal es de 1012 y de ellos, el 0.1% se renueva diariamente
(mil millones de linfocitos mueren y se renuevan cada día).
Los linfocitos mantienen una recirculación permanente: desde la sangre se dirigen a los ganglios
linfáticos por vénulas tapizadas por un endotelio con receptores específico para cada tipo de linfocito
(esto permite a cada célula dirigirse al lugar adecuado) o a los tejidos, desde donde pasan a los ganglios
linfáticos por la vía aferente linfática. Desde el ganglio linfático pasan al conducto torácico y de aquí de
nuevo a la circulación. En este circuito, los linfocitos invierten un tiempo de 1-2 días.
Los linfocitos penetran en el ganglio linfático por el sinus marginal subcapsular y se dirigen a la
corteza o a la médula. En la corteza las células linfoides se asocian formando los folículos linfoides prima-
rios y secundarios. Los folículos linfoides primarios se componen de células en reposo (linfocitos B, ma-
crófagos y células dendríticas) y los folículos secundarios se forman por células que surgen de la esti-
mulación de una respuesta inmune local.
El bazo se compone de corteza y médula. Su organización funcional es similar a la del ganglio lin-
fático, pero el antígeno sólo le llega por la sangre. Está formado por dos partes: pulpas roja y blanca. En
su conformación parece como si la pulpa blanca salpicara dentro de la pulpa roja.
Los linfocitos y los antígenos llegan al bazo a través de la arteriola central, pasan al sinus marginal,
se distribuyen en las capas anteriormente descritas y vuelven a la circulación por la vena esplénica y por
los vasos linfáticos eferentes. Su circulación es lenta y ello permite al bazo examinar con detenimiento
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todos los componentes de la sangre y en particular a los agentes infecciosos y a los complejos antígeno-
anticuerpo.
COMPONENTES CELULARES
LINFOCITOS T
La célula madre de la médula ósea por la
acción de diversas citocinas genera diferentes
líneas celulares. Las citocinas que intervienen
de forma más decisiva en este proceso inicial de
maduración son: factor de la célula madre, inter-
leucina (IL)-3, factor estimulador de colonias de
granulocitos-macrófagos, factor estimulador de
colonias de granulocitos y eritropoyetina (Fig. 1
).
Una de las líneas celulares generadas es
la progen itora de células linfoides, a partir de la
cual se van a formar los linfocitos B y T. Los
linfocitos T posteriormente emigran al timo don-
de sufren su proceso de maduración.
Los linfocitos T en el timo ( Fig 2 ) adquie-
ren su receptor y las moléculas CD3 y
CD4/CD8 y sufren un proceso de selección an-
tes de ser exportados a la periferia. Este proce-
so de selección es el responsable de la supervi-
vencia de células que expresan un receptor que
reconoce antígenos no propios asociados a moléculas propias del complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH) y que no se permita que células autorreactivas o potencialmente no eficaces maduren. Estas
células se eliminan por un proceso activo de muerte programada o apoptosis. Sólo los linfocitos T que
han madurado pueden acceder a la circulación periférica para no retornar al timo. De ellos � son del
fenotipo CD4 y � del CD8.
Los linfocitos CD4 reconocen antígenos presentados por moléculas de clase II del CMH y los CD8
antígenos presentados por moléculas de clase I.
Las funciones de los linfocitos T son las siguientes:
• Activan a los linfocitos B y producen su expansión clonal para derivar a células de me-
moria o células plasmáticas productoras de anticuerpos.
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• Reagrupan y activan a los monocitos-macrófagos.
• Llevan a cabo respuestas antivirales.
• Regulan la respuesta inmune.
• Para llevar a cabo las misiones anteriores producen mediadores químicos llamados cito-
cinas.
Los linfocitos T CD4 producen y segregan
citocinas; primariamente IL-2 y tras una prolon-
gada estimulación muestran dos patrones diferen-
tes: TH1 y TH2 ( Fig 3 ). Los linfocitos TH1 segre-
gan: IL-2, IL-12 e interferon -γ y los TH2: IL-4, IL-
5, IL-6 e IL-10. La generación de linfocitos TH1 o
TH2 está regulada por el equilibrio entre estos dos
grupos de citocinas, entre las que la IL-2 e IL-12
tienen un papel preponderante.
Los linfocitos TH1 son los responsables de
la generación de células T citotóxicas, de la hiper-
sensibilidad retardada y del rechazo del aloinjerto.
Los linfocitos TH2 son los responsables de
la activación de las células B aumentando la formación de anticuerpos y la diferenciación de precursores
de eosinófilos.
Linfocitos B
Se localizan en la circulación, ganglios
linfáticos y bazo, preferentemente. Se dife-
rencian de los linfocitos T por proteínas de
membrana. Las más importantes son: inmu-
noglobulinas, CD19, CD20, CD21, moléculas
de clases I y II del CMH y los marcadores de
activación: CD40 y CD23. Las inmunoglobu-
linas de superficie en los linfocitos B son el
sinónimo del receptor de los linfocitos T.
Las funciones de los linfocitos B son:
• Producir anticuerpos frente a
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un antígeno (en la mayoría de los casos con la ayuda de los linfocitos T).
• Presentar antígenos a los linfocitos T y proporcionar señales para la activación de los lin-
focitos T.
La activación de los linfocitos B se puede producir por dos vías: por antígeno timo independiente
en la que no se requiere la colaboración de los linfocitos T y por antígeno timo dependiente.
La vía timo dependiente es la más importante y genera anticuerpos específicos. En esta vía, los lin-
focitos B usan su inmunoglobulina como receptor del antígeno, lo internalizan y lo degradan en su endo-
soma en pequeños fragmentos que son los que posteriormente se van a unir a las moléculas de clase II
del CMH para ser transportados a la superficie y ser presentados a los linfocitos T.
Célula presentadora de antígenos
Esta célula aporta los requisitos necesarios para activar a los linfocitos T: antígenos de clase II que
participan en la señal 1 y miembros de la familia B7 que lo hacen en la señal 2. Hay tres poblaciones
principales de células que reúnen estos requisitos: células dendríticas, monocitos -macrófagos y linfocitos
B.
Otras células componentes del sistema inmune son las llamadas células asesinas naturales (natu-
ral killer) y las células endoteliales. Estas aunque propiamente no forman parte de la estructura del sis-
tema inmune conviene citarlas dado el papel que desempeñan en la respuesta inmune.
COMPONENTES MOLECULARES
Superfamilia de las inmunoglobulinas
Bajo este concepto se engloba un grupo de moléculas que tienen una estructura parecida a las inmuno-
globulinas, lo cual hace pensar que evolutivamente tuvieron un origen común.
En este grupo se incluyen: antígenos HLA, receptor de los linfocitos T, inmunoglobulinas, CD3, CD4/CD8,
CD28, LFA-3 y un grupo de moléculas de adhesión.
Antígenos HLA
El CMH se sitúa en el brazo corto del cromosoma seis y está formado por un grupo de genes
(0.1% del genoma) de herencia mendeliana que se extienden a lo largo de 4 millones de pares de bases.
Estos genes (Fig. 4 ) codifican proteínas de membrana conocidas como antígenos leucocitarios huma-
nos (HLA).
Los antígenos HLA por su estructura, función y distribución celular se dividen en clases I y II. Los
antígenos de clase I ( fig, 6) se expresan en la mayoría de las células, son codificados por tres loci prin-
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cipales (A, B y C) y sirven de vehículos para
presentar a los linfocitos T péptidos intracelu-
lares procesados. La figura 5 es un ejemplo de
como se transcribe, traduce y expresa un antí-
geno de clase I.
Los antígenos de clase II ( fig. 7 ) son
codificados por tres loci (DR, DP y DQ) y se
localizan en las célula presentadora de antí-
genos y por estimulación con interferon-γ se
expresan en las células endoteliales, epitelia-
les y linfocitos T. Presentan péptidos proce-
dentes de antígenos exógenos que penetran
en la célula por endocitosis.
Sistema del complemento
El complemento es un sistema efector inmunológico que participa tanto en la respuesta inmune in-
nata como en la adquirida. La actividad del complemento es fundamentalmente antibacteriana. Está for-
mado por unos 20 componentes proteicos que
se activan secuencialmente.
Presentación de antígenos a linfocitos T CD4
Las células presentadoras de antígenos
profesionales (linfocito B, células dendríticas y
macrófagos) presentan al linfocito T CD4 ant í-
genos procedentes del exterior (vía exógena).
El proceso se inicia cuando la célula internaliza
el antígeno por endocitosis hasta un comparti-
mento llamado el endosoma tardío (denominado
así por su proximidad a la superficie de la célu-
la). Allí el antígeno se degrada en pequeños
fragmentos, por la acción de enzimas y por un
pH apropiado en el medio. Al mismo tiempo, la
célula presentadora de antígenos genera en el
retículo endoplásmico la molécula de clase II
del CMH. A continuación y tras sufrir glicosila-
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ción en el aparato de Golgi se traslada a través del
citoplasma hasta el último endosoma. Capta frag-
mentos del antígeno y a continuación se expresan en
la membrana de la célula ( fig. 8 ).
Presentación de antígeno al linfocito T CD8
La célula presentadora de antígenos (virtual-
mente todas las células del organismo que expresan
moléculas HLA de clase I) presenta al linfocito T
antígenos procedentes de proteínas sintetizadas por
la propia célula ( fig. 9 ), que son transportadas a la
superficie de la célula por moléculas de clase I. El
complejo formado por la molécula de clase I y el
antígeno es transportado por el aparato de Golgi
hasta la membrana de la célula para presentar el antígeno a los linfocitos T CD8.
Hay que insistir que por este proceso se presentan péptidos procedentes de moléculas sintetizadas
dentro de la propia célula (típicamente antígenos virales codificados por el genoma viral incorporado al
genoma de la célula).
Complejo receptor de linfocitos T-CD3
El receptor de los linfocitos T es un dímero
formado por dos cadenas llamadas α y β o γ y δ
unidas por puentes disulfuro. Los linfocitos expre-
san sólo una de estas dos formas. El receptor γ-δ
aparece antes que el α-β y por ello, también, se
les ha llamado receptor-1 y receptor-2, respecti-
vamente. El receptor α-β se expresa en el 95%
de los linfocitos T periféricos. Tiene como misión
captar los antígenos presentados y por medio de
las moléculas CD3 transmitir al interior de la célu-
la señales de activación ( fig. 10 ).
Moléculas accesorias CD4/CD8
Son co-receptores expresados en la superficie de los linfocitos T que aumentan la interacción entre
su receptor y el CMH de la célula presentadora de antígenos.
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Moléculas de adhesión
Son proteínas heterogéneas de la mem-
brana celular ( fig. 12 )que median la unión
entre células y entre éstas y la matriz extracelu-
lar. Intervienen en la diferenciación celular y su
organización en tejidos, en la intercomunicación
y activación de células del sistema inmune, en
la recirculación y emigración de los leucocitos y
en el crecimiento y difusión de células tumora-
les.
Según su composición y función se divi-
den en tres grupos: integrinas, selectinas y el
grupo que forma parte de la superfamilia de las
inmunoglobulinas.
Componentes moleculares de la coes-
timulación
La coestimulación ( fig. 11 )depende de
proteínas no polimórficas cuya función es iniciar, mantener y regular la activación de los linfocitos T. Está
formada por varios ligandos y sus receptores. Los más conocidos son los que componen la vía B7-
CD28/CTLA-4, formada por dos ligandos en la célula presentadora de antígenos: B7-1 y B7-2 y dos re-
ceptores en el linfocito T: CD28 y CTLA-4.
ALORECONOCIMIENTO
No siempre que el linfocito T capta un antígeno ex-
traño en su receptor se activa, sino que hay varias posi-
bilidades de respuesta: apoptosis, anergia y activación
parcial o total con expansión clonal. La activación total
requiere los pasos siguientes:
• Ambiente local favorable (daño tisular lo-
cal).
• Señal 1: Presentación del antígeno al re-
ceptor del linfocito T por la célula presentadora de
antígenos.
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• Señal 2: Coestimulación por la célula presentadora de antígenos.
• Señal 3: Secreción de citocinas por células T activadas.
• Síntesis de novo de nucleótidos.
El proceso de aloreconocimiento sigue
los pasos siguientes:
La célula presentadora de antígenos
procesa proteínas polimórficas procedentes de
un individuo de la misma especie hasta formar
péptidos de pequeño número de aminoáci-
dos, que son expresados junto con antígenos
de clase II del CMH.
• Unión de la célula presentadora de an-
tígenos al linfocito T.
• Señal 1. El CMH+péptido se une al re-
ceptor de los linfocitos T.
• Señal 2 (Coestimulación). Se lleva a
cabo entre las moléculas de la membrana del
linfocito T (CD28/CTLA-4) y sus ligandos en la
célula presentadora de ant ígenos (B7,1 y B7,2).
• Señales de transducción y activación del linfocito T.
SEÑALES DE ACTIVACIÓN INTRACELULAR
El linfocito T, como cualquier célula
eucariota, tiene la capacidad de recibir
estímulos, procesarlos y enviarlos al nú-
cleo a través de cambios bioquímicos
llamados señales de activación intracelu-
lar. Estas señales modifican lípidos celu-
lares que inician una vía que finaliza con
la activación y translocación al núcleo de
factores de transcripción que regulan la
activación y expresión de genes ( fig. 13 )
Las proteínas celulares se activan
por fosforilación y defosforilación realiza-
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das por kinasas y fosfatasas, respectivamente.
Para iniciar la señal de transducción las kina-
sas transfieren fósforo del ATP a los aminoácidos
tirosina y serina-treonina. La fosforilación cumple dos
funciones. Por un lado, cambia la configuración de
las proteínas y activa funciones enzimáticas (gene-
ralmente proporcionando más actividad kinasa) que
permiten que la señal se transmita como una onda
de activación de proteínas. Por otro lado, la fosforila-
ción, especialmente de tiros ina, crea lugares de
unión en las proteínas afectadas. Ello permite el
reclutamiento de otras proteínas diana con las que
nuevos elementos activados de la señal interactúan,
de tal forma que la transmisión de la señal no es sólo
una progresión lineal de la activación, sino que permite la participación de otros mensajeros intracelulares
cuando son necesarios.
En el caso concreto que nos ocupa
se inician una serie de cambios en el entor-
no intracelular, cuya misión es permitir la
translocación de determinados factores de
transcripción al núcleo para activar genes
de citocinas y que se inicie la activación y
proliferación celular. Este proceso se lleva
acabo por los pasos siguientes:
Señal 1:
La unión del antígeno al receptor del
linfocito T puede iniciar un proceso muy
complejo que tiene como finalidad activar al
linfocito T ( fig 14 ). Se inicia con la
defosforilación de las tirosin kinasas lck
(asociada a CD4) y Fyn (asociada a CD3).
La activación de estas kinasas se produce
por la molécula de membrana CD45 que
está asociada físicamente con el complejo asociada físicamente con el complejo receptor-CD3 y tiene actividad fosfatasa en su dominio citoplásmi-
co, lo que le permite defosforilar a lck y Fyn.
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Señal 2:
Las bases bioquímicas que median la
señal dos no son bien conocidas, pero se
cree que actúan a través de una tirosin kinasa
que estimula sistemas que favorecen la acti-
vación del complejo receptor del linfocito T-
CD3.
Señal 3:
Una vez que la citocina contacta con su
receptor se activan varias señales de trans-
ducción ( fig 15 ). En esta vía quedan mu-
chas incógnitas por solucionar, pero su final
es la activación de complejos enzimáticos del
núcleo (actinas E/CDK2 y D/CDK4) que son
esenciales para la progresión del ciclo de la célula de la fase G1 a S en la síntesis de DNA.
CITOCINAS
Son glicoproteínas de pequeño peso mo-
lecular (<80 kDa) que sirven de medio de comu-
nicación entre las células. Tienen un papel fun-
damental en la organización y programación de
la respuesta inmune. La acción más importante
la llevan a cabo en la activación de los linfocitos
T y B.
Sus carac terísticas más importantes son:
• Vida media corta.
• El gen que la procesa tiene alre-
dedor de 4-5 kb de longitud y
aproximadamente 4 exones.
• No se almacenan (excepto IL-
16), sino que son sintetizadas de novo y segregadas por respuesta a estímulos concre-
tos. Los linfocitos siempre segregan citocinas en respuesta a un antígeno específico.
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• Actúan de forma autocrina estimulando a la misma célula que la produce o de forma pa-
racrina estimulando a otras células de la vecindad. Rara vez tienen un efecto sistémico
(endocrino).
• Su producción se controla modulando la transcripción de sus genes.
• Pueden actuar sinérgicamente con otras citocinas o como antagonistas.
• En tejidos no lesionados se producen a bajos niveles. Favorecen el crecimiento y madu-
ración de las células y su efecto más característico lo llevan a cabo en la inflamación y en
la respuesta del huésped a la lesión o a la infección.
Las tablas I y II resumen el origen, célula diana y efecto de las citocinas más importantes de la
respuesta inmune.
Tabla I. Citocinas de la inmunidad innata.
Citocina Origen Célula diana Efecto
IL-1 Macrófagos. Endoteliales, muscula-
res, hepáticas y del hipo-
tálamo.
Activa inflamación, catabolis-
mo y coestimulación.
IL-6 Linfocitos T, macrófagos y
células endoteliales.
Linfocitos B y timocitos. Activa crecimiento, coestimu-
lación e inflamación.
IL-10 Linfocitos T y macrófagos. Macrófagos y linfocitos
B.
Activa linfocitos B e inhibe
macrófagos.
IL-12 Macrófagos y células den-
dríticas.
Linfocitos T y células NK. Diferenciación de T CD4.
Activa la síntesis de INF-γ.
Citolítico.
IL-15 Macrófagos. Linfocitos T y células NK. Proliferación.
INF-Tipo I Macrófagos. Todas. Activación. Aumenta la expre-
sión de antígenos del CMH de
clase I. Antiviral.
TNF Macrófagos y linfocitos T. Neutrófilos, células endo-
teliales y del hipotálamo.
Activación, fiebre y catabolis-
mo.
Quimoqui-
nas
Macrófagos, linfocitos T,
células endoteliales, pla-
quetas y fibroblastos.
Leucocitos. Quimiotaxis y activación de la
adhesión.
IL: interleucina, NK: asesina natural, NF: interferón, CMH: complejo mayor de histocompatibilidad,
TNF: factor de necrosis tumoral.
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Tabla II. Citocinas de la inmunidad específica.
Citocina Origen Célula diana Efecto
IL-2 Linfocitos T. Linfocitos T y B. Células
NK.
Estimulación de la inmuni-
dad celular y humoral. Acti-
vación del crecimiento.
IL-4 Linfocitos T CD4. Linfocitos T y B y células
endoteliales.
Isotipo IgE. Activación del
crecimiento.
IL-5 Linfocitos T. Eosinófilos. Activación.
TGF-β Linfocitos T, macrófagos y
otras.
Linfocitos T. Inhibición.
IFN-γ Linfocitos T y células NK. Especialmente macrófa-
gos y células endoteliales,
pero puede ser cualquier
célula.
Activación. Aumenta la ex-
presión de antígenos del
CMH de clases I y II.
Linfotoxina Linfocitos T. Neutrófilos y células endo-