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Aus der Klinik für Neurologie und Neurophysiologie
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
Immunologische und klinische Aspekte der Pathophysiologie
der Neuralgischen Amyotrophie:
Prävalenz von anti-Gangliosid-Antikörpern
INAUGURAL-DISSERTATION
zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
vorgelegt 2015
von Daniela Glos
geboren in Stuttgart
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II
Dekanin: Prof. Dr. Kerstin Krieglstein
Erstgutachter: PD Dr. Oliver Stich
Zweitgutachter: PD Dr. Stefan Klöppel
Jahr der Promotion: 2015
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III
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................................... VI
1. Einleitung .......................................................................................................................... 1
1.1. Neuralgische Amyotrophie .......................................................................................... 1
1.1.1. Definition und klinisches Bild .............................................................................. 1
1.1.2. Details der klinischen Präsentation ...................................................................... 3
1.1.3. Epidemiologie ...................................................................................................... 5
1.1.4. Ätiologie und Pathogenese ................................................................................... 5
1.1.5. Diagnostik und Diagnosestellung ......................................................................... 8
1.1.6. Krankheitsverlauf ............................................................................................... 11
1.1.7. Behandlung/Therapieoptionen ........................................................................... 12
1.1.8. Prognose ............................................................................................................. 13
1.2. Anti-Gangliosid-Antikörper ...................................................................................... 14
1.2.1. Ganglioside und bisherige Datenlage zur Bedeutung der anti-Gangliosid-
Antikörper .......................................................................................................... 14
1.2.2. Aktuelle Datenlage der anti-Gangliosid-Antikörper bei NA ............................. 19
1.2.3. Vermuteter Pathomechanismus der anti-Gangliosid-Antikörper ....................... 21
1.3. Fragestellung ............................................................................................................. 23
2. Patienten, Material und Methode ................................................................................. 24
2.1. Probandenkollektive .................................................................................................. 24
2.1.1. NA-Patienten ...................................................................................................... 24
2.1.2. Kontrollgruppen ................................................................................................. 26
2.2. Datenerhebung ........................................................................................................... 26
2.3. Versuchsmaterialien .................................................................................................. 27
2.3.1. Line-blot/Immunodot zum Nachweis von anti-Gangliosid-Antikörpern ........... 27
2.3.2. Zusätzliche Gebrauchsmaterialien, Hilfsmittel und Geräte ............................... 28
2.4. Versuchsdurchführung ............................................................................................... 28
2.4.1. Versuchsprinzip .................................................................................................. 28
2.4.2. Versuchsablauf ................................................................................................... 29
2.4.3. Auswertung ........................................................................................................ 31
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IV
2.5. Densitometrische Auswertung und semiquantitative Bestimmung einer
intrathekalen Synthese mittels Antikörperspezifitätsindex ....................................... 31
2.6. Statistische Methoden ................................................................................................ 32
3. Ergebnisse ....................................................................................................................... 33
3.1. Demographie der Patientenkollektive ....................................................................... 33
3.2. Klinische Manifestation der NA der Studienpatienten .............................................. 34
3.2.1. Klinische Präsentation im Detail ........................................................................ 34
3.3. Vorausgehende Ereignisse ......................................................................................... 36
3.4. Liquordiagnostik ........................................................................................................ 37
3.5. Therapie ..................................................................................................................... 39
3.6. Outcome ..................................................................................................................... 40
3.7. Anti-Gangliosid-Antikörper ...................................................................................... 42
3.7.1. Auswertung der NA-Patienten ........................................................................... 42
3.7.2. Auswertung der Kontrollgruppen ....................................................................... 47
3.7.3. Assoziation zwischen anti-Gangliosid-Antikörpern und dem Auftreten einer
Neuralgischen Amyotrophie .............................................................................. 50
3.7. Densitometrische Auswertung und semiquantitative Bestimmung einer
intrathekalen Synthese ............................................................................................... 56
4. Diskussion ....................................................................................................................... 57
4.1. Rationale der geplanten Studie .................................................................................. 57
4.2. Auswertung des Patientenklientels ............................................................................ 58
4.2.1. Patientenkollektiv und demographische Daten .................................................. 58
4.2.2. Klinische Präsentation und Krankheitsverlauf ................................................... 59
4.2.3. Vorausgehende Ereignisse ................................................................................. 61
4.2.4. Liquoranalyse ..................................................................................................... 62
4.2.5. Therapie und Outcome ....................................................................................... 63
4.3. Analyse der AK-Reaktion im Serum und Assoziation zur NA ................................. 64
4.4. Interpretation der Liquorergebnisse bezüglich einer intrathekalen AK-Synthese ..... 68
4.5. Fazit ........................................................................................................................... 69
4.6. Ausblick ..................................................................................................................... 71
5. Zusammenfassung .......................................................................................................... 72
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V
6. Literaturverzeichnis ....................................................................................................... 73
7. Publikation ...................................................................................................................... 80
8. Danksagung ..................................................................................................................... 81
9. Lebenslauf ....................................................................................................................... 82
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VI
Abkürzungsverzeichnis
Abb. Abbildung
Ag Antigen
AI Antikörperspezifitätsindex
AK Antikörper
ANA Antinukleäre Antikörper
ANCA Anti-Neutrophile cytoplasmatische Antikörper
CIDP chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie
CMV Cytomegalievirus
ELISA enzyme-linked immunosorbent assay (engl.)
EMG Elektromyographie
et al. et alii, et aliae, et alia
GalNAc N-Acetylgalactosamin
GBS Guillain-Barré-Syndrom
GD Disialogangliosid
GM Monosialogangliosid
GQ Quadrogangliosid
GT Trisialogangliosid
HNA hereditäre Neuralgische Amyotrophie
HNPP Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (engl.)
Ig Immunglobulin
IL Interleukin
IFN Interferon
INA idiopathische Neuralgische Amyotrophie
LP lumbaler Plexus
µl Mikroliter
M. Musculus
MAG Myelin-assoziiertes Glykoprotein
MFS Miller-Fisher-Syndrom
MMN Multifokale motorische Neuropathie
MRT Magnetresonanztomographie
MS Multiple Sklerose
N. Nervus
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VII
n.a. nicht angegeben
NA Neuralgische Amyotrophie
NANA N-Acetylneuraminsäure
NLG Nervenleitgeschwindigkeit
NSAR Nicht-steroidale Antirheumatika
OE obere Extremität
OKB Oligoklonale Banden
P N. phrenicus
PNS Peripheres Nervensystem
SD Standardabweichung
SEPT9 Septin 9
ZNS Zentrales Nervensystem
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1. Einleitung 1
1. Einleitung
1.1. Neuralgische Amyotrophie
1.1.1. Definition und klinisches Bild
Die Neuralgische Amyotrophie, auch Parsonage-Turner-Syndrom oder (Arm-)Plexusneuritis
genannt, ist ein Krankheitsbild aus dem Formenkreis der akuten peripheren Neuropathien.
Es geht auf Parsonage und Turner zurück, die 1948 bei 136 Personen ein Syndrom aus
Schmerzen im Schulterbereich und der oberen Extremität, gefolgt von Atrophien und
Lähmungen, beschrieben (Parsonage & Turner 1948). Schon 1943 berichtete Spillane von
einer Fallserie von 46 Patienten mit einer Neuritis im Schulterbereich und nannte diese
„localised neuritis of the shoulder girdle“ (Spillane 1943). Die Schilderungen ähnlicher
klinischer Präsentationen und brachialer Plexusneuritiden lassen sich bis in das Jahr 1897
zurückverfolgen (Hussey et al. 2007; Feinberg & Radecki 2010). Parsonage und Turner
empfanden 1948 keinen der bisherigen Namensgebungen dieser Krankheitsentität als akkurat
und zufriedenstellend und schlugen daraufhin den allgemeineren Begriff „Neuralgic
Amyotrophy (NA)“ vor (Parsonage & Turner 1948).
Nach der ursprünglichen, klassischen Beschreibung betrifft die Neuralgische Amyotrophie
den Plexus cervicobrachialis und geht folglich mit Beschwerden der oberen Extremität,
klassischerweise des Schultergürtels, einher. Daher wird gleichbedeutend häufig von der
Neuralgischen Schulteramyotrophie gesprochen.
Die klinische Ausprägung ist überaus variabel (Byrne 1987; England 1999; N van Alfen & B
G M van Engelen 2006), zeichnet sich jedoch durch einige charakteristische Kernmerkmale
aus. So ist die typische, diagnosehinweisende Symptomatik ein initialer, plötzlich anfallsartig
auftretender, stärkster, reißender und einschießender Schmerz, der häufig ausstrahlt. Dieser
Schmerzsymptomatik schließen sich ungleichmäßige, jedoch am ehesten proximale,
stammnahe Paresen mit Atrophien in der betroffenen Muskulatur und deren Umgebung an. Im
Verlauf kommt es üblicherweise zu einer langsamen Erholung, die sich über Monate oder
Jahre hinziehen kann (N van Alfen 2007; N van Alfen 2011). Sensible Ausfälle gelten nicht
als bezeichnende Symptome, wohingegen sie bei genauerer Untersuchung doch bei der
Mehrheit des Patientenklientels auftreten (N van Alfen & B G M van Engelen 2006; N van
Alfen 2007).
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1. Einleitung 2
Im Detail sind meist der obere (und mittlere) Truncus des Plexus brachialis mit ihren Ästen
beteiligt, darunter am häufigsten der N. thoracicus longus (innerviert den M. serratus anterior)
und/oder der N. suprascapularis (innerviert den M. supra-/infraspinatus) mit insgesamt bis zu
über 70% (71,1% bei N van Alfen & B G M van Engelen 2006). Aber auch der N. dorsalis
scapulae mit Ausfällen des M. levator scapulae und der Mm. rhomboidei ist häufig involviert.
Im Grunde genommen kann jeder Anteil des Plexus brachialis beeinträchtigt sein. Trifft es
den unteren Truncus, treten die Symptome weiter distal auf und sind oft von Dysästhesien und
vasomotorischen Störungen begleitet, die am ehesten darauf zurückzuführen sind, dass aus
der ersten thorakalen Wurzel auch sympathische Nerven entspringen (N van Alfen 2011).
Über die Jahre kristallisierte sich heraus, dass die Krankheitsentität den cervikobrachialen
Plexus zwar bevorzugt befällt, jedoch nicht auf diesen begrenzt zu sein scheint (Taylor 1960;
Geiger et al. 1974; N van Alfen et al. 2000). Vielmehr sind auch andere, sogenannte
atypische, Bereiche mitunter involviert. Diese können entweder zusätzlich, also in
Kombination mit einer Schulteramyotrophie, betroffen sein oder eigenständig als ein
einzelner Nerv, im Sinne einer Mononeuropathie, bzw. als Gruppe verschiedener peripherer
Nerven. Ist zum Beispiel der lumbosakrale Plexus betroffen, spricht man von einer
Beckenamyotrophie. Aber auch der N. phrenicus (Lahrmann et al. 1999) mit
Zwerchfellhochstand bei einseitiger Parese bzw. Ortho-/Dyspnoe und paradoxer Atmung bei
beidseitiger Beteiligung, ferner der N. laryngeus recurrens, kraniale Nerven, Hirnnerven wie
der N. facialis, sowie einzelne Armnerven, wie der N. interosseus anterior, und sogar das
autonome Nervensystem sind beschriebene Manifestationsorte (Taylor 1960; Byrne 1987;
Pierre et al. 1990; England 1999; N van Alfen & B G M van Engelen 2006; N van Alfen
2011). Aufgrund dieser atypischen Präsentationen wird der Begriff der reinen
Armplexusneuritis zu Recht mehr und mehr in den Hintergrund gedrängt und stattdessen wird
mittlerweile auch von einer Art „Mononeuropathia multiplex“ (N van Alfen & B G M van
Engelen 2006) oder vom „extended neuralgic amyotrophy syndrome“ gesprochen (Byrne
1987; N van Alfen 2011).
Zusammengefasst finden sich demnach die unterschiedlichsten Phänotypen, die aufgrund
einiger grundlegender gemeinsamer Mechanismen zum Krankheitsbild der Neuralgischen
Amyotrophie gezählt werden.
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1. Einleitung 3
1.1.2. Details der klinischen Präsentation
Im Detail geben bis zu 96 % der Patienten den klassischen, starken Schmerz der Schulter-/
Nacken- bzw. Plexusregion an (N van Alfen & B G M van Engelen 2006; N van Alfen 2011).
Dieser initiale Schmerz wird typischerweise als überaus heftig beschrieben, in einer Stärke,
die nie zuvor so aufgetreten war. Auf einer visuellen Analogskala (VAS: 0 = kein Schmerz,
10 = maximal vorstellbarer Schmerz) werden die Schmerzen von den Patienten generell als ≥
7 (N van Alfen 2011) und im Mittel mit 8 von 10 Punkten bewertet (N van Alfen 2007).
In der klinischen Untersuchung können im späteren Verlauf Atrophien imponieren. Bei dem
erwähnten häufigen Schaden am N. thoracicus longus präsentiert der Patient ein
tieferstehendes und seitlich verschobenes Schulterblatt, bis hin zur Scapula alata durch
fehlende Fixierung des medialen Scapularandes an der Thoraxwand, insbesondere beim
Anheben des Armes nach vorne. Auch eine Elevation des Armes über die Horizontale im
Schultergelenk wird zunehmend unmöglich.
Die Abbildung 1.1. zeigt die Rückansicht von Patienten mit NA und einer unterschiedlich
ausgeprägten Affektion des N. thoracicus longus.
Abb. 1.1. (N van Alfen 2011)
a) offensichtliche Scapula-Fehlstellung, Scapula alata rechts bei Insuffizienz des M. serratus anterior.
b) Milde M. serratus anterior Insuffizienz mit leichter Verschiebung der Scapula rechts, gleichzeitig Atrophien
des M. infra- und supraspinatus rechts.
Eine Scapula alata wird teils sogar bei bis zu zwei Drittel der Patienten erwähnt, so dass diese
in Zusammenhang mit der beschriebenen typischen Schmerzsymptomatik pathognomonisch
sein kann (N van Alfen 2007). Ist der N. suprascapularis betroffen, so wird eine
eingeschränkte Abduktion offensichtlich, insbesondere in der Anfangsphase, der sogenannten
„Starterfunktion“. Auch die Außenrotation kann dann beeinträchtigt sein.
In der Mehrheit der Fälle (71,5%) manifestieren sich die Beschwerden einseitig (van Alfen
2006), davon bei ca. zwei Drittel im Bereich der rechten oberen Extremität. Absolut gesehen,
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1. Einleitung 4
tritt bei ca. der Hälfte aller Patienten (47,1 % bei van Alfen 2006) eine einseitige Attacke der
rechten Seite auf. In knapp 30% der Fälle kommt es zu einer beidseitigen Manifestation,
wobei sich die Beschwerden jedoch bis auf wenige Ausnahmen (0,8%) asymmetrisch
präsentieren (N van Alfen & B G M van Engelen 2006).
Atypische Verläufe werden mit bis zu 17 % angegeben (N van Alfen 2007), sensible Defizite
sogar in 78,4 % (N van Alfen & B G M van Engelen 2006).
Selten kommt es zu einem schmerzfreien Auftreten der Neuralgischen Amyotrophie. Damit
fehlt bei dieser Art eines der Leitsymptome. In diesem Fall wird nur dann von einer
Neuralgischen Amyotrophie gesprochen, wenn für plötzliche, periphere Paresen der oberen
Extremität keine andere Ursache gefunden werden konnte (N van Alfen 2007).
Die Abbildung 1.2. verdeutlicht schematisch die unterschiedlichen phänotypischen Varianten
der NA. Im Zentrum stehen der kennzeichnende, akute Schmerz und der Befall des oberen
brachialen Plexus. Alle Modifikationen der klinischen Präsentation reihen sich als
Möglichkeiten um die Kernsymptome und veranschaulichen das Auftreten atypischer
Verläufe.
Abb. 1.2. Schematischer Überblick über die klassische Neuralgische Amyotrophie, sowie ihre phänotypischen
Variationen (N van Alfen 2011).
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1. Einleitung 5
1.1.3. Epidemiologie
Die Inzidenz einer idiopathischen Neuralgischen Amyotrophie (INA) wird auf ca. 2-3 von
100.000 Einwohnern pro Jahr geschätzt (Beghi et al. 1985; MacDonald et al. 2000). Dies
entspricht in etwa der Häufigkeit des Auftretens eines Guillain-Barré-Syndroms (MacDonald
et al. 2000).
Jedoch ist davon auszugehen, dass die Krankheit an sich oft nicht als solche erkannt oder
bezeichnet wird, was zu Fehldiagnosen führt. Die eigentliche Inzidenz ist daher deutlich
höher einzustufen und dürfte vielmehr bei ca. 20-30 pro 100.000 liegen (N van Alfen & B G
M van Engelen 2006).
Zusätzlich wird auch eine hereditäre Form der NA (HNA) in der Literatur beschrieben. Diese
ist sehr selten und findet sich lediglich bei etwa 200 Familien weltweit (N van Alfen 2007).
Eine neuere Studie schätzt jedoch auch die HNA häufiger ein, genauer gesagt nur 10-mal
seltener als die idiopathische Form (N van Alfen 2011).
Insgesamt sind mehr Männer von dem Krankheitsbild der Neuralgischen Amyotrophie
betroffen. Man geht von einer Verteilung von Männern zu Frauen von 3:2 aus (N van Alfen
2007; J. J. J. van Eijk et al. 2009). Es wurde jedoch auch schon von einem Männeranteil von
70 – 76% berichtet (Cruz-Martínez et al. 2002; JJJ van Eijk et al. 2011).
Was das Alter bei Erstereignis anbelangt, liegt dieses bei der idiopathischen NA in etwa bei
Anfang bis Mitte 40 (N van Alfen & B G M van Engelen 2006; J. J. J. van Eijk et al. 2009;
JJJ van Eijk et al. 2011), sie kann jedoch per se in allen Altersklassen auftreten. In der Gruppe
der HNA sind die Patienten meist jung, wenn die Symptomatik erstmals auftritt, meist etwa
im zweiten Lebensjahrzehnt (N van Alfen 2007).
1.1.4. Ätiologie und Pathogenese
Die Ätiologie und Pathogenese der Erkrankung ist nach wie vor nicht eindeutig geklärt, am
ehesten liegt eine multifaktorielle Genese zu Grunde.
Grundsätzlich gibt es, wie unter Punkt 1.1.3. erwähnt, einerseits eine idiopathische Form
(INA), andererseits kann ebenso die seltene hereditäre Neuralgische Amyotrophie (HNA)
vorliegen. Bei letzterer handelt es sich um eine autosomal dominant vererbte Krankheit
(OMIM® #162100, http://www.omim.org/) mit einer Penetranz von etwa 80% (N van Alfen
2007). In den letzten Jahrzehnten konnten in einigen Familien mit der erblichen Form
Mutationen auf einem speziellen Genlokus gefunden werden, der auf dem Chromosom
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1. Einleitung 6
17q24–q25 liegt und die Krankheit zu begünstigen scheint (Pellegrino et al. 1997; F
Stögbauer et al. 1997; Meulemann et al. 1999; Wehnert et al. 1997). Jedoch konnte diese
Funktionsstörung nicht in allen HNA Familien nachgewiesen werden, was nahelegt, dass es
sich bei der hereditären Form um eine genetisch heterogene Erkrankung handeln muss
(Kuhlenbäumer et al. 2001; G.D.J. Watts et al. 2001). Durch das Zusammenwirken
internationaler Forschungsgruppen konnten bislang drei Punktmutationen im sogenannten
Septin 9 (SEPT9) Gen auf dem Chromosom 17q25.3 gefunden werden, darunter zwei
Missense-Mutationen, deren Auftreten mit der Manifestation einer HNA in Zusammenhang
gebracht wird (Kuhlenbäumer et al. 2005). Zudem wurden später auch über sieben heterogene
SEPT9 Duplikationen von unterschiedlicher Anzahl als ursächliches Kriterium spekuliert (M.
L. Landsverk et al. 2009; Collie et al. 2010). Neuere Studien untermauern diese Hypothesen
und mittlerweile sind in über der Hälfte der Familien kausale Mutationen oder Duplikationen
im SEPT9 Gen nachgewiesen (N van Alfen 2011).
Eine Hypothese im Hinblick auf die idiopathische Verlaufsform geht von einer (Auto-)
Immunantwort aus, die sich bei entsprechender Suszeptibilität und möglichem, gleichzeitigem
Einfluss von Umweltfaktoren auf die eigenen peripheren Nerven auswirkt (Suarez et al. 1996;
N van Alfen 2007).
Hinweise darauf ergeben sich aus der Tatsache, dass bei bemerkenswert vielen Attacken von
einem vorausgegangenen Ereignis berichtet wurde. Dazu zählen jegliche Vorkommnisse, die
das Immunsystem beeinflussen oder gar fordern. Hierunter fallen in erster Linie Infektionen,
insbesondere viraler Genese, zum Beispiel im oberen Respirationstrakt oder auch
Gastroenteritiden (N van Alfen 2006; JJJ van Eijk et al. 2011). Mit 44% scheinen Infektionen
der häufigste Trigger einer NA zu sein und gehen der Attacke in der Regel ca. 1-7 Tage
voraus (N van Alfen 2006; N van Alfen & B G M van Engelen 2006).
Aber auch Impfungen, wie beispielsweise die Tetanusimpfung (Beghi et al. 1985),
Operationen, eine Schwangerschaft sowie körperlicher und psychischer Stress können
vorangehen (N van Alfen & B G M van Engelen 2006; N van Alfen 2007; N van Alfen 2006).
Auch eine immunmodulierende Therapie mit beispielsweise IL-2 oder IFN (alpha) traten
schon als Triggerfaktor auf (Bernsen et al. 1988; Suarez et al. 1996).
Van Alfen geht in ihrem Paper davon aus, dass insgesamt bei über der Hälfte (53,2%) aller
NA-Patienten eines dieser Vorkommnisse als Trigger aufgetreten war (N van Alfen 2007) und
Suarez nutzt bereits das Wort „Immun-Plexopathie“ (Suarez et al. 1996).
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1. Einleitung 7
Unter Berücksichtigung anderer Literaturquellen schwanken die Angaben eines
vorausgehenden Triggerfaktors jedoch deutlich zwischen 25% und über 60% (Tonali et al.
1983; Cruz-Martínez et al. 2002; J. J. J. van Eijk et al. 2009).
Im Laufe der Jahre wurden verschiedene Untersuchungen durchgeführt, um eine entzündlich-
immunologische Genese nachzuweisen.
Unterstützt wird die Entzündungs-Hypothese zum Beispiel durch beschriebene T2-
Hyperintensitäten im MRT des Plexus brachialis in der Akutphase einer Neuralgischen
Amyotrophie (N van Alfen & B G M van Engelen 2006; N van Alfen 2006).
Liquordiagnostisch finden sich bislang eher unspezifische Konstellationen, das heißt nur
vereinzelt eine Schrankenstörung, eine Pleozytose oder Oligoklonale Banden, woraus nicht
sicher auf eine entzündliche Genese geschlossen werden kann (N van Alfen & B G M van
Engelen 2006).
Histologische Untersuchungen ergaben teils widersprüchliche Bilder. Eine Arbeit beschreibt
in Biopsien aus dem Plexus brachialis monozytische Zellinfiltrate (Cusimano et al. 1988),
während Suarez und Kollegen ausgeprägte inflammatorische Infiltrate nachwiesen: hierbei
fand sich ein Konglomerat aus Entzündungszellen, vor allem von T-Lymphozyten, z.T. auch
ein Areal mit reaktivem Keimzentrum mit CD20-positiven B-Lymphozyten, sowie
lymphatische Infiltrate im Bereich des spinalen Hinterhorns (Suarez et al. 1996).
Darüber hinaus wurden in einer weiteren Fallserie in der Akutphase einer brachialen
Plexopathie erhöhte lösliche terminale Komplementfaktoren (C5b-9) im Serum beschrieben
(Vriesendorp et al. 1993).
Ebenfalls für die (auto-)immunologische Genese spricht der Nachweis eines
Komplementverbrauchs mit niedrigen CD3 Werten und einem erhöhten CD4/CD8
Quotienten, bedingt durch einen Abfall der CD8-T-Lymphozytenfraktion (Sierra et al. 1991);
eine ähnliche Konstellation findet sich auch bei anderen Neuropathien mit vermuteter
autoimmun-vermittelter Genese, wie z.B. dem Guillain-Barré-Syndrom (GBS) (N van Alfen
2006).
Bemerkenswerterweise konnte zudem gezeigt werden, dass bei Stimulation mit
Phytohämagglutinin (Mitogen, das vorwiegend T-Lymphozyten anregt) die in vitro
Mitoseaktivität der Lymphozyten von NA-Patienten in Kulturen mit Nervenextrakten aus dem
Plexus brachialis gesteigert war, nicht jedoch in Kulturen mit Extrakten aus dem sakralen
Nervenplexus. Dies lässt eine Organ-spezifische Autoimmunität vermuten (Sierra et al. 1991;
N van Alfen 2006).
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1. Einleitung 8
Neben der Autoimmun-Hypothese konnte auch gezeigt werden, dass eine vorausgegangene
mechanische Belastung, wie schwere körperliche Arbeit oder sportliche Aktivität, keine
unwesentliche Rolle zu spielen scheint und folglich eine mechanische Vulnerabilität als
prädisponierender Faktor vermutet wird (N van Alfen 2007).
Passend zu den bisherigen Hypothesen sind Epidemie-ähnliche Krankheitshäufungen in
bestimmten geographischen Regionen beschrieben, die ebenso durch schwere Arbeit oder
virale Infekte getriggert waren. (Augé & Velázquez 2000; N van Alfen 2006).
Zudem ist das Rezidivrisiko bei einem bereits betroffenen Patienten häufiger (10-25 %) als
das Risiko einer Erstmanifestation in der Allgemeinbevölkerung, als Hinweis auf eine
individuelle Prädisposition (N van Alfen & B G M van Engelen 2006; N van Alfen 2007).
Schlussendlich liegt durch das Zusammenspiel verschiedener Faktoren wahrscheinlich eine
komplexe und multifaktorielle Pathogenese der NA zu Grunde. Dazu zählen genetisch
bedingte Prädispositionen, (auto-)immunologische Vorgänge, sowie eine erhöhte
Vulnerabilität durch äußere Reize und mechanische Komponenten (N van Alfen 2006).
1.1.5. Diagnostik und Diagnosestellung
Trotz einer Vielzahl von Publikationen und neuer Erkenntnisse hinsichtlich der Neuralgischen
Amyotrophie, ihrer Leitsymptome und des typischen Verlaufs ist die sichere Diagnosestellung
weiterhin schwierig. Viele Patienten durchlaufen mehrere medizinische Disziplinen, bevor die
Diagnose gestellt wird (N van Alfen 2007).
Eines der Hauptprobleme bei der Diagnosestellung ist die beschriebene Heterogenität der
klinischen Manifestation, sowohl bezogen auf die Lokalisation als auch auf den Schwergrad
der Ausprägung. Diese variiert sowohl zwischen den Patienten, kann aber auch bei
rezidivierenden Verläufen intraindividuell unterschiedlich sein. Folglich wird aufgrund der
ungemein großen Vielfalt des Phänotyps die sichere Diagnose oft nicht oder nur verzögert
gestellt.
Zudem stellt auch die Abgrenzung zu anderen Erkrankungen ein schwieriges Unterfangen
dar. So zählen zu den Differenzialdiagnosen die zervikale Radikulitis (Spondylosis
deformans, Bandscheibenvorfall), andere Neuropathien (MMN, HNPP), Neoplasien und
Gelenkpathologien oder auch infektiologische Krankheitsbilder (Neuroborreliose, HIV) (N
van Alfen 2007).
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1. Einleitung 9
Erschwerend ist hierbei, dass es keine krankheitsspezifischen (Labor-)Marker der NA gibt.
Die eingeleitete Zusatzdiagnostik dient daher eher dem Ausschluss der genannten
Differenzialdiagnosen (N van Alfen 2007). Zum Einsatz kommen dabei CT- und MRT-
Untersuchungen (MR-HWS, MR-Plexus), die Liquordiagnostik, sowie elektrophysiologische
Untersuchungen, wie die Elektromyographie (EMG) und die Untersuchung der
Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) zur Differenzierung einer Wurzel- und Plexusschädigung.
So wird offensichtlich, dass bisher das Ziel darin bestand, eine andere Genese auszuschließen,
bis am Ende die NA als wahrscheinlichste Ursache übrig bleibt (N van Alfen 2006).
Wünschenswert wäre jedoch ein spezifischer Marker, der vielmehr pathognomonisch auf
diese Krankheitsform hinweist. So könnte man die Diagnose schneller sichern und folglich
rascher reagieren und eine Therapie initiieren.
Aufgrund dieser bisher fehlenden pathognomonischen Krankheitsmarker erfolgt derzeit die
Diagnosestellung der NA überwiegend klinisch. Hierbei helfen diagnostische Richtlinien,
welche auf dem 6. Workshop des European CMT Consortiums im September 1999 in
Soestduinen, Niederlande, entwickelt (Kuhlenbäumer et al. 2000) und 2008 von Hannibal et
al. modifiziert wurden (M C Hannibal et al. 2008). Sie beziehen sich grundsätzlich auf die
hereditäre Form (HNA), sind jedoch unter Nichtberücksichtigung der familiären Komponente
auf die idiopathische Amyotrophie übertragbar. Unter die Diagnosekriterien fallen zum einen
sichere, typische Einschlusskriterien (E), sowie kompatible Charakteristika (C).
Das Augenmerk bei der Beurteilung liegt dabei auf dem Alter, der klinischen Manifestation
und Untersuchung, dem Verlauf und Schweregrad, sowie auf elektrophysiologischen
Kriterien. Zur Diagnosestellung einer INA ist auf die unten nummerierten Punkte 1 – 5 zu
achten, die Nummern 6 und 7 bleiben für die idiopathische Form unberücksichtigt.
Die Tabelle 1.1. gibt eine Übersicht über die aktuell geltenden Kriterien.
Tabelle 1.1. Diagnosekriterien einer NA, herausgearbeitet auf dem Workshop des European CMT Consortiums
1999, modifiziert von Hannibal et. al. 2008 (M C Hannibal et al. 2008).
Charakteristika
Einschlusskriterien (E) Kompatible Kriterien (C)
1. Alter bei
Erstereignis
zweites oder drittes
Lebensjahrzent
früheres oder späteres
Auftreten
2. Klinische
Manifestation
akute, ein- oder beidseitige
Erkrankung des Plexus
brachialis
stärkster Schmerz, Tage bis
Wochen vor dem Auftreten
einer Muskelschwäche
rezidivierende Attacken
sensible Symptome
Beteiligung des Plexus
lumbosacralis und/oder des N.
phrenicus
Beteiligung kranialer Nerven
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1. Einleitung 10
vorwiegend motorische
Beeinträchtigung
variable Anzahl an Attacken
(1-20)
auslösende bzw. vorausgehende
Ereignisse: Infektionen,
Impfungen,
chirurgische Eingriffe,
Entbindung,
ausgeprägte körperliche
Aktivität,
Kälteexposition
(N. laryngeus recurrens, N.
facialis)
Gesichtsdysmorphien
unvollständige Attacken:
Ausbleiben der
Muskelschwäche
veränderte Reihenfolge:
Muskelschwäche, die dem
Schmerz um Tage bis
Wochen vorausgeht
lange Abstände zwischen den
einzelnen Attacken (bis zu
mehreren Jahren)
keine Schmerzen während der
Attacke
3. Klinische
Untersuchung
ungleichmäßige, multifokale
Verteilung der
Manifestationsorte
motorische Einschränkung
ausgeprägter als sensible
sensible Beteiligung
autonome Symptome
Mononeuropathie
fehlende oder abgeschwächte
Muskelreflexe in den
betroffenen Extremitäten
Muskelschwäche und
Atrophien
4. Verlauf und
Schweregrad
rezidivierende Verläufe mit
symptomfreien Intervallen
unvollständige Erholung:
zurückbleibende neurologische
Defizite, insbesondere nach
wiederholten Attacken der
gleichen Extremität
chronisch undulierender
Verlauf ohne symptomfreie
Intervalle
vollständige Erholung ohne
Residuen zwischen den
Attacken
5. Elektro-
physiologie
Zeichen der Denervierung oder
Re-Innervation in klinisch
schwachen Muskeln
erniedrigte Amplitude
muskulärer Aktionspotentiale
der von betroffenen Nerven
innervierten Muskeln (CMAP
= compound muscle action
potential)
erniedrigte Amplitude
sensibler Aktionspotentiale
6. Familiärer
Hintergrund
autosomal dominanter Erbgang
einzelner Fall in einer Familie
7. Molekular-
genetik
Nachweis einer vermuteten
Mutation oder Duplikation im
SEPT9-Gen
Verbindung zum SEPT9 Lokus
auf dem Chromosom 17q25
fehlende Verbindung zum
SEPT9 Lokus auf dem
Chromosom 17q25
Page 18
1. Einleitung 11
Des Weiteren wurden im Zuge der Herausarbeitung dieser Charakteristika einige
Ausschlusskriterien festgelegt, deren Zutreffen darauf hindeutet, dass den Beschwerden eher
ein anderes Krankheitsbild zu Grunde liegt (M C Hannibal et al. 2008). Dazu zählen:
Klinische oder elektrophysiologische Zeichen einer generalisierten Neuropathie.
Eine langsame Entwicklung der motorischen Beeinträchtigung über mehr als 3 Monate.
Eine PMP22-Deletion/Mutation auf dem Chromosom 17p11.2, die auf eine HNPP
hindeutet.
Die Berücksichtigung dieser Ein-/Ausschlusskriterien stellt momentan die Grundlage in der
Diagnostik einer NA dar.
1.1.6. Krankheitsverlauf
Vergleicht man den Verlauf der idiopathischen und der hereditären Neuralgischen
Amyotrophie, finden sich bezüglich der charakteristischen Symptomatik keine wesentlichen
klinischen Unterschiede. Wie bereits erwähnt sind jedoch die HNA-Patienten beim Auftreten
der ersten Attacke meist jünger. Des Weiteren kommt es bei Vorliegen der idiopathischen
Form auf längere Sicht häufig zu lediglich einer einzigen, also monophasischen,
Manifestation, obwohl ein Wiederauftreten bei bis zu einem Viertel der Patienten beschrieben
wird. Im Vergleich hierzu sind rezidivierende Attacken bei der erblichen Form gängiger.
Ebenfalls findet sich bei der hereditären Form eher eine atypische Manifestation, sprich eine
Mitbeteiligung von Nerven außerhalb des brachialen Plexus (N van Alfen 2007).
Betrachtet man den typischen klinischen Verlauf, so beschreibt van Alfen die
Schmerzsymptomatik in ihrer Veröffentlichung von 2007 in verschiedenen Phasen. Dazu
zählt der initiale anfallsartige Akutschmerz von reißendem, neuropathischem Charakter mit
einer Überempfindlichkeit in diesen Bereichen. Meist klingen die stärksten Schmerzen im
Laufe der ersten Woche etwas ab, in dessen Zuge manifestieren sich dann die Paresen und
Atrophien, die von den Patienten üblicherweise als mäßig bis ausgeprägt eingeschätzt werden
(J. J. J. van Eijk et al. 2009). Der initiale Schmerz mit der neuropathischen Komponente
dauert im Mittel insgesamt 3-4 Wochen (J. J. J. van Eijk et al. 2009; N van Alfen 2006). Bei
vielen Patienten bleibt anschließend ein stechender oder einschießender Schmerz bestehen,
der nicht mehr kontinuierlich ist, aber durch eine Hypersensitivität vor allem bei Bewegung
und Belastung auftritt. Meist folgen schließlich muskuloskelettale Beschwerden in den
gelähmten Partien, aber auch auf der gegenüberliegenden Seite, angesichts von
Page 19
1. Einleitung 12
Kompensationsmechanismen (N van Alfen 2006). Diese sekundären Myalgien, meist ansatz-
und ursprungsnah, und die Gelenkschmerzen bereiten im Krankheitsverlauf große
Schwierigkeiten durch ausgeprägte Therapieresistenz. Noch mehr als die residualen Paresen
sind sie verantwortlich für spätere Einschränkungen im Alltag (N van Alfen 2006).
1.1.7. Behandlung/Therapieoptionen
Es liegen bislang keine Evidenz-basierten Therapieoptionen vor (N van Alfen, B G M van
Engelen, et al. 2009; J. J. J. van Eijk et al. 2009; N van Alfen 2011; Gupta et al. 2014).
Vielmehr zielt die bisherige Behandlung vor allem auf symptomatische Linderung ab und
versucht Langzeitschäden zu minimieren.
Die Therapie sollte sich an den oben erwähnten Stadien orientieren. Grundlage ist zunächst
eine suffiziente Analgesie. So eignen sich in der akuten Phase Retard-Präparate von nicht-
steroidalen Antirheumatika (NSAR) in Kombination mit Opiaten. Als Beispiel werden
Diclofenac und Morphin genannt. Ein NSAR alleine ist in der Regel nicht ausreichend (N van
Alfen & B G M van Engelen 2006). Doch auch durch das Ausschöpfen der konventionellen
Analgetika ist der initiale Schmerz häufig nicht zu lindern (N van Alfen, B G M van Engelen,
et al. 2009). Im Stadium der neuropathischen Hypersensitivität mit einschießenden
Schmerzen und Parästhesien helfen auch sogenannten Co-Analgetika, wie Gabapentin,
Carbamazepin oder auch Amitriptylin (N van Alfen 2007). Aufgrund ihres verzögerten
Wirkeintritts sind diese Präparate allerdings für die Akutphase nicht geeignet.
Ergänzend scheint aufgrund der angenommenen (auto-)immungetriggerten Pathogenese eine
antientzündliche, orale Prednisolontherapie im Akutstadium wirksam zu sein (N van Alfen &
B G M van Engelen 2006; N van Alfen, B G M van Engelen, et al. 2009; J. J. J. van Eijk et al.
2009). Problematisch ist hierbei die lange, aber leider immer noch gängige, Verzögerung bis
zur Diagnosestellung, im Mittel von 10,7 Wochen (van Eijk et. al. 2009). Die Studie von van
Eijk et al. untermauert jedoch, dass sich unter frühzeitiger Corticosteroidtherapie, darunter
wird ein Therapiebeginn innerhalb des ersten Monats nach Auftreten der Attacke verstanden,
eine raschere Regredienz der initialen Schmerzen einstellt. Ebenso sind die Paresen bei einer
signifikant größeren Zahl an Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe bereits im Zeitraum
des ersten Monats der Therapie rückläufig. Auch im Hinblick auf das Outcome nach einem
Jahr berichten viermal mehr Patienten von einem guten Verlauf und ein signifikant höherer
Patientenanteil kann sogar eine vollständige Erholung von der Attacke vorweisen. Wichtig zu
Page 20
1. Einleitung 13
erwähnen ist hierbei, dass zwar ca. 1/5 der Patienten Nebenwirkungen bemerkten, diese
allerdings in keinem der Fälle einen Therapieabbruch erforderten (J. J. J. van Eijk et al. 2009).
Vor dem Hintergrund einer möglichen autoimmun-entzündlichen Genese der NA ist also von
einem positiven Effekt des Prednisolons auf den Krankheitsverlauf auszugehen, so dass diese
Therapie in der akuten Phase empfohlen wird und möglichst früh gestartet werden sollte. Es
muss jedoch ergänzt werden, dass prospektive, randomisierte Studien bislang noch fehlen (J.
J. J. van Eijk et al. 2009; N van Alfen, B G M van Engelen, et al. 2009). Auch der Effekt von
Steroiden auf den Langzeitverlauf ist noch nicht abschließend geklärt. Eine randomisierte,
doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie zur weiteren Evaluation läuft bereits in den
Niederlanden (N van Alfen & B G M van Engelen 2006; N van Alfen, B G M van Engelen, et
al. 2009).
Die größte Herausforderung im Langzeitverlauf stellt meist der folgende muskuloskelettale
Schmerz dar, da er kein gutes Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie zeigt. Vielmehr
erweist sich eine produktive Physiotherapie als sinnvoll, mithilfe derer die Beweglichkeit
trainiert und wieder verbessert wird und das Vermeiden von Fehlhaltungen oder falschen
Kompensationsmechanismen erlernt werden kann. Auch kann der Physiotherapeut helfen, den
Schmerz und die Situationen, in welchen er auftritt, besser wahrzunehmen und
Präventionsstrategien zu erarbeiten. So sollte insbesondere bei residualen Paresen darauf
geachtet werden, diese Muskelpartien nicht zu überlasten (N van Alfen 2007).
Bei Befall des N. phrenicus kann darüber hinaus eine Atemtherapie oder eine assistierte
Beatmung erforderlich werden.
Insbesondere bei atypischen Manifestationen oder besonders schwerwiegenden, chronischen
Verläufen wird auch eine Therapieeskalation nötig. Hierbei sind in der Literatur Fallberichte
beschrieben, die eine Wirksamkeit einer intravenös verabreichten Immunglobulingabe
postulieren (Verma & Bradley 1994; Ardolino et al. 2003; Moriguchi et al. 2011).
1.1.8. Prognose
Im Hinblick auf den Langzeitverlauf ging man früher noch von einer guten Prognose (Cruz-
Martínez et al. 2002; Beghi et al. 1985; Suarez et al. 1996) mit vollständiger Remission bei
80-90 % der Patienten innerhalb von 2-3 Jahren aus (Tonali et al. 1983; Tsairis et al. 1972).
In den letzten Jahren wird diese Annahme jedoch angezweifelt (England 1999; Geertzen et al.
2000; N van Alfen et al. 2000; N van Alfen 2006). Neuere Studien beschreiben das
Page 21
1. Einleitung 14
Krankheitsbild zwar als selbstlimitierend mit einer mäßigen bis guten Genesung. Dennoch
geben nach drei Jahren noch zwei Drittel bis drei Viertel aller Patienten Schmerzen und
residuale Paresen an, ein Viertel bis ein Drittel ist noch immer arbeitsunfähig (N van Alfen et
al. 2000; N van Alfen & B G M van Engelen 2006; J. J. J. van Eijk et al. 2009) und 50% bis
zwei Drittel sind im Alltag, im Haushalt und beim Sport eingeschränkt (Geertzen et al. 2000;
N van Alfen, van der Werf, et al. 2009). Des Weiteren leidet nach durchschnittlich 6-8 Jahren
immer noch ein Drittel bis über die Hälfte der Patienten an residualen Schmerzen und
bleibender Muskelschwäche (Geertzen et al. 2000; N van Alfen 2007). Insbesondere Patienten
mit einer besonders schwerwiegenden Attacke, vollständiger Muskeldenervierung oder mit
Befall des N. phrenicus scheinen ein schlechtes Outcome zu zeigen (England 1999; P. Hughes
et al. 1999; Lahrmann et al. 1999).
In der Gruppe der hereditären NA konnte sogar gezeigt werden, dass nach einem mittleren
Beobachtungszeitraum von 26 Jahren 100% der Patienten Symptome, insbesondere
Lähmungen, zurückbehielten. Keiner erlangte die vollständige Muskelkraft zurück. Residuale
Schmerzen wurden zusätzlich von 60 % der Patienten angegeben (N van Alfen et al. 2000).
1.2. Anti-Gangliosid-Antikörper
1.2.1. Ganglioside und bisherige Datenlage zur Bedeutung der anti-Gangliosid-
Antikörper
Ganglioside sind chemisch gesehen komplexe amphiphile Glykosphingolipide. Sie sind
ubiquitär vorkommende Bestandteile von Zellmembranen (Plomp & Willison 2009). Über
ihren hydrophoben Anteil (= Lipidanteil), den sogenannten Ceramiden, sind sie mittels zweier
Kohlenstoffketten in der äußeren Zellmembran verankert. Der hydrophile Rest wird von einer
verzweigten Oligosaccharidkette gebildet und ragt in den Extrazellulärraum. Diese
Zuckerkette weist eine oder mehrere Sialinsäure-Reste auf, bei denen es sich um Derivate der
N-Acetylneuraminsäure (NANA) handelt (Sonnino et al. 2007). Aufgrund unterschiedlicher
Anzahl oder Position dieser NANA-Reste können viele verschiedene Ganglioside
differenziert werden. Die gängige Nomenklatur geht auf Svennerholm zurück (Svennerholm
1994) und wird allgemein als GXyz dargestellt. Dabei steht G für Ganglioside, X gibt die
Anzahl an Sialinsäure-Resten wieder. Mit einem NANA-Rest ergeben sich die
Monosialoganglioside GM1, GM2 und GM3, mit zwei Resten spricht man von den
Disialogangliosiden GD1a, GD1b, GD2, GD3. Entsprechend gibt es die Trisialoganglioside
GT1a und GT1b mit drei Resten, sowie das Quadrogangliosid GQ1b mit vier Resten
Page 22
1. Einleitung 15
(Willison & N Yuki 2002). Zur weiteren Differenzierung stellt „y“ (1-4) die Länge der
neutralen Zuckerkette dar (definiert als 5 minus die Anzahl der Zucker) und „z“ kennzeichnet
die isometrische Form im Hinblick auf die Position und Verzweigungen der Sialinsäure-Reste
(a, b oder c) (Plomp & Willison 2009).
Die Abbildung 1.3. veranschaulicht die Nomenklatur für die wichtigsten Ganglioside, in
Tabelle 1.2. findet sich die zugehörige Legende.
Abb. 1.3. Schematische Darstellung der Nomenklatur der verschiedenen Ganglioside. Modifiziert nach
(Willison & N Yuki 2002; Plomp & Willison 2009; N Yuki 2012) und http://www.eharrison.de/b2b-
web/image/H18_385-02-zoom.jpg.
Tabelle 1.2. Legende zu Abb. 1.3.
Legende:
Neutrale Zuckerkette mit
4 Zuckern: y = 1
a – Serie: z = a
Neutrale Zuckerkette mit
4 Zuckern: y = 1
b – Serie: z = b
Neutrale
Zuckerkette mit 3
Zuckern: y = 2
Neutrale
Zuckerkette mit 2
Zuckern: y = 3
= N-acetylgalactosamin = Glucose
= Ceramid
= Galactose = NANA-Rest
Page 23
1. Einleitung 16
Besonders zahlreich sind Ganglioside in der neuronalen Zellmembran zu finden (Plomp &
Willison 2009). Auch sogenannte Sulfatide zählen zu den sauren Glykosphingolipiden, bzw.
entsprechen Hydrogensulfatester von Glykosphingolipiden und stellen deren
Hauptkomponente im Myelin von PNS und ZNS dar (Dabby et al. 2000; M Carpo et al.
2000). Aus Gründen der Übersicht werden die Sulfatide in den folgenden Abschnitten dieser
Arbeit den Gangliosiden zugerechnet.
Die Bedeutung der Ganglioside liegt in der Modulation von Ionen-Kanälen und
Transportproteinen der Zellmembran mit Einfluss auf die Membranstabilität; sie spielen eine
Rolle in der neuronalen Zell-Zell-Interaktion, in der Erkennung der Zellen durch das
Immunsystem, sowie bei der synaptischen Erregungsleitung, beispielsweise durch
Beeinflussung der Stabilität der Ranvier’schen Schnürringe. Auch an axonalem Wachstum,
der Temperatur-Adaptation sowie der Ca2+
Homöostase scheinen Ganglioside beteiligt zu sein
(Plomp & Willison 2009).
Neben ihrer physiologischen Funktion sind die Ganglioside jedoch auch als Antigene die
wahrscheinlichen Ziele von Antikörpern (IgG und IgM) bei verschiedenen immunologisch
vermittelten, neurologischen Erkrankungen, wie dem Guillain-Barré-Syndrom (GBS)
(Willison & N Yuki 2002; Plomp & Willison 2009). Diese anti-Gangliosid-Antikörper
kommen des Weiteren beim Miller-Fisher-Syndrom (MFS), der chronisch inflammatorischen
demyelinisierenden Polyradikuloneuropathie (CIDP), sowie der multifokalen motorischen
Neuropathie (MMN) vor und weisen eine unterschiedliche Spezifität auf (Willison & N Yuki
2002; R. A. C. Hughes & Cornblath 2005). Bei einigen dieser Neuropathien sind überdies
krankheitstypische anti-Gangliosid-Antikörper-Konstellationen dokumentiert, die teils sogar
prognostisch verwertbar sind (Plomp & Willison 2009).
Die Tabelle 1.3. gibt eine Übersicht über einige periphere Neuropathien und die bisher
beschriebenen, assoziierten Antikörper.
Tabelle 1.3. Periphere Neuropathien und die in der Literatur beschriebenen assoziierten anti-Gangliosid-
Antikörper.
Krankheitsbild Antikörper
gegen:
Literaturnachweis Antikörper-
Isotyp
Guillain-Barré-Syndrom
(GBS)
GM1, GD1a,
GD1b, GM2
GT1b
(Hartung et al. 1995;
Willison & N Yuki 2002;
JJJ van Eijk et al. 2011),
Arbeitsanleitung*
(Hartung et al. 1995),
Arbeitsanleitung*
IgG (IgM)
Page 24
1. Einleitung 17
Unterformen:
AMAN: akute motorische
axonale Neuropathie
AMSAN: akute
motorische und
sensorische axonale
Neuropathie
AIDP: akute
inflammatorische
demyelinisierende
Polyradikuloneuropathie
GQ1b
GT1a
GM1, GM1b,
GD1a,
(GalNAc-
GD1a)
GM1, GM1b,
GD1a
Kein
bestimmter
Phänotyp,
eher whs. T-
Zell vermittelt
(Willison & N Yuki 2002;
JJJ van Eijk et al. 2011),
Arbeitsanleitung*
Arbeitsanleitung*
(Willison & N Yuki 2002;
R. A. C. Hughes &
Cornblath 2005)
(Willison & N Yuki 2002;
R. A. C. Hughes &
Cornblath 2005)
(R. A. C. Hughes &
Cornblath 2005; Hiraga et
al. 2005; Plomp & Willison
2009)
(R. A. C. Hughes &
Cornblath 2005)
IgG
Miller-Fisher-Syndrom
(inkl. Unterformen:
Bickerstaff Hirnstamm-
Enzephalitis,
Akute Ophthalmoparese)
GQ1b, GT1a
GD3
(Willison & N Yuki 2002;
R. A. C. Hughes &
Cornblath 2005)
(Plomp & Willison 2009)
IgG
Chronisch inflammatorische
demyelinisierende
Polyradikuloneuropathie
(CIDP)
GM1
GM2
GD1a
GD1b
GT1b
GM3
(Ilyas et al. 1992; Nobile-
Orazio et al. 2010);
selten bei (Kuijf et al. 2005;
R. A. C. Hughes et al.
2006)
(Ilyas et al. 1992; Johannis
et al. 2014),
Arbeitsanleitung*
(Ilyas et al. 1992; Johannis
et al. 2014),
Arbeitsanleitung*; selten
bei (Tagawa et al. 2002)
(Ilyas et al. 1992; Johannis
et al. 2014; Nobile-Orazio
et al. 2010),
Arbeitsanleitung*
(Ilyas et al. 1992)
Arbeitsanleitung*
IgM
Multifokale motorische
Neuropathie (MMN) GM1
(Willison & N Yuki 2002;
Pukin et al. 2011; Nobile-
Orazio et al. 2008; Nobile-
Orazio et al. 2010; R. A. C.
Hughes et al. 2006;
Johannis et al. 2014)
IgM (poly-
oder
monoklonal)
Page 25
1. Einleitung 18
GM2
GD1a
GD1b,
(asialo GM1)
GM3
(Nobile-Orazio et al. 2008;
Johannis et al. 2014),
Arbeitsanleitung*
(Nobile-Orazio et al. 2008),
Arbeitsanleitung*
(Willison & N Yuki 2002)
Arbeitsanleitung*
Akute ataktisch-sensorische
Neuropathie
GD1b
GD3
(R. A. C. Hughes &
Cornblath 2005),
Arbeitsanleitung*
Arbeitsanleitung*
IgG
IgM Paraproteinämie,
demyelinierende Neuropathie
Chronisch ataktisch-
sensorische Neuropathie
Sulfatide
MAG
(Dabby et al. 2000; M
Carpo et al. 2000; Nobile-
Orazio et al. 2008)
(Willison & N Yuki 2002;
Nobile-Orazio et al. 2008)
IgM (IgG)
* Arbeitsanleitung: Anti-Gangliosid Dot – Immunodots zur Bestimmung von IgG- und/oder IgM-Antikörpern
gegen Ganglioside in humanem Serum, Plasma oder Liquor, GA Generic Assays GmbH, Dahlewitz, Germany,
2010.
Die für die jeweiligen Entitäten charakteristischen Ganglioside sind in Tabelle 1.3. fett
gedruckt markiert. Die Literatur ist insbesondere in Bezug auf die CIDP nicht eindeutig. So
wurden AK gegen diverse Ganglioside beschrieben, im Laufe der Jahre wurde jedoch ein eher
seltenes Auftreten von Antikörpern gegen GM1 bzw. GD1a diskutiert, während zu den
übrigen keine ausreichend durch Studien gestützte Daten vorliegen (Tagawa et al. 2002; R. A.
C. Hughes et al. 2006).
Das Auftreten von anti-GQ1b-Antikörpern bei Patienten mit einem Miller-Fisher-Syndrom
wurde 1992 beschrieben (Chiba et al. 1992; Willison et al. 1993) und ist heute in der
Standard-Diagnostik (van Sorge et al. 2004) mit einer Sensitivität von über 80% gut etabliert
(Shahrizaila & N Yuki 2012; N Yuki & K Hirata 2013). Bei anderen Unterformen des GBS
wird in der Literatur seit 1988 eine Vielzahl weiterer Ganglioside beschrieben (Ilyas et al.
1992; Willison & N Yuki 2002), eine dem MFS entsprechende Spezifität besteht für das GBS
jedoch nicht. Hartung et al. veröffentlichten 1995 eine Übersicht von 20 Publikationen zur
Prävalenz von spezifischen anti-Gangliosid-Antikörpern bei GBS (Hartung et al. 1995). Die
am häufigsten beschriebenen sind anti-GM1, anti-GD1a und anti-GD1b. Pukin et al. gaben
2011 die Häufigkeit des anti-GM1-AK mit 10-40% an, abhängig von der geographischen
Region und der genutzten Nachweismethode (Pukin et al. 2011). Frühere Angaben beliefen
sich auf ca. 50% aller GBS Patienten, insbesondere bei Vorliegen einer axonalen Unterform
(Plomp & Willison 2009).
Page 26
1. Einleitung 19
Zusammenfassend ist die Prävalenz von anti-Gangliosid-Antikörpern beim MFS bzw. der
AMAN als Unterform des GBS am besten belegt (R. A. C. Hughes & Cornblath 2005;
Shahrizaila & N Yuki 2012).
Ungeklärt ist jedoch weiterhin, ob diese Antikörper lediglich als Epiphänomen auftreten oder
pathophysiologisch relevant sind (Ilyas et al. 1992).
Tierexperimentelle Daten legen die ursächliche Rolle der anti-Ganglioside nahe.
Beispielsweise löste im Tierversuch eine passive Übertragung von anti-GQ1b-Antikörpern in
Mäuse, bei gleichzeitigem Vorliegen von menschlichem Komplement, eine
Nervenschädigung aus. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Komplement-Aktivität
alleine nicht das Ausmaß der späteren Erkrankung bestimmt, was die pathophysiologische
Relevanz der anti-Gangliosid-Antikörper unterstützt (N Yuki & K Hirata 2013).
In einem anderen Experiment verursachte eine Immunisierung von Kaninchen mit GD1b eine
akute ataktisch sensorische Neuropathie, eine Erkrankung, die beim Menschen auch mit dem
Auftreten von anti-Gangliosid-Antikörpern einhergeht (S Kusunoki et al. 1996).
Nach Verabreichung von GM1 Gangliosiden entwickelten Kaninchen in unabhängigen
Tiermodellen das Bild einer akuten motorischen axonalen Neuropathie, einer Unterform des
GBS (Susuki et al. 2003; N Yuki et al. 2001).
Doch nicht nur in Tiermodellen traten diese Korrelationen auf: Die vermutete
pathophysiologische Relevanz wird durch eine Studie aus dem Jahre 1995 untermauert, die
beschreibt, dass nach parenteraler Gabe von GM1-, GD1a-, GD1b- und GT1b-Antigenen zur
Schmerztherapie sieben Patienten ein GBS-ähnliches Syndrom mit erhöhten anti-Gangliosid-
Antikörper-Titern und insbesondere axonaler Degeneration entwickelten (Illa et al. 1995).
Trotz dieser Hinweise bleibt der Stellenwert der anti-Gangliosid-Antikörper in der
Pathogenese noch immer ein kontroverses, nicht eindeutig geklärtes Thema (S Kusunoki et al.
1996).
1.2.2. Aktuelle Datenlage der anti-Gangliosid-Antikörper bei NA
Die ersten Studien, die einen Zusammenhang zwischen der Neuralgischen Amyotrophie und
Antikörpern gegen Ganglioside untersuchten, stammen aus dem Jahr 2006.
Van Alfen und van Engelen beschrieben in ihrer Fallserie von 2006 ein Auftreten von anti-
Gangliosid-Antikörpern bei neun von 34 getesteten Patienten (26%). Im Detail traten bei
sechs Patienten anti-GM1-IgM Antikörper auf, einmalig anti-GM2-IgM, bei jeweils drei
Page 27
1. Einleitung 20
Patienten waren anti-GM1-IgG und anti-GM2-IgG positiv und in einem weiteren Fall anti-
GM3-Antikörper (ohne Isotyp-Angabe) (N van Alfen & B G M van Engelen 2006).
Verschiedene Kasuistiken berichteten seither ebenfalls von anti-Gangliosid-Antikörpern bei
NA, beispielsweise IgM-AK gegen GM2 und GalNAc-GD1a (Shioyama et al. 2006) oder
IgG- und IgM-AK gegen das GT1a Gangliosid (Nomoto et al. 2010).
Moriguchi et al. berichteten 2011 von vier Patienten mit positiven AK gegen GalNAc-GD1a
und darunter von einem Patienten, der zusätzlich einen anti-GM2-AK aufwies (Moriguchi et
al. 2011).
Auch eine andere, neuere Studie aus dem Jahre 2011 vermutete Ähnlichkeiten im Hinblick
auf die Pathogenese zwischen der NA und dem Guillain-Barré-Syndrom, das häufig mit
einem Auftreten von anti-Gangliosid-Antikörpern einhergeht (vgl. 1.2.1). Von den getesteten
Patienten wiesen drei Patienten anti-Gangliosid-Antikörper auf, darunter dreimal positive
anti-GM1-AK (IgM) und einmal zusätzlich anti-GQ1b-AK (IgM). Aus der IgG-Klasse ergab
sich kein positiver Nachweis (JJJ van Eijk et al. 2011).
Die Tabelle 1.4. gibt eine Übersicht über die bisher gefundenen, assoziierten Antikörper und
die zugehörige Literatur.
Tabelle 1.4. Bisher gefundene, mit einer NA assoziierte anti-Gangliosid-Antikörper.
Bei NA-Patienten gefundene Antikörper
gegen:
Autoren, Jahr;
Zahl der Patienten und AK
GM1 (IgM und IgG)
GM2 (IgM und IgG)
GM3 (keine Isotyp-Angabe)
(N van Alfen & B G M van Engelen 2006)
34 Patienten, 3 AK
GM2 (IgM)
GalNAc-GD1a (IgM)
(Shioyama et al. 2006)
1 Patient, 2 positive AK
GT1a (IgG und IgM) (Nomoto et al. 2010)
1 Patient, 1 AK
GM2 (IgM)
GalNAc-GD1a (IgM)
GalNAc-GD1a (IgG)
(Moriguchi et al. 2011)
4 Patienten, 9 AK (ELISA),
Hauptaugenmerk auf GalNAc-GD1a
GM1 (IgM)
GQ1b (IgM)
(JJJ van Eijk et al. 2011)
38 Patienten, 5 AK (ELISA)
Page 28
1. Einleitung 21
1.2.3. Vermuteter Pathomechanismus der anti-Gangliosid-Antikörper
Wie oben gezeigt, gibt es für einige anti-Gangliosid-Antikörper gute Hinweise, dass sie eng
mit bestimmten peripheren Neuropathien verknüpft sind (vgl. 1.2.1.). Nichtsdestoweniger
bleibt der genaue Pathomechanismus spekulativ.
Zum einen wird vermutet, dass diese Antikörper über ihren speziellen variablen Teil an
Ganglioside binden, die sich in der neuronalen Zellmembran und an Axonen befinden und
dadurch Makrophagen anlocken, die anschließend über den Ranvier’schen Schnürring in das
Axon eindringen können und dort einen Schaden, bis hin zur vollständigen Degeneration,
verursachen (R. A. C. Hughes & Cornblath 2005). Diese Theorie wurde vor allem bei der
AMAN, der motorischen, axonalen Unterform des GBS, diskutiert. Zum anderen scheinen die
Antikörper (beschrieben für anti-GM1) die Permeabilität der Blut-Nerven-Schranke zu
erhöhen (N van Alfen 2006).
Darüber hinaus wird als bedeutendster Punkt über ein sogenanntes ´molekulares mimicry´
spekuliert. In den vergangenen Jahrzehnten wurde vielfach die Assoziation peripherer
Neuropathien mit vorausgehenden Infektionen beschrieben. Darunter fällt insbesondere das
Guillain-Barré-Syndrom als eine Art Prototyp der postinfektiösen autoimmunen
neurologischen Krankheitsbilder. Das gram-negative Bakterium Campylobacter jejuni gilt
dabei als meist detektiertes vorausgegangenes Pathogen (B. C. Jacobs et al. 1998; N Yuki et
al. 2004).
Caudie et al. zeigten in ihrer Veröffentlichung von 2011 bei Patienten mit GBS eine
Korrelation zwischen einer vorausgehenden Infektion und dem Auftreten eines je nach
Erreger speziellen anti-Gangliosid-Antikörper-Profils (Caudie et al. 2011). Darunter vor allem
AK gegen GM1 und GD1a (sowie GD3 und GT1a: (Willison & N Yuki 2002)) bei
Campylobacter jejuni, anti-GM1 bei Mycoplasma pneumoniae und anti-GM2 bei CMV
(Caudie et al. 2011). Diese Assoziation zwischen Antikörpern gegen GM2 und einem GBS
nach CMV-Infektion wurde auch früher schon beschrieben (Khalili-Shirazi et al. 1999).
Hierfür werden Kreuzreaktivitäten verantwortlich gemacht, da Gangliosid-ähnliche
Strukturen auch an der Oberfläche von Mikroorganismen zu finden sind.
Beispielsweise trägt das Bakterium C. jejuni GM1 oder GD1a-ähnliche Lipo-Oligosaccharide
(LOS) an der Membranoberfläche, die beim Patienten die Produktion von (IgG-)Antikörpern
induzieren, die schließlich an GM1 oder GD1a Ganglioside an Ranvier’schen Schnürringen
peripherer Nerven binden können (N Yuki et al. 2004; R. A. C. Hughes & Cornblath 2005;
Page 29
1. Einleitung 22
Plomp & Willison 2009). Darauf folgt eine lokale Komplement-Aktivierung, deren Endpunkt
in der Bildung des Membranangriffskomplexes (membrane attack complex = MAC) liegt.
Diese autoimmune Reaktion zerstört Natrium-Kanäle (Nav-Kanäle = voltage-activated =
spannungsabhängige Na-Kanäle) (Susuki et al. 2007), was eine neuronale Schädigung zur
Folge hat. Auch eine Blockade der Erregungsübertragung an der motorischen Endplatte kann
zur Krankheitsentstehung beitragen (N van Alfen 2006). Später kann eine axonale
Degeneration folgen (N Yuki 2012).
Bildet der Körper im Rahmen einer Infektion Antikörper gegen diese Gangliosid-ähnlichen
Strukturen der Erreger, können diese nachfolgend mit Gangliosiden von Nervenfasern oder
Markscheiden kreuzreagieren und daraufhin Neuropathien mit Entzündung, Demyelinisierung
und axonaler Degeneration hervorrufen.
Infolgedessen geht man davon aus, dass auch bei anderen peripheren Neuropathien und dem
gleichzeitigen Vorliegen von anti-Gangliosid-Antikörpern ähnliche pathologische Vorgänge
ablaufen können.
Aufgrund der begrenzten Studienlage im Hinblick auf die Prävalenz von anti-Gangliosid-
Antikörpern bei NA ist es hierbei schwieriger einen genaueren Ablauf der (Auto-)
Immunreaktion zu formulieren. Im Gegensatz zum GBS, bei dem v.a. C. jejuni eine wichtige
Rolle spielt, wurde die NA bislang mit verschiedensten Erregern (CMV, EBV, Bartonella
henselae, Mycoplasma pneumoniae, etc.) in Zusammenhang gebracht (Stek et al. 2011; N van
Alfen 2006), allerdings meist nur in Einzelfällen. Folglich ist anzunehmen, dass der Trigger
nicht unbedingt spezifisch sein muss, sofern er zumindest das Immunsystem fehllenkt (N van
Alfen 2006). Van Alfen geht dabei von einem sogenannten „double hit“-Mechanismus aus,
bei dem nach einer Infektion durch B-Lymphozyten-Aktivierung oder Antigen-Mimikry
zunächst Autoantikörper gebildet werden, die noch keinen Krankheitswert besitzen. Erst eine
zweite Infektion mit einem möglicherweise beliebigen Erreger löst durch Zytokinfreisetzung
und IFN-gamma-Produktion eine Phagozytose der Zellen aus, die mit Autoantikörpern
opsoniert sind. Diese Abfolge scheint die Pathogenität der Autoantikörper zu verstärken und
könnte eine Rolle in der Krankheitsentwicklung spielen (N van Alfen 2006).
Page 30
1. Einleitung 23
1.3. Fragestellung
Aufgrund der großen Variabilität des klinischen Phänotyps bei der Neuralgischen
Amyotrophie bleibt die sichere Diagnosestellung ein schwieriges Unterfangen. Auch da
bislang pathognomonische Marker für die NA fehlen, wird die Diagnosefindung häufig
verzögert; dies kann eine schlechtere Prognose zur Folge haben. Gerade im Hinblick auf das
Outcome wäre jedoch eine frühzeitige Diagnosesicherung von großer Bedeutung, da gezeigt
werden konnte, dass sich eine frühzeitige Steroidbehandlung deutlich positiv auf den Verlauf
auswirkt (Suarez et al. 1996; N van Alfen & B G M van Engelen 2006; J. J. J. van Eijk et al.
2009). Wünschenswert wäre daher die Etablierung eines krankheitsspezifischen Biomarkers.
Ziel dieser Arbeit war die Erhebung der klinischen und liquordiagnostischen Parameter eines
gut definierten Kollektivs von Patienten mit einer NA, sowie die Untersuchung der Prävalenz
von zwölf anti-Gangliosid-Antikörpern im Patientenserum, mit der Frage nach Hinweisen auf
ein für die NA spezifisches Antikörper-Profil. Im Anschluss sollte mit der Testung von
Liquor zusätzlich eine mögliche anti-Gangliosid-spezifische Antikörpersynthese untersucht
werden.
Als Methode zum qualitativen Nachweis von IgG- und IgM-Antikörpern diente ein gut
etablierter (Conrad et al. 2007) Immunodot-Assay.
Bisher waren in der Routinediagnostik peripherer Neuropathien Enzym-vermittelte
Immunoassays (ELISA) mit einzelnen, hochgereinigten Gangliosiden zum Einsatz
gekommen. Hierbei musste meist auf jeden Antikörper einzeln, und damit teuer, getestet
werden. Zudem waren diese Assays auch nur für einige diagnostisch wichtige Antikörper
(anti-GM1, anti-GQ1b) verfügbar (Conrad et al. 2007). Mit den sogenannten
multiparametrischen dot oder line blots können dagegen nun mehrere Antikörper gleichzeitig
und effizient ermittelt werden, durch Beschichtung eines einzelnen Streifens (Membran) mit
vielen verschiedenen Antigenen (hier Ganglioside).
Sollte sich in der vorliegenden Studie ein NA-spezifisches Gangliosid-Antikörperprofil
nachweisen lassen, könnte dies die Hypothese einer immunvermittelten Pathogenese stützen
und dem Patienten im klinischen Alltag - durch eine frühzeitige Diagnosestellung und damit
einer zeitnahen Steroidgabe - Vorteile in Bezug auf den Krankheitsverlauf und auf ein
verbessertes Outcome verschaffen.
Page 31
2. Patienten, Material und Methode 24
2. Patienten, Material und Methode
2.1. Probandenkollektive
2.1.1. NA-Patienten
Als Ausgangsbasis für die geplante Studie diente die Datenbank der Patienten der
neurologischen Abteilung der Uniklinik Freiburg im Zeitraum von 2000 bis 2010. Auf Basis
der Diagnosenliste und der ICD-10 Kodierungen G54.0; G54.5; G54.8 und G54.9 (Diagnose
„Läsionen des Plexus brachialis“; „Neuralgische Amyotrophie“; „Neuralgische
Schulteramyotrophie“; „Parsonage-Turner-Syndrom“; „Plexusneuritis“ oder
„Armplexusneuritis“) ergab sich eine Auswahl von 113 Patienten. Anschließend wurde der
Bestand der Liquor-/Serumbank des klinischen Labors (Liquorlabor) der Neurologischen
Klinik überprüft. Diese beinhaltet über 10000 Liquor-/Serumpaare, die den Patienten während
ihres stationären bzw. ambulanten Aufenthalts zu diagnostischen Zwecken entnommen und
anschließend bei -80°C tiefgefroren wurden. Eine schriftliche Einverständniserklärung seitens
der Patienten zur Punktion wurde im Zuge der Routinediagnostik eingeholt.
Die Anzahl der ausgewählten Patienten reduzierte sich noch geringfügig aufgrund
festgestellter Doppelkodierungen und fehlenden Materials in der Liquor-/Serumbank.
Bei allen übrigen Patienten wurde im Folgenden die Diagnose mithilfe gespeicherter
Patientenakten, Arztbriefe und Dokumente geprüft. Eine Verifizierung erfolgte anhand der
Diagnosekriterien, angelehnt an die „Diagnostic guidelines“ des „European CMT
Consortiums (European Neuromuscular Centre workshop for HNA)“ von 1999
(Kuhlenbäumer et al. 2000) und modifiziert von Hannibal et al. 2008 (M C Hannibal et al.
2008). Die hereditäre Komponente wurde hierbei nicht als zwingendes Kriterium
berücksichtigt, da im klinischen Alltag eher die sporadische Form eine Rolle spielt.
Gleichzeitig wurden die Befunde von Zusatzuntersuchungen berücksichtigt, um andere - zum
Beispiel degenerative - Ursachen für die Beschwerden auszuschließen und nur Patienten mit
bestätigter Neuralgischer Amyotrophie in die Studie einzuschließen.
In Zusammenschau dieser Prüfungen ergaben sich folgende Ein- und Ausschlusskriterien, die
als Grundlage zur Patientenauswahl dienten:
Einschlusskriterien:
1. Patienten mit klinisch diagnostizierter Neuralgischer Amyotrophie, gesichert nach den
aktuell geltenden Diagnosekriterien des „European Neuromuscular Centre workshop for
HNA“ von 1999 und der Modifikation von 2008.
Page 32
2. Patienten, Material und Methode 25
Das Vorliegen folgender Aspekte der Kriterien bildete dabei die Hauptgrundlage:
akute, schmerzhafte Plexopathie des Plexus cervicobrachialis und/oder des Plexus
lumbosacralis; uni- oder bilateral
anfallsartig auftretende, stärkste Schmerzen, die einer Muskelschwäche bzw. -parese
und -atrophie vorausgehen (Tage bis Wochen sind möglich)
überwiegend motorische Defizite, sensible Ausfälle oft zusätzlich
zumeist Zervicobrachialgien, aber atypische Manifestationen sind möglich:
Beteiligung des Plexus lumbosacralis (in Kombination mit dem Plexus brachialis; oder
isoliert), Befall der Nn. phrenici oder der kranialen Nerven, autonome Symptome
(verstärktes Schwitzen der betroffenen Extremität, Horner Syndrom)
monophasische oder rezidivierende Verläufe
idiopathisches oder hereditäres Auftreten
2. Mindestalter: 18 Jahre
3. Vorhandensein eines Liquor-/Serumpaares in der Liquor-/Serumbank des Liquorlabors.
Ausschlusskriterien:
1. Patienten, bei denen nach ausführlicher Überprüfung der vorliegenden Dokumente
(Arztbriefe, EMG, MRT, Liquorbefund, etc.) eine andere Ursache für das Vorliegen der
Symptomatik wahrscheinlicher war (z.B. Infektionen, Trauma, Raumforderungen,
generalisierte Neuropathien, etc.).
2. Patienten, bei denen die ärztliche Dokumentation der Datenbank der Neurologischen
Klinik nicht ausreichte, um die Diagnose Neuralgische Amyotrophie mit ausreichender
Sicherheit zu stellen.
3. Patienten mit fehlendem Material (Liquor/Serum).
Nach Abschluss dieser Kontrolle ergab sich ein Patientenkollektiv von 31 Patienten, bei
denen eine Neuralgische Amyotrophie verzeichnet wurde. Bei zwei Patienten lag doppeltes,
zu verschiedenen Zeitpunkten entnommenes, Material vor, das bei Vorliegen eines
rezidivierenden Verlaufs zu Vergleichszwecken jeweils einzeln getestet wurde. Somit wurden
insgesamt 33 Liquor-/Serumpaare von 31 Patienten retrospektiv untersucht.
Page 33
2. Patienten, Material und Methode 26
2.1.2. Kontrollgruppen
Positivkontrollen:
Als Positivkontrollen dienten jeweils zehn Patienten mit gesichertem Guillain-Barré-Syndrom
(GBS) bzw. einer chronisch inflammatorischen demyelinisierenden Polyradikuloneuropathie
(CIDP). Das Material wurde ebenfalls der Liquor-/Serumbank des klinischen Labors
entnommen.
Negativkontrollen:
Das Kollektiv der Negativkontrollen bestand aus zehn Serumproben gesunder Studenten, die
nicht an einer chronischen Erkrankung des Nervensystems litten. Dieses Material wurde 2004,
nach schriftlicher Einwilligung der Studenten, zu Kontrollzwecken für damalige Studien
entnommen und seither bei -20 °C tiefgefroren gelagert.
Die Studie wurde von der Ethikkommission der Universität Freiburg mit positivem Votum
vom 19.08.2011 genehmigt (Antragsnummer: EK-Freiburg 319/11).
2.2. Datenerhebung
Für das Kollektiv aus 31 Patienten wurde mithilfe von Microsoft Excel eine Datentabelle
angelegt. Hierfür wurden demographische Daten (Alter, Geschlecht) erhoben, Datum und
Nummer der Probenentnahme notiert und sämtliche Liquorbefunde übertragen. Des Weiteren
wurde die Tabelle durch weitere Informationen ergänzt, die aus Arztbriefen und anderen
gespeicherten Dokumenten und Befunden der MeDoc Datenbank ersichtlich wurden. Dazu
zählten die Auflistung der gestellten Diagnose und das darauf hinweisende Ereignis. Darüber
hinaus wurde vermerkt, ob es sich um die erbliche oder sporadische Form handelte und ob der
Verlauf monophasisch oder rezidivierend war. Falls der Symptomatik relevante Ereignisse
vorausgegangen waren, beispielsweise eine Infektion, eine Impfung, starke körperliche
Arbeit, ein Trauma, eine Schwangerschaft oder ähnliches, so wurde dies ebenfalls
eingetragen. Auch Begleiterkrankungen wurden erhoben. Verschiedene Daten wurden explizit
erfasst, darunter das genaue Datum der ersten Attacke, sowie der Beginn der aktuellen
Krankheitssymptome, die zur weiteren Diagnostik geführt hatten (diese Zeitpunkte konnten
sich gegebenenfalls überschneiden). Ferner wurde das Alter bei Probenentnahme berechnet
und die Dauer zwischen Auftreten der Symptomatik und der Entnahme. Ebenso war die
Information relevant, ob der Patient bereits bei Materialentnahme unter einer Steroidtherapie
Page 34
2. Patienten, Material und Methode 27
stand, da diese gegebenenfalls die Liquorbefunde beeinflusst. Auch der Verlauf war
entscheidend, so wurde die Dauer der Nachsorge und das Datum der letzten Kontrolle
dokumentiert.
Besonders von Bedeutung waren die Details der klinischen Manifestation, darunter die
genaue Lokalisation und Intensität, sowie der Verlauf der Schmerzen und Paresen. Ergänzend
wurde vermerkt, ob abgesehen vom Plexus brachialis eine weitere Nervenbeteiligung vorlag
und ob neben der motorischen Symptomatik auch sensible oder autonome Störungen
auftraten. Bei Vorliegen eines MRT-Befundes wurde dieser ebenso beachtet, um etwaige
andere Ursachen der Plexopathie auszuschließen. Abschließend wurden Therapie und
Outcome des Patienten festgehalten. Dabei wurde jeweils einzeln für die
Schmerzsymptomatik, für die motorischen und die sensiblen Symptome zwischen
vollständiger, partieller und keiner Remission unterschieden.
Die Erhebung dieser Parameter diente einem Überblick über das Patientenkollektiv und sollte
mögliche Korrelationen zum später getesteten Antikörperprofil offenlegen.
2.3. Versuchsmaterialien
2.3.1. Line-blot/Immunodot zum Nachweis von anti-Gangliosid-Antikörpern
Zum Screening auf anti-Gangliosid-Antikörper im Serum und Liquor der Studienpatienten
wurden kommerziell verfügbare Anti-Gangliosid-Dot Kits der Firma GA Generic Assays
GmbH (Dahlewitz, Germany) verwendet.
Bei diesem Anti-Gangliosid-Immunodot handelte es sich laut Herstellerangaben um einen
Reagenziensatz, mit dessen Hilfe eine qualitative Bestimmung von IgG- und IgM-
Antikörpern gegen Ganglioside in humanem Serum, Plasma oder Liquor durchgeführt werden
kann.
Conrad et al. etablierten 2007 diesen Test für den Nachweis von anti-Gangliosid-Antikörpern
im Rahmen der Differenzialdiagnostik peripherer Neuropathien (Conrad et al. 2007).
Die Anti-Gangliosid-Dot Kits enthielten nummerierte Teststreifen (Dotstreifen), die aus einer
Membran bestanden. Diese waren in jeweils 13 Felder (Reaktionsbanden) unterteilt, darunter
ein Kontrollfeld zur Reaktionskontrolle, d.h. zur Validierung der richtigen Durchführung, und
zwölf Testfelder. Jedes Testfeld war mit einem hochgereinigten Gangliosid beschichtet
(Sulfatide (bovin), GM1, GM2, GM3, GM4, GD1a, GD1b, GD2, GD3, GT1a, GT1b, GQ1b
(human)).
Page 35
2. Patienten, Material und Methode 28
Des Weiteren umfasste jedes Kit die folgenden Testkomponenten:
- Pufferkonzentrat, 10-fach (15 ml; zum Verdünnen auf 150 ml)
- IgG-Konjugat, 20-fach (1,2 ml): enthält anti-human-IgG (Kaninchen), gekoppelt mit
Meerrettichperoxidase (POD)
- IgM-Konjugat, 20-fach (1,2 ml): enthält anti-human-IgM (Kaninchen), gekoppelt mit
Meerrettichperoxidase (POD)
- Substrat (11 ml): 3,3´, 5,5´- Tetramethylbenzidin
- Positive Kontrolle (0,1 ml): humanes Serum oder Plasma, positiv für Antikörper gegen
Ganglioside
- 2 Inkubationswannen mit je 12 Vertiefungen
Der Inhalt jedes Kits diente für 20x12 Testungen. (also für zehn Patienten, jeweils IgG und
IgM gegen die zwölf Ganglioside)
2.3.2. Zusätzliche Gebrauchsmaterialien, Hilfsmittel und Geräte
- Aqua destillata (zur Verdünnung des Puffers sowie zum Waschen und Reinigen)
- verstellbare Einkanal-Mikropipetten 100-1000 µl
- verstellbare Einkanal-Mikropipetten 10-100 µl
- Pipettenspitzen
- Bechergläser
- Messzylinder
- Filterpapier
- Plastikpinzette
- Kühlschrank mit der Möglichkeit zum Betrieb eines Schüttlers im Inneren oder Kühlzelle
(4°C)
- (Wipp-)Schüttler
2.4. Versuchsdurchführung
2.4.1. Versuchsprinzip
Der qualitative Nachweis der in humanem Serum, Plasma oder Liquor vorhandenen IgG- und
IgM-Antikörper gegen Ganglioside erfolgte nach dem etablierten Prinzip eines Immunodot-
Assays, auch Line-blot genannt (Conrad et al. 2007). Ein Immunodot(-Assay) ähnelt dem
Page 36
2. Patienten, Material und Methode 29
Western-Blot, unterscheidet sich aber insofern von der üblichen Methode, als dass sowohl die
elektrophoretische Auftrennung des zu untersuchenden Materials, als auch das Blotting, also
der Transfer auf eine sekundäre Trägermembran, entfällt. Stattdessen wird das zu
untersuchende Material direkt in flüssiger Form mit einer Antigen (Ag)-beschichteten
Trägermembran in Kontakt gebracht. Anschließend erfolgt, wie beim Western-Blot, die
Detektion möglicher Antikörper mittels eines zweiten, enzymgekoppelten Antikörpers. Die
Auswertung ergibt, ob ein bestimmter Antikörper vorliegt oder nicht.
Der hier vorliegende Immunodot ermöglichte die simultane Detektion von zwölf
verschiedenen anti-Gangliosid-Antikörpern. In einem ersten Reaktionsschritt wurden dabei
die Teststreifen mit den Patientenproben inkubiert. Hierbei reagierten eventuell vorhandene
Antikörper mit den Ag- (=Gangliosid-) beschichteten Membranen. Übrige Komponenten, die
nicht gebunden wurden, wurden anschließend in einem Waschschritt entfernt. In einem
zweiten Reaktionsschritt erfolgte die Inkubation der Streifen mit an Peroxidase gekoppeltem
anti-human-IgG bzw. anti-human-IgM; mit diesen Sekundär-Antikörpern reagierten die
bereits gebundenen Antikörper spezifisch. Ein zweiter Waschvorgang entfernte
überschüssiges Konjugat.
Im letzten Reaktionsschritt setzte die Peroxidase durch einen enzymatischen Vorgang die
farblose Substratlösung in ein lilafarbenes präzipitierendes Produkt um. Dieses erschien als
Bande in den jeweiligen Testfeldern und sprach für eine positive Reaktion, also ein
Vorhandensein von anti-Gangliosid-Antikörpern im Patientenmaterial.
2.4.2. Versuchsablauf
Nachweis von anti-Gangliosid-Antikörpern im Serum:
Nach Bereitstellen der aufgetauten Patientenproben war das Pufferkonzentrat zu verdünnen,
im Verhältnis 1:9 mit Aqua dest.. Folglich wurden pro Kit die 15 ml Universalpuffer mit 135
ml Aqua dest. vermischt. Diese so entstandenen 150 ml Waschpuffer, als auch das IgG- und
das IgM-Konzentrat, wurden anschließend gekühlt gelagert, da die ersten Reaktionsschritte
bei 4°C ablaufen sollten. Erst vor der abschließenden Reaktion sollte das Substrat auf
Raumtemperatur gebracht werden.
Pro Patientenserum waren zwei Teststreifen vorgesehen. In einem ersten Testvorgang erfolgte
der Nachweis der IgG-Antikörper, in einem zweiten Durchgang der Nachweis der IgM-
Antikörper, getestet gegen die erwähnten zwölf Ganglioside auf jedem Streifen.
Page 37
2. Patienten, Material und Methode 30
Zum Start des Versuchs wurden die Inkubationswannen mit Aqua dest. abgespült.
In zehn Vertiefungen pro Inkubationswanne wurde 1 ml der verdünnten, gekühlten
Pufferlösung pipettiert und anschließend jeweils ein Teststreifen hineingelegt, hierbei mit der
Reaktionsseite nach unten.
Zu jedem Teststreifen wurde 10 µl Patientenserum gegeben (Endverdünnung 1:100).
Hiernach erfolgte die Inkubation für 120 Minuten bei 4°C unter leichtem Schütteln. Dafür
wurde ein im Kühlschrank gelagerter Wiegetisch auf mittlere Geschwindigkeit eingestellt.
Nach Inkubation wurde die Lösung dekantiert und die Streifen mit neuem Waschpuffer
(wieder jeweils 1 ml) für fünf Minuten ebenfalls bei 4°C auf dem Wiegetisch gewaschen.
Die Waschlösung wurde abgeschüttet und anschließend wurde erneut 1 ml Pufferlösung pro
Streifen hinzugegeben. Dazu wurde jeweils 50 µl IgG- (bzw. im zweiten Durchgang IgM-)
Konjugat als Sekundärantikörper pipettiert. Sodann erfolgte eine erneute Inkubation auf dem
Wiegetisch bei 4°C, für 60 Minuten.
Während dieser Zeit sollte der Puffer auf Raumtemperatur gebracht werden.
Im Anschluss wurde wiederum dekantiert und es folgte der zweite Waschschritt, mit jeweils 1
ml Waschpuffer, allerdings bei 18-25°C (Raumtemperatur). Der Puffer wurde nach fünf
Minuten entfernt und für den letzten Reaktionsschritt wurde jeweils 0,5 ml Substrat in jede
Vertiefung pipettiert. Die folgende Inkubation dauerte zehn Minuten und lief auf einem
zweiten Wipptisch ebenfalls bei Raumtemperatur ab. Die Peroxidase, die an das anti-IgG
bzw. anti-IgM gekoppelt war (Konjugat), setzte in dieser Zeit die farblose Substratlösung in
das lilafarbene Endprodukt um. Nach Dekantieren und kurzem zweiminütigem Waschen mit
je 1 ml Pufferlösung, wurde die Reaktion durch einen letzten Waschschritt (ebenfalls 2
Minuten) mit 1 ml Aqua dest. pro Streifen gestoppt.
Zum Schluss wurden die Streifen aus der Wanne genommen und auf einem saugfähigen
Filterpapier getrocknet. Nach 30 Minuten konnte die Reaktion abgelesen werden.
Anschließend wurden die Steifen sortiert aufgeklebt, beschriftet, zeitnah photographisch
dokumentiert und lichtgeschützt aufbewahrt.
Für den Nachweis von IgM-Antikörpern im zweiten Testdurchgang wurde anstelle des IgG-
Konjugats IgM-Konjugat verwendet, der übrige Versuch verlief identisch.
Nachweis von anti-Gangliosid-Antikörpern im Liquor:
Da der oben erwähnte Line-blot laut Herstellerangaben auch für Liquor etabliert ist, wurde
dieser Test auch zur Detektion einer möglichen intrathekalen Antikörpersynthese verwendet.
Page 38
2. Patienten, Material und Methode 31
Wichtigster Unterschied für den Nachweis von Antikörpern im Liquor war, dass statt mit
einer Endverdünnung von 1:100, wie es bei der Serumtestung der Fall war, mit einer
Verdünnung von 1:20 gearbeitet wurde. So wurde für die erste Inkubation pro Streifen 1 ml
Puffer vorgelegt und 50 µl Liquor (statt 10 µl Serum) dazu pipettiert.
Alle übrigen Schritte wurden nach der obigen Versuchsbeschreibung durchgeführt.
Parallel zu jeder Liquortestung wurde das Serummaterial des jeweiligen Patienten erneut
mitgetestet, um eine Interassay Varianz-Schwankung zu vermeiden.
2.4.3. Auswertung
Sofern die Reaktionskontrolle deutlich blau-violett angefärbt wurde, konnte von einer
ordnungsgemäßen Durchführung ausgegangen werden und eine Auswertung der
Patientenproben erfolgen.
Eine chargenspezifische Interpretationsschablone war jedem Kit beigelegt und unterstützte die
Analyse durch die Antikörperzuordnung sowie den Vergleich der Testergebnisse mit den dort
dargestellten Intensitäten der Antigenbanden.
Eine gleiche oder stärkere Intensität der jeweiligen Bande in den Patientenproben belegte
einen Antikörpernachweis.
Jeder Streifen wurde von zwei Untersuchern bewertet, jeweils in Unkenntnis der Zuordnung
der untersuchten Probe, sowie der Beurteilung des anderen.
2.5. Densitometrische Auswertung und semiquantitative Bestimmung einer
intrathekalen Synthese mittels Antikörperspezifitätsindex
Um schließlich der Frage nach einer intrathekalen Synthese nachzugehen, sollten im
Anschluss die Antikörperkonzentrationen der im zweiten Teilprojekt gegebenenfalls
nachgewiesenen Liquor-Antikörper-Banden im Verhältnis zu den Serumbanden nach einer
etablierten Methode (Stich et al. 2007) densitometrisch quantifiziert werden. Hierfür war
geplant, die Teststreifen abzufotografieren und die Intensität der einzelnen Banden mittels der
Software Image J (Image J 1.40 software, National Institute of Health, USA) als „Area under
the curve, AUC“ zu bestimmen. Der Quotient aus den densitometrischen Flächen der
Liquorbande und der Serumbande (Qspec) bestimmt das Verhältnis zwischen den spezifischen
Antiköpern im Liquor und Serum.
Page 39
2. Patienten, Material und Methode 32
Der sogenannte Antikörperspezifitätsindex (AI) sollte schließlich dazu dienen, eine
intrathekale Synthese antigenspezifischer Antikörper auch semiquantitativ zu messen. Ziel
dabei wäre es, nachzuweisen, dass die Antikörper nicht aus dem peripheren Blut
eingeschwemmt wurden, sondern dass vor Ort eine Produktion durch Plasmazellen im ZNS
stattfand, als Hinweis auf einen chronischen Prozess im ZNS oder im Liquorraum.
Diese Berechnung der AI-Werte erfolgt nach der Formel von Reiber (Felgenhauer & Reiber
1992; Reiber & Peter 2001) und damit aus dem Verhältnis des Quotienten aus Liquor und
Serum der spezifischen Antikörper (Qspec) und dem Quotienten (Liquor/Serum) des Gesamt-
IgG (QIgG) bzw. IgM (QIgM):
AI= Qspec/ QIgG (bzw. QIgM)
dabei gilt:
Qspec = AUCLiquor/AUCSerum
und
QIgG = IgGLiquor/IgGSerum bzw. QIgM = IgMLiquor/IgMSerum
Gemäß Felgenhauer und Reiber (Felgenhauer & Reiber 1992) gelten AI-Werte zwischen 0,7
und 1,3 als Normwerte. Bei AI-Werten > 1,4 kann von einer intrathekalen Synthese des
Antikörpers gegen das jeweilige Antigen ausgegangen werden. Diese AI-Berechnung wurde
nur für den Fall eines anti-Gangliosid-Antikörpernachweises im Liquor geplant.
2.6. Statistische Methoden
Zur statistischen Darstellung der qualitativen Merkmale (Antikörper positiv oder negativ) der
Patientengruppen und Kontrollkollektiven diente der „Fisher’s exact“-Test unter der
Verwendung einer Vierfeldertafel. Für den statistischen Test galt das übliche
Signifikanzniveau (Irrtumswahrscheinlichkeit α ≤ 0,05).
Die Stärke der Assoziation zwischen zwei Merkmalen wurde durch den Phi-Koeffizienten ()
(mögliche Werte: -1,00 bis +1,00) dargestellt.
Page 40
3. Ergebnisse 33
3. Ergebnisse
3.1. Demographie der Patientenkollektive
Durch die im Methodenteil definierten Ein- und Ausschlusskriterien ergab sich ein
selektiertes Patientengut von 31 Patienten mit vorliegender NA. Bei zwei Patienten (beide
männlich) lagen je zwei Serum- und Liquorproben vor, die zu verschiedenen Zeitpunkten
entnommen wurden. Somit wurden zwar insgesamt 33 Proben untersucht, die Auswertung
bezieht sich jedoch im Folgenden jeweils auf 31 Patienten.
Zum Vergleich wurden drei Kontrollgruppen ausgewählt. Zur Detektion möglicher
Antikörper in der gesunden Bevölkerung dienten stichprobenartig ausgewählte, tiefgefrorene
Serumproben von Studenten aus dem Jahre 2004. Für das positive Kollektiv wurden die
Serumproben von zehn Patienten mit nachgewiesenem Guillain-Barré-Syndrom verwendet.
Ergänzt wurde diese Gruppe durch die Proben von weiteren zehn Patienten mit der Diagnose
einer CIDP. Für beide Krankheitsbilder wurde das Auftreten von anti-Gangliosid-Antikörpern
in der Literatur beschrieben (vgl. 1.2.1.)
Die Studienpatienten waren bei Serumentnahme bzw. Liquorpunktion im Mittel 53 Jahre alt.
Der Anteil der männlichen Patienten war mit 74,1% (23m/8w) eindeutig überlegen. Die
Geschlechterverteilung der Studenten verhielt sich ausgeglichen (je fünf). Ein
Altersmittelwert konnte hierbei nicht eruiert werden, da über die Studenten keine weiteren
Informationen vorlagen.
Die demographische Auswertung der Positivkontrollen ergab eine Mehrzahl an männlichen
Patienten mit einem prozentualen Anteil von 70%. Im Mittel waren die zehn GBS-Patienten
37,8 Jahre alt (Standardabweichung: 15,5). Die Patienten aus der CIPD-Gruppe waren im
Durchschnitt mit einem Mittelwert von 54,8 Jahren etwas älter (Standardabweichung: 12,7).
Tabelle 3.1. zeigt die demographische Übersicht über das Gesamtkollektiv.
Page 41
3. Ergebnisse 34
Tabelle 3.1. Demographie des Gesamtkollektivs.
Anzahl (n) Alter bei
Probenentnahme
(Mittelwert/SD)
Alter (Streuung)
Geschlechterverteilung
(m/w)
NA-Patienten 31 53,2/16,0 22/80 23/8
Kontrollgruppe 1: Studenten (gesund)
10 n.a. n.a. 5/5
Kontrollgruppe 2: GBS
10 37,8/15,5 19/65 7/3
Kontrollgruppe 3: CIDP
10 54,8/12,7 26/75 7/3
3.2. Klinische Manifestation der NA der Studienpatienten
Knapp dreiviertel (23/31 = 74,2%) der Verläufe blieb monophasisch, acht der getesteten
Probanden berichteten von wiederkehrenden Schüben. Auffällig war dabei, dass diese
allesamt männlich waren; bei weiblichen Patienten konnte keine rezidivierende Verlaufsform
verzeichnet werden.
In 24 Fällen (77,4%) lag eine Beteiligung der rechten Körperpartie vor, darunter 16-mal
isoliert und 8-fach in Kombination mit der linken Seite.
Tabelle 3.2. zeigt die Verlaufsform und die Seitenverteilung im Detail.
Tabelle 3.2. Verlauf und Seitenverteilung.
Anzahl (n) Alter bei Probenentnahme (Mittelwert/SD)
Alter
(Streuung) Geschlechterverteilung
(m/w) Monophasisch 23 51,4/17,0 22/79 15/8
Rezidivierend 8 58,6/11,2 40/80 8/0
Manifestation
rechts: 16
55,9/17,2 22/80 11/5
Manifestation
links: 7 56,6/15,0 34/79 5/2
Manifestation
beidseits: 8 45,0/10,8 25/57 7/1
3.2.1. Klinische Präsentation im Detail
Durch die im Methodenteil vorgegeben Einschlusskriterien zur Auswahl der Patienten ergab
die Auswertung der Arztbriefe aller Studienprobanden bei der großen Mehrheit ein Vorliegen
der typischen Symptomatik mit initial stärksten Schmerzen im Bereich der Schulter, des
Schultergürtels und der proximalen oberen Extremität (bei 29 von 31 Patienten = 93,5 %). Die
verbliebenen zwei Patienten wiesen mit isoliertem Befall des Unterarms bzw. des Beckens
Page 42
3. Ergebnisse 35
eine atypische Manifestation auf. Auch hier lag jedoch die typische Verlaufscharakteristik
(plötzlich beginnende Schmerzen, Ausstrahlung und Paresen) vor, weshalb sie unter der
Diagnose Neuralgische Amyotrophie in die Studie eingeschlossen wurden.
13 der 31 Patienten (41,9%) betonten die Schmerzempfindung explizit als typisch reißend und
stechend. 45,2% aller Betroffenen berichteten von einer Ausstrahlung der Schmerzen und bei
27 (87,1%) traten im Verlauf Atrophien und Paresen ein, vor allem im Bereich der
proximalen oberen Extremität (18/58%) durch Befall des oberen Anteils des brachialen
Plexus. Bei distaler Beteiligung (13/41,9%) handelte es sich vorwiegend um die
Handmuskulatur.
Eine sensible Manifestation war initial bei 41,9% (13/31) vorhanden. Diese stellte sich jedoch
auch häufig erst im Laufe der Zeit ein, so dass abschließend insgesamt 25 Patienten (80,6%)
unter Sensibilitätsstörungen litten. Bei einem dieser Patienten kam dieser sensible Ausfall erst
beim zweiten Schub hinzu.
Vier Patienten wiesen, zusätzlich zur typischen Schmerzsymptomatik, eine Scapula alata auf,
was, wie beschrieben, mit einer NA gut in Einklang zu bringen ist.
Dreimal war der lumbale Plexus (LP) sicher mit involviert, einmal davon bei Vorliegen einer
isolierten Beckenamyotrophie. Bei weiteren drei Patienten handelte es sich um einen
fraglichen Befall des lumbalen Plexus. Darunter befand sich eine Patientin, deren Paresen
möglicherweise auch von einer vorangegangenen Cystektomie herrührten. Im zweiten Fall
stand als Differenzialdiagnose eine Spinalkanalstenose im Raum, der dritte Patient gab den
Befall lediglich klinisch an, ohne dass weitere diagnostische Maßnahmen folgten. So konnte
in diesen drei Fällen eine Beteiligung des lumbalen Plexus zwar vermutet, aber nicht gesichert
werden.
An weiteren besonderen Nervenbeteiligungen war bei zwei Probanden der N. phrenicus (P)
betroffen. Einer der beiden Patienten litt an leichten Atembeschwerden, bei Beteiligung
lediglich des rechten N. phrenicus, der zweite Patient wies einen beidseitigen Befall vor, mit
daraus folgender erheblicher Dyspnoe.
Eine Besonderheit, die bei einer einzigen Patientin auftrat, stellte der Befall des Grenzstranges
dar, dessen autonome Symptomatik sich klinisch als Horner-Syndrom manifestierte.
Eine Beteiligung kranialer Nerven ließ sich nicht nachweisen.
Die Tabelle 3.3. fasst die klinische Präsentation zusammen.
Page 43
3. Ergebnisse 36
Tabelle 3.3. Details der klinischen Präsentation.
Bei 29 der getesteten 31 Patienten lag eine idiopathische neuralgische Amyotrophie vor. Bei
den übrigen zwei Patienten lag die hereditäre Form nahe, die sich im einen Fall jedoch nach
Testung nicht bestätigte. Im anderen Fall wurde keine weitere Diagnostik durchgeführt,
womit die Vermutung offen blieb.
3.3. Vorausgehende Ereignisse
13 der 31 Patienten (41,9%) gaben ein Ereignis an, dessen Vorhandensein bzw. Auftreten mit
dem Beginn der Symptomatik in Verbindung stehen könnte. Beispielsweise berichteten sechs
Patienten von besonderer körperlicher Anstrengung vor Einsetzen der Beschwerden. Im
Einzelnen fielen darunter sportliche Aktivitäten, wie zum Beispiel Schwimmen, andererseits
berufliche Belastungen, durch handwerkliche Arbeit oder allgemein schweres Heben oder
ungünstige Bewegungen mit starker Beanspruchung der Muskulatur.
Bei drei Probanden wurde von einem vorausgehenden Infekt berichtet, darunter ein gastro-
intestinaler Infekt und zwei bronchialer Natur. Eine dieser beiden Patientinnen befand sich
zudem am zweiten Tag post partum. Als dritte Gruppe möglicher beeinflussender Faktoren
wurde ein bewusstes Einwirken auf das Immunsystem genannt, einmalig im Sinne einer
Immunsuppression aufgrund einer vorangegangenen Nierentransplantation, in einem anderen
Art/Manifestationsort Anzahl (Prozent:%)
Stärkste Schmerzen im Schulterbereich 29 (93,5 %)
Isoliert atypische Manifestation
(1x nur Unterarm, 1x Beckenamyotrophie)
2 (6,5 %)
Charakteristische, reißende SZ-Symptomatik 13 (41,9 %)
Ausstrahlung 14 (45,2 %)
(13-mal in die Arme; einmal ins Bein)
Paresen isoliert proximale OE 14 (45,2 %)
Paresen isoliert distale OE 9 (29,0 %)
Paresen proximal und distal 4 (12,9 %)
Initial bereits sensible Symptomatik 13 (41,2 %)
Sensible Beteiligung insgesamt 25 (80,6 %)
Besonderer Nervenbefall = Manifestation
außerhalb des brachialen Plexus
5 (16,1 %)
Patient 19: klassische NA + LP + P Patient 21: isoliert LP (Beckenamyotrophie) Patient 23: klassische SZ + Horner Syndrom Patient 27: klassische NA + P bds. Patient 30: klassische NA + LP
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3. Ergebnisse 37
Fall durch eine antiretrovirale Therapie bei bestehender HIV-Erkrankung. Auch eine
Grippeimpfung und eine Steroidinjektionstherapie im Bereich des N. occipitalis wurden in
Einzelfällen mit dem Beschwerdebild in Zusammenhang gebracht.
3.4. Liquordiagnostik
Neben dem geplanten Nachweis einer möglichen intrathekalen anti-Gangliosoid-
Antikörpersynthese wurden auch die Ergebnisse der gängigen Parameter einer
Liquoruntersuchung analysiert, darunter die Zahl der Zellen pro μl, deren prozentuale
Verteilung auf Lympho-, Mono- und Granulozyten, das Gesamteiweiß (mg/l) und das
Albumin (mg/l), sowie der Albuminquotient (x10-3
) (=Albumin im Liquor/Albumin im
Serum) in (g/l). Des Weiteren wurden die Immunglobuline IgG, IgA und IgM in Liquor und
Serum aufgenommen. Hiermit wurde zudem der IgG-Index (Delpech-Lichtblau-Quotient =
(Liquor/Serum-Ouotient IgG) : (Liquor/Serum-Quotient Albumin)) berechnet, zur
Abgrenzung einer intrathekalen IgG-Synthese. Ergänzend wurde - sofern vorhanden - die
lokale prozentuale intrathekale IgG-, IgA- und IgM-Synthese angegeben und schließlich
folgte noch das Ergebnis der Testung auf Oligoklonale Banden und weitere Antikörper,
darunter antineuronale Antikörper, der Rheumafaktor, ANA und ANCA.
Zusammengefasst wies der Liquor im Mittel zwei Zellen pro μl auf, darunter waren vier
Patienten, die definitionsgemäß (> 4 Zellen/μl) eine Pleozytose vorwiesen. Diese war jedoch
äußerst diskret ausgeprägt, mit jeweils zweimal fünf bzw. sechs Zellen pro μl.
In Bezug auf die Verteilung der Zytologie fanden sich mit 58,1% (18/31) am häufigsten 90%
Lymphozyten und 10% Monozyten. Bei 22,6% (7/31) zeigte sich noch die Verteilung 80%
Lymphozyten und 20% Monozyten. Vereinzelt (4/31) traten 70% Lymphozyten und 30%
Monozyten auf. Die Ausnahmen bildeten jeweils einmalig die Verteilung 60:40, bzw. 40:60.
Das Gesamt-Protein lag im Mittel bei 487 mg/l (Streuung zwischen 255 und 948 mg/l); 16
Patienten wiesen hierbei eine leichte bis mäßige Erhöhung des Gesamt-Eiweißes auf (Norm <
450 mg/l). Das Albumin betrug durchschnittlich 275 mg/l. Der Mittelwert des Albumin-
Quotienten (QAlb) belief sich auf 6,63 (Streuung zwischen 3,63 und 13,07). Dabei war der
Quotient bei 25,8% (8/31 Patienten) im Hinblick auf die altersadaptierte Norm erhöht (Norm:
< 40 Jahre: QAlb normal, wenn < 6,5; > 40 Jahre: QAlb normal, wenn < 8).
Die Berechnung des IgG-Indexes ergab durchweg Werte < 0,7 (Streuung zwischen 0,40 und
0,64) und damit keinen Hinweis auf eine intrathekale Synthese.
Page 45
3. Ergebnisse 38
Eine intrathekale IgG-Fraktion konnte in der regulären Liquordiagnostik nicht nachgewiesen
werden (der Wert lag durchgehend bei 0%). Ebenso war keine intrathekale IgM-Synthese
vorhanden. Eine IgA-Synthese konnte ein einziges Mal festgestellt werden, der Wert lag
hierbei bei 6,8 % und war damit nicht signifikant (< 10%). Bei vereinzelten Proben lagen
jedoch keine Angaben vor, da sie nicht erhoben wurden.
Bei zwei Patientenproben ergab die Liquordiagnostik in Liquor und Serum identisch positive
OKBs (Oligoklonale Banden). Bei wiederum zwei Patienten wurde das Vorliegen
antineuronaler Antikörper geprüft, beide Male mit negativem Ergebnis.
Eine Übersicht über die wichtigsten Daten der Liquordiagnostik mit Angabe der genauen
Werte ist in Tabelle 3.4. zu sehen. (Auffällige Werte sind rot gefärbt.)
Tabelle 3.4. Liquordiagnostik.
* > 4 = Pleozytose
** Normwerte: Protein < 450 mg/l; QAlb (wenn < 40 Jahre): < 6,5; QAlb (wenn > 40 Jahre): < 8
*** IgG-Index = (Liquor/Serum-Quotient IgG) : (Liquor/Serum-Quotient Albumin)
Patient Zellzahl * Gesamt-Protein ** Albumin-Quotient IgG-Index *** lokale Synthese OKBs
(x/µl) (mg/l) 10 -3 % in Liqour/Serum
1 5 837,00 9,80 0,50 ᴓ -/-
2 1 527,00 7,72 0,57 ᴓ -/-
3 2 348,00 4,65 0,49 ᴓ -/-
4 2 298,00 4,15 0,52 ᴓ (IgG); n.a. (IgM,IgA) -/-
5 3 571,00 7,77 0,50 ᴓ -/-
6 5 581,00 8,04 0,45 ᴓ -/-
7 2 405,00 4,54 0,40 ᴓ (IgG); n.a. (IgM,IgA) -/-
8 1 608,00 9,00 0,42 ᴓ -/-
9 1 286,00 4,13 0,45 ᴓ (IgG); n.a. (IgM,IgA) -/-
10 1 390,00 5,18 0,46 ᴓ (IgG); n.a. (IgM,IgA) -/-
11 1 461,00 6,39 0,46 ᴓ (IgG); n.a. (IgM,IgA) -/-
12 1 255,00 5,69 0,54 ᴓ (IgG); n.a. (IgM,IgA) -/-
13 1 344,00 4,80 0,49 ᴓ (IgG); n.a. (IgM,IgA) -/-
14 1 565,00 7,90 0,49 ᴓ -/-
15 2 392,00 5,23 0,51 ᴓ -/-
16 2 948,00 13,07 0,52 ᴓ -/-
17 1 511,00 7,09 0,43 ᴓ -/-
18 1 283,00 3,63 0,64 ᴓ (IgG); n.a. (IgM,IgA) -/-
19 1 344,00 4,59 0,49 ᴓ (IgG); n.a. (IgM,IgA) -/-
20 2 308,00 4,47 0,44 6,8 % (IgA) -/-
21 4 885,00 11,99 0,53 ᴓ -/-
22 1 496,00 6,38 0,54 ᴓ (+)/(+)
23 2 584,00 8,06 0,46 ᴓ -/-
24 1 292,00 3,93 0,57 ᴓ -/-
25 1 359,00 5,50 0,51 ᴓ -/-
26 6 719,00 9,63 0,49 ᴓ (+/+)
27 2 516,00 7,01 0,47 ᴓ -/-
28 1 685,00 9,11 0,55 ᴓ -/-
29 6 524,00 5,78 0,40 ᴓ -/-
30 1 354,00 5,04 0,48 ᴓ -/-
31 1 420,00 5,13 0,50 ᴓ -/-
Mittelwert 2 487,00 6,63 0,49 --- ---
Page 46
3. Ergebnisse 39
3.5. Therapie
In Bezug auf die eingeleitete Therapie wurden verschiedene Maßnahmen durchgeführt.
Häufig lag der Schwerpunkt bei der Verabreichung von Steroiden. So erhielten 70,1% (22/31)
eine Steroidtherapie. Meist war dabei keine Angabe zur Dauer der Steroid-Anwendung in den
Arztbriefen gegeben. Bei den wenigen, bei denen eine Aussage getroffen wurde, lag die
Dauer zwischen einer und drei Wochen. Verzichtet auf die Steroid-Gabe wurde beispielweise
bei vorliegendem Diabetes mellitus oder wenn das Ereignis bereits längere Zeit zurücklag.
Mindestens ebenso wichtig für das Ziel einer erfolgreichen Therapie schien der Beginn einer
Physiotherapie. Ebenfalls 22 der 31 Patienten (70,1%) bekamen eine solche
Krankengymnastik. Diese beiden Möglichkeiten stellten in der Regel die Grundlage der
Therapie da. Ergänzt wurde meist eine symptomatische Therapie mit dem Versuch, die
Schmerzsituation zu verbessern. Ca. die Hälfte der Patienten (14/31 = 45,2%) erhielt ein
NSAR, darunter vorzugsweise Diclofenac oder Ibuprofen. Ein häufiger Versuch der
Schmerzlinderung stellte auch die Verordnung antikonvulsiver Medikamente dar, die oft bei
neuropathischen Schmerzen eingesetzt werden, dazugehörig Pregabalin (Lyrica®) und
Gabapentin (Neurontin®). In neun der 31 Fälle (29%) wurde diese Stoffklasse eingesetzt. Bei
ausbleibender Besserung wurde zusätzlich auf Opioide zurückgegriffen. Dreimal kamen
niedrig- (Tramadol, Tilidin) bis mittel-potente Opioide (Piritramid) zum Einsatz, sechsmal
wurden sogar hochpotente Opioide verwendet, beispielsweise Oxycodon (3x), Fentanyl als
transdermales Pflaster (2x) und einmalig Buprenorphin.
Einzelfälle der Therapie bildeten die Anwendung von Benzodiazepinen, der Gebrauch
zentraler nicht-opioider Analgetika (Flupirtin = Katadolon ®), sowie trizyklischer
Antidepressiva (Amitriptylin).
Einmalig wurde die Therapie mit der Gabe von Methotrexat und in zwei Ausnahmefällen mit
einer intravenösen Immunglobulingabe eskaliert.
Ferner gab es drei Patienten, die keinerlei Therapie erhalten hatten. Dass die Addition der
Häufigkeit der gewählten Therapieform nicht 31 ergibt, ist dadurch zu erklären, dass meist
mehrere Therapieoptionen angewendet wurden, zum einen bereits zu Beginn, zum anderen
gelegentlich erst im Verlauf, wenn anfangs keine Besserung erzielt werden konnte. Eine
Kombinationstherapie wurde mit knapp 90% in einer eindrücklichen Mehrheit der Patienten
gewählt (27/31 = 87,1%). Betrachtet man die genutzten Kombinationen genauer, so wird
deutlich, dass jede Kombinationsmöglichkeit ausprobiert wurde. Zumindest über die Hälfte
der Patienten erhielt mindestens eine Kombination aus Steroiden und Physiotherapie (16/31 =
Page 47
3. Ergebnisse 40
51,6 %). Sechs davon bekamen diese isoliert, neun weitere benötigten zusätzlich
Schmerzmittel und einer die oben genannte Eskalation mit Methotrexat und
Immunglobulinen. Fünf Probanden erhielten lediglich Steroide und Schmerzmedikation ohne
Physiotherapie, im Gegensatz dazu waren sechs Patienten mit ausschließlich
Krankengymnastik und Schmerzmittel als Therapie, ohne Steroide, zu verzeichnen. In dieser
Gruppe fand sich der zweite Fall der Eskalation mit Immunglobulinen.
Zu den verbleibenden vier Patienten ohne Kombinationstherapie zählten ein Fall, der nur mit
Steroiden behandelt wurde, sowie die drei Patienten ohne Therapie.
Die Tabelle 3.5. veranschaulicht die Kombinationsmöglichkeiten.
Tabelle 3.5. Therapiekombinationen.
Kombinationen Patientenzahl
(n)
Steroide + Physiotherapie - - - - - - 6
Steroide + Physiotherapie - - - + Eskalation (MTX, Ig) 1
Steroide + Physiotherapie + Schmerz-
medikation - - - 5
Steroide + Physiotherapie + Schmerz-
medikation
+ Eskalation der
Schmerzmedikation
4
Physiotherapie + Schmerz-
medikation - - - 3
Physiotherapie + Schmerz-
medikation
+ Eskalation (der
Schmerzmedikation,
bzw. Ig)
3
Steroide - - - + Schmerz-
medikation - - - 4
Steroide - - - + Schmerz-
medikation
+ Eskalation der
Schmerztherapie
1
Steroide - - - - - - - - - 1
Keine Therapie 3
3.6. Outcome
Um hinsichtlich des Outcomes eine Aussage treffen zu können, wurde der Follow-up–
Zeitraum in die Auswertung miteinbezogen, in dem die Patienten und ihre Krankheit nach
Diagnosestellung beobachtet wurden. Hier schwankten jedoch die Angaben deutlich zwischen
wenigen Monaten bis hin zu zehn Jahren. 22,5% wurden ein Jahr lang oder kürzer begleitet,
bei 41,9% lag der Zeitraum bei über einem Jahr. Bei einem Drittel der Patienten (32,3%)
fehlte die Angabe des Follow-ups, sodass die Aussage bezüglich des Outcomes aus der
unmittelbaren Krankheitsentwicklung abgelesen wurde.
Page 48
3. Ergebnisse 41
Schaut man sich nun, unabhängig vom betrachteten Zeitraum, die Krankheitsentwicklung an,
so lässt sich, zunächst ungeachtet der Art der Therapie, erkennen, dass durch eine effiziente
symptomatische Behandlung zwar bei über 80% (26/31 = 83,9%) eine Verbesserung der
Schmerzsymptomatik erzielt werden konnte, jedoch nur etwa ein Drittel im Verlauf gänzlich
schmerzfrei wurde (10/31 = 32,3%). Die übrigen verzeichneten trotz der Besserung weiterhin
Beschwerden (51,6% = 16/31). Hinzu kommen vier Patienten, die keine Schmerzlinderung
bemerkt hatten. Folglich klagte weit über die Hälfte über residuale Schmerzen (20/31 = 64,5
%). Ferner verblieb ein einziger Patient mit fehlenden Angaben.
Der Verlauf der motorischen Einschränkungen präsentierte sich im Vergleich noch weniger
erfolgreich. Hierbei gaben insgesamt 83,9% (26/31) bleibende Lähmungen an. Ein Drittel
(10/31 = 32,3 %) blieb sogar ohne jegliche Verbesserung der initialen Paresen. Bei ca. der
Hälfte der Patienten (16/31 = 51,6%) kam es zumindest noch zu einer partiellen
Verminderung der Lähmungserscheinungen. Demgegenüber stehen lediglich zwei Patienten,
bei denen die motorische Symptomatik vollständig rückläufig war. Hinzu kommt ein Patient
ohne Angaben und zwei ohne motorische Beteiligung.
Zusammenfassend konnten 13 Patienten gezählt werden (41,9%), bei denen die Therapie
besser auf die Schmerzsymptomatik wirkte als auf die Paresen. Dazu gehörten sechs Patienten
mit vollständiger Schmerzfreiheit und partiellem Rückgang der Paresen, zwei mit kompletter
Schmerzfreiheit ohne jegliche Beeinflussung der Paresen und fünf Patienten mit zwar
teilweiser Verbesserung der Schmerzen, aber ebenso ohne eine Änderung des Lähmungsbilds.
Bei den übrigen wurde ein vergleichbares Ansprechen verzeichnet: neun Personen mit
gewisser Verbesserung in Bezug auf Schmerzen als auch auf Paresen, zwei mit vollständiger
Beschwerdefreiheit und drei ohne Wirkung der Therapie. Lediglich bei einem einzigen
Patienten sprach die Therapie besser auf die Paresen als auf die Schmerzen an.
Auch hierzu fehlt zur vollständigen Anzahl von 31 der Patient ohne Angaben sowie die zwei
ohne motorische Beteiligung.
Um in puncto Outcome die Übersicht zu bewahren, wurde bei der Auflistung des
Therapieansprechens zunächst die sensible Komponente ausgespart. Hierbei ließ sich kein
durchschlagender Trend beobachten. 51,6% wiesen im Verlauf ein bleibendes sensibles
Defizit auf, darunter acht mit unveränderten sensiblen Einschränkungen, sowie weitere acht
mit einer partiellen Regression. Lediglich fünf berichteten von einer vollständigen
Rekonvaleszenz bezüglich der Sensibilität. Bei weiteren vier fehlten die Angaben und sechs
Personen hatten von Anfang an keinen sensiblen Anteil angegeben.
Page 49
3. Ergebnisse 42
3.7. Anti-Gangliosid-Antikörper
3.7.1. Auswertung der NA-Patienten
In der vorliegenden Arbeit wurden die Serum-/Liquorpaare von 31 Patienten, die die
Einschlusskriterien einer Neuralgischen Amyotrophie erfüllen, auf das Vorliegen von anti-
Gangliosid-Antikörpern getestet. Zunächst wurde jede Serumprobe auf jeweils zwölf anti-
Gangliosid-Antikörper vom IgG- und IgM-Typ untersucht.
Von allen 31 Proben konnte bei 23 mindestens eine positive Antikörperreaktion (unabhängig
der Isogruppe) verzeichnet werden (=74,19%).
Im Vergleich traten häufiger IgM- als IgG-Antikörper auf. Insgesamt konnten 25-mal Banden
als Zeichen für positive IgG-Antikörper nachgewiesen werden. Diese fanden sich verteilt auf
18 Patienten. Die übrigen waren aufgrund ausbleibender Bandenfärbung negativ. Somit waren
58,1% positiv für anti-Gangliosid-Antikörper vom IgG-Isotyp. Für die IgM-Antikörper
konnten insgesamt 28 positive Banden detektiert werden. Diese verteilten sich wiederum auf
17 Patienten, was einem Anteil von 54,8% entspricht, der positiv für anti-Gangliosid-
Antikörper vom IgM-Isotyp war.
Die am häufigsten positiven Antikörper waren sowohl in der IgG- als auch in der IgM-Gruppe
die anti-Sulfatide mit 16 bzw. 11 positiven Proben. Betrachtet man ausschließlich die
eigentlichen anti-Gangliosid-Antikörper (also ohne Sulfatid-Reaktivität), so reduzierte sich
die Anzahl der Patienten mit positiver Antikörperreaktion drastisch. Lediglich fünf Patienten
waren positiv für einen anti-Gangliosid-Antikörper vom Isotyp IgG, ausgenommen Sulfatide,
was noch einem Anteil von 16,1% entspricht. Hiervon waren zwei für jeweils einen anti-
Gangliosid-, ebenso zwei Patienten für jeweils zwei anti-Gangliosid- und ein einzelner sogar
für drei unterschiedliche anti-Gangliosid-Antikörper positiv. Bei jeder vorkommenden
Kombination handelte es sich dabei um einen Einzelfall ohne selbige Wiederholung bei einem
zweiten Patienten.
In Abbildung 3.1. ist exemplarisch das Ergebnis der IgG-Testung von zehn NA-Patienten zu
sehen.
Page 50
3. Ergebnisse 43
Abb. 3.1. IgG-Testung von 10 NA-Patienten.
Die Tabelle 3.6.1. zeigt die Details der IgG-Antikörperprofile, die Tabelle 3.6.2. die
aufgetretenen Kombinationen.
Tabelle 3.6.1. Antikörperprofile der IgG-Isogruppe.
(+) = positiv; + = stark positiv
Patient Sulfatides-IgG GM1-IgG GM2-IgG GM3-IgG GM4-IgG GD1a-IgG GD1b-IgG GD2-IgG GD3-IgG GT1a-IgG GT1b-IgG GQ1b-IgG
1
2
3 (+)
4
5 +
6 (+)
7 (+) + +
8 + (+)
9 (+)
10 (+)
11
12 +
13
14
15
16
17
18 (+) + + +
19 +
20
21 (+)
22 +
23 (+)
24
25 (+)
26
27 + +
28 +
29 +
30
31 (+)
Page 51
3. Ergebnisse 44
Tabelle 3.6.2. AK-(Kombinationen) IgG.
Vorkommende AK-(Kombinationen) IgG GM1, GD1a, GT1b ( + Sulfatide)
(jeweils 1x) GD1a ( + Sulfatide)
GD1a, GT1a ( + Sulfatide)
GT1a
GT1a, GD2
In der Gruppe der Patienten mit Vorliegen von anti-Gangliosid-IgM-Antikörpern verblieben
14 nach Abzug derer, die nur eine Sulfatid-Reaktivität aufwiesen. Mit 45,2% lag im Vergleich
zum IgG-Isotyp bei noch knapp der Hälfte mindestens ein anti-Gangliosid-IgM-Antikörper
vor. Darunter fielen elf Personen mit einem singulären anti-Gangliosid-IgM-Antikörper und
drei Patienten mit jeweils zwei verschiedenen anti-Gangliosid-Antikörpern. Keiner der
Teststreifen wies mehr als zwei spezifische Antikörper nach. Auch hier fand sich keine
Wiederholung in Bezug auf die vorhandenen AK-Kombinationen.
In Abbildung 3.2. findet sich exemplarisch das Ergebnis der IgM-Testung von zehn NA-
Patienten.
Abb. 3.2. IgM-Testung von 10 NA-Patienten.
Page 52
3. Ergebnisse 45
Die Tabelle 3.7.1. zeigt die Verteilung der anti-Gangliosid-Antikörper vom IgM-Isotyp, die
Tabelle 3.7.2. die AK-Kombinationen.
Tabelle 3.7.1. Antikörperprofile der IgM-Isogruppe.
(+) = positiv; + = stark positiv
Tabelle 3.7.2. AK-(Kombinationen) IgM.
Vorkommende AK- (Kombinationen) GM1 (5x) (GM1: 2x, GM1 + Sulfatide 3x)
IgM GM1, GM2 ( + Sulfatide)
GM1, GT1b ( + Sulfatide)
GM2
GD1b
GT1a
GT1b (3x) ( + Sulfatide)
GT1b, GD3
Zusammengefasst stellten AK gegen GD1a und GT1a mit positiver Reaktion in drei von 31
Fällen (9,6%) die häufigsten Antikörper der IgG-Klasse dar. In der IgM-Gruppe dominierten
Antikörper gegen GM1 mit 7-maligem Vorkommen (22,6%) und gegen GT1b mit 5-facher
Anfärbung (16,1%). Diese traten jeweils entweder isoliert oder in unterschiedlichen
Kombinationsformen auf.
Patient Sulfatides-IgM GM1-IgM GM2-IgM GM3-IgM GM4-IgM GD1a-IgM GD1b-IgM GD2-IgM GD3-IgM GT1a-IgM GT1b-IgM GQ1b-IgM
1
2 + (+)
3 + +
4 +
5 +
6 (+) + +
7 + +
8
9
10 +
11
12 +
13
14 +
15
16
17
18 (+)
19 (+) (+)
20
21 (+) (+)
22 (+) (+) +
23 + (+)
24 +
25
26
27
28 (+) +
29
30 (+)
31
Page 53
3. Ergebnisse 46
Die Tabelle 3.8.1. veranschaulicht die Häufigkeit der einzelnen AK-Subspezifitäten.
Tabelle 3.8.1. Häufigkeit der AK-Subspezifitäten.
Betrachtet man schließlich noch das gleichzeitige Auftreten von sowohl IgG- als auch IgM-
Gangliosid-Antikörpern (ausgenommen Sulfatide), so hatten 60% der Patienten mit positiven
spezifischen IgG-Antikörpern auch positive spezifische IgM-Antikörper (3/5). Es verblieben
zwei Patienten mit positiven IgG-Banden ohne IgM-Reaktion und umgekehrt elf Patienten mit
IgM- aber ohne IgG-Antikörper.
In Tabelle 3.8.2. sind die einzelnen Kombinationen aufgelistet.
Tabelle 3.8.2. AK-Kombinationen von Patienten mit gleichzeitig IgG und IgM-Antikörpern.
AK-Kombinationen IgG IgM
GM1, GD1a, GT1b GM1
GT1a GM1
GD1a, GT1a GD3, GT1b
Insgesamt wiesen damit knapp 10% aller Patienten (3/31) gleichzeitig IgG- und IgM-
Antikörper auf. Allgemein lag bei sechs Patienten mehr als ein spezifischer AK vor (entweder
nur IgG oder nur IgM oder in Kombination).
Die eingangs des Ergebnisteils erwähnte Doppeltestung zweier Patienten mit Proben, die zu
verschiedenen Zeitpunkten entnommen wurden, erbrachte jeweils das gleiche AK-Profil. Dies
spricht einerseits für die Persistenz der AK, als auch für die Validität des Tests.
AK-Subspezifität Patienten Patienten
positiv für IgG positiv für IgM
Sulfatide: 16 11
GM1: 1 7
GM2: - 2
GM3: - -
GM4: - -
GD1a: 3 -
GD1b: - 1
GD2: 1 -
GD3: - 1
GT1a: 3 1
GT1b: 1 5
GQ1b: - -
Page 54
3. Ergebnisse 47
3.7.2. Auswertung der Kontrollgruppen
Negativkontrollen (Studenten):
Was die Antikörperauswertung der Studenten angeht, so konnten auch im gesunden Kollektiv
Antikörper nachgewiesen werden. Insbesondere die Banden der Antikörper gegen Sulfatide
färbten sich in den allermeisten Fällen an. In der IgG-Klasse fanden sich bei neun von zehn
Studenten anti-Sulfatid-Antikörper. Darüber hinaus lagen keine weiteren anti-Gangliosid-
Antikörper vom IgG-Isotyp vor.
Sieben von zehn Studenten wiesen anti-Sulfatid-IgM-Antikörper auf. Im Unterschied zu den
IgG-Isotypen zeigten sich hier jedoch bei drei Probanden weitere anti-Gangliosid-AK. Im
Speziellen fand sich bei zweien jeweils ein zusätzlicher anti-Gangliosid-Antikörper, bei einem
weiteren wurden sogar zwei weitere anti-Gangliosid-Antikörper vom IgM-Isotyp detektiert.
Die Tabellen 3.9.1. und 3.9.2 veranschaulichen das AK-Profil der Negativkontrollen im
Einzelnen.
Tabelle 3.9.1. IgG-Antikörper im Negativkollektiv.
(+) = positiv; + = stark positiv
Tabelle 3.9.2. IgM-Antikörper im Negativkollektiv.
(+) = positiv; + = stark positiv
Positivkontrollen (GBS; CIDP):
Unter den Guillain-Barré-Syndrom-Patienten befanden sich neun Patienten (90%), die
mindestens einen anti-Gangliosid-AK unabhängig des Isotyps aufwiesen. Die Antikörper
Student Sulfatides-IgG GM1-IgG GM2-IgG GM3-IgG GM4-IgG GD1a-IgG GD1b-IgG GD2-IgG GD3-IgG GT1a-IgG GT1b-IgG GQ1b-IgG
1 +
2 +
3 +
4 +
5 +
6
7 (+)
8 +
9 +
10 +
Student Sulfatides-IgM GM1-IgM GM2-IgM GM3-IgM GM4-IgM GD1a-IgM GD1b-IgM GD2-IgM GD3-IgM GT1a-IgM GT1b-IgM GQ1b-IgM
1
2 +
3 (+) (+)
4 (+)
5 + (+)
6
7 (+)
8 (+)
9 (+) + (+)
10
Page 55
3. Ergebnisse 48
gegen die Sulfatide ausgeschlossen, reduzierte sich die Anzahl auf 70% (7 von 10).
Aufgesplittet ergaben sich bei der Prüfung auf IgG-AK neun positive Proben, bzw. wiederum
nur fünf von zehn, nach Ausschluss der anti-Sulfatid-Antikörper. Davon zeigten vier
Patienten jeweils eine positive Reaktion gegen ein Gangliosid, die fünfte färbte drei
Gangliosid-Banden.
In der IgM-Subgruppe konnten sowohl vor als auch nach Sulfatid-Ausschluss sechs Patienten
(60%) mit positiver Reaktivität ermittelt werden. Die Verteilung hierbei war sehr heterogen,
so gab es sowohl Patienten mit einem (2/10), mit zwei (1/10) oder mit drei (2/10) positiven
Banden. Ein Patient wies eine Reaktivität gegen insgesamt sechs Antigene auf.
Die Tabellen 3.10.1. und 3.10.2. fassen die AK-Verteilung der GBS-Patienten zusammen.
Tabelle 3.10.1. IgG-Antikörper im GBS-Positivkollektiv.
(+) = positiv; + = stark positiv
Tabelle 3.10.2. IgM-Antikörper im GBS-Positivkollektiv.
(+) = positiv; + = stark positiv
Ungeachtet der Patientenverteilung fiel auch in der Kontrollgruppe das häufige Auftreten der
anti-Sulfatid-Antikörper ins Auge. Unabhängig davon stellten die anti-GM1 und die anti-
GM2-Antikörper die häufigste positive Fraktion, sowohl in der IgG-Klasse (jeweils 2 von 10)
als auch in der IgM-Isogruppe (5 bzw. 4 von 10). Zu den übrigen AK, die vereinzelt auftraten,
zählten die AK gegen GD1a, GD1b und GT1a (jeweils IgG) und GM3, GM4, GD1b, GD3
und GT1b (jeweils IgM).
GBS Sulfatides-IgG GM1-IgG GM2-IgG GM3-IgG GM4-IgG GD1a-IgG GD1b-IgG GD2-IgG GD3-IgG GT1a-IgG GT1b-IgG GQ1b-IgG
1 +
2 +
3 (+)
4 +
5 + (+)
6 (+)
7 (+) +
8 (+) + + (+)
9
10 (+) (+)
GBS Sulfatides-IgM GM1-IgM GM2-IgM GM3-IgM GM4-IgM GD1a-IgM GD1b-IgM GD2-IgM GD3-IgM GT1a-IgM GT1b-IgM GQ1b-IgM
1 (+)
2 (+) (+) +
3
4
5 (+) +
6 + + + (+) + (+)
7
8 + (+) +
9
10 + + (+)
Page 56
3. Ergebnisse 49
In der Kontrollgruppe der CIPD-Patienten waren alle Proben für zumindest einen anti-
Gangliosid- oder anti-Sulfatid-Antikörper positiv. Das heißt, es gab keinen Test ohne
Antikörperreaktion. Aufgeteilt auf die Isogruppen verblieben in der IgG-Fraktion acht
Patienten, nach Ausschluss der anti-Sulfatid-AK nunmehr nur noch drei Serumproben (30%)
mit positiver anti-Gangliosid Reaktivität. Darunter waren zwei mit jeweils einem anti-
Gangliosid-Antikörper und ein Patient mit zwei anti-Gangliosid-Antikörpern.
Die IgM-Subgruppe verzeichnete nur vier Serumproben, die eine Reaktion aufwiesen.
Exklusive der anti-Sulfatid-Antikörper wies nur noch ein Patient anti-Gangliosid-Antikörper
auf, die jedoch mit 8 Gangliosid Antigenen reagierten.
Die Tabellen 3.11.1. und 3.11.2. zeigen hier die AK-Verteilung.
Tabelle 3.11.1. IgG-Antikörper im CIDP-Positivkollektiv.
(+) = positiv; + = stark positiv
Tabelle 3.11.2. IgM-Antikörper im CIDP-Positivkollektiv.
(+) = positiv; + = stark positiv
CIDP Sulfatides-IgG GM1-IgG GM2-IgG GM3-IgG GM4-IgG GD1a-IgG GD1b-IgG GD2-IgG GD3-IgG GT1a-IgG GT1b-IgG GQ1b-IgG
1 (+) (+)
2 (+)
3 (+) (+)
4 (+)
5
6
7 (+)
8 +
9 +
10 + (+)
CIDP Sulfatides-IgM GM1-IgM GM2-IgM GM3-IgM GM4-IgM GD1a-IgM GD1b-IgM GD2-IgM GD3-IgM GT1a-IgM GT1b-IgM GQ1b-IgM
1
2
3
4 (+)
5 + (+) + + + + (+) + +
6 (+)
7
8
9 (+)
10
Page 57
3. Ergebnisse 50
3.7.3. Assoziation zwischen anti-Gangliosid-Antikörpern und dem Auftreten einer
Neuralgischen Amyotrophie
Zunächst wurden die Ergebnisse der 31 Patientenproben mit denen der zehn gesunden
Studenten verglichen. Der Fisher’s exact Test zeigte hierbei keinen signifikanten Unterschied
in der Prävalenz von anti-Gangliosid-AK bei den NA-Patienten im Vergleich zu den
Studenten. Weder bei Betrachten des Auftretens eines Antikörpers des IgM- und IgG-Isotyps
(p > 0,28) noch bei Unterteilung in die IgG- und IgM-Subklassen (p > 0,06 bzw. p > 0,32)
konnte ein signifikanter Wert ermittelt werden. Das gleiche galt bei der anschließenden
Ermittlung der Werte in der Positivkontrollgruppe. Sowohl im Vergleich zu GBS- als auch zu
CIDP-Patienten lagen die p-Werte über dem festgelegten Signifikanzniveau.
Nachdem offensichtlich wurde, dass die anti-Sulfatid-Antikörper relativ unspezifisch sowohl
in der Patienten-, als auch in der Positiv- und Negativkontrollgruppe zahlreich auftraten,
wurden auch die Ergebnisse für die Antikörperprävalenz nach Ausschluss der anti-Sulfatid-
Antikörper ermittelt. Jedoch ergab sich auch dabei gegenüber den Studentenproben kein
statistisch maßgebender Zusammenhang: Die Werte im Einzelnen lagen bei p > 0,20 (positiv
für mindestens ein AK ungeachtet der Sulfatide) bzw. p > 0,22 (IgG-Isoantikörper ohne
Sulfatide) und p > 0,32 (IgM-Isoantikörper ohne Sulfatide). Im Gegensatz dazu trat in den
Positivkontrollen im Vergleich zu den Patienten mit Neuralgischer Amyotrophie jeweils ein
signifikanter Wert auf. Die Auswertung der Gesamt-Antikörper erbrachte zwar keine
signifikanten Zahlen, in der GBS-Gruppe war jedoch die IgG-Isoform (nach Sulfatid-
Ausschluss) knapp signifikant häufiger als bei den NA-Patienten (p = 0,0446). Im Vergleich
zu den CIDP-Proben wiesen die NA-Patienten signifikant mehr anti-Gangliosid Antikörper
des IgM-Subtyps auf (p = 0,0465).
Die Tabelle 3.12. fasst die ermittelten Werte zusammen. (Signifikante Werte sind rot gefärbt.)
Tabelle 3.12. AK-Prävalenz (allgemein) in % und p-Werte (mittels Fisher’s exact Test; jeweils im Vergleich zu
den NA-Patienten).
Antikörper- Isogruppe AK-Prävalenz in % (inkl. P-Werte: jeweils korreliert mit der NA
Subspezifität NA Studenten GBS CIDP
Irgendein AK Gesamt 74,2% 90 % (p = 0,283) 90 % (p = 0,283) 100 % (p = 0,0826)
IgG 58,1% 90 % (p = 0,0661) 90 % (p = 0,0661) 80 % (p = 0,193)
IgM 54,8% 70 % (p = 0,321) 60 % (p = 0,535) 40 % (p = 0,326)
Irgendein AK Gesamt 51,6% 30 % (p = 0,205) 70 % (p = 0,259) 40 % (p = 0,393)
ohne Sulfatide
IgG 16,1% 0 % (p = 0,227) 50 % (p = 0,0446) 30 % (p = 0,918)
IgM 45,2% 30 % (p = 0,321) 60 % (p = 0,326) 10 % (p = 0,0465)
Page 58
3. Ergebnisse 51
Auch bei genauerer Betrachtung der einzelnen anti-Gangliosid-AK-Subspezifitäten
unterschied sich die Prävalenz bei den getesteten Patienten im Hinblick auf die
Negativkontrollen (Studenten) jeweils nicht signifikant. Für jede Antikörper-Subspezifität
wurden einzelne Werte berechnet und zwar für das Gesamt-Auftreten des AK, sowie
aufgeschlüsselt in die Häufigkeit der positiven Reaktion in der IgG- und IgM-Klasse.
Bei einigen Korrelationen entfällt die Berechnung, wenn sowohl bei den NA-Patienten als
auch bei der Vergleichsgruppe der Antikörper nicht auftrat.
Erstaunlicherweise traten anti-Sulfatid-IgG-Antikörper signifikant häufiger bei Studenten als
bei den NA-Patienten auf: 16 von 31 NA-Patienten (51,6%) im Vergleich zu neun von zehn
Studenten (90%; p = 0,0321). Die gleiche Auswertung erfolgte auch für die Positivkontrollen.
Hier waren lediglich die anti-GM2-Antikörper (Gesamt-AK und IgM-Isogruppe) im
Vergleich von NA-Patienten zu GBS-Patienten (p = 0,0235) und die anti-GM4-Antikörper im
Vergleich zur CIDP-Gruppe (p = 0,0113, allerdings nur bei Betrachtung der gesamten
Antikörpergruppe, nicht nach Aufschlüsselung in die Untergruppen) jeweils signifikant
häufiger bei den Positivkontrollen vertreten. Alle übrigen Berechnungen ergaben keine
richtungsweisenden p-Werte.
Die Tabelle 3.13. gibt eine Übersicht über die genauen p-Werte. (Signifikante Werte sind rot
markiert.)
Page 59
3. Ergebnisse 52
Tabelle 3.13. AK-Prävalenz der Subspezifitäten in % und p-Werte (mittels Fisher’s exact Test; jeweils im
Vergleich zu den NA-Patienten).
Antikörper- Isogruppe AK-Prävalenz in % (inkl. P-Werte: jeweils korreliert mit der NA
Subspezifität NA Studenten GBS CIDP
GM1 Gesamt 22,6% 10 % (p = 0,358) 50 % (p = 0,106) 20 % (p = 0,62)
IgG 3,2% 0 % (p = 0,756) 20 % (p = 0,142) 10 % (p = 0,945)
IgM 22,6% 10 % (p = 0,358) 50 % (p = 0,106) 10 % (p = 0,358)
GM2 Gesamt 6,5% 10 % (p = 0,858) 40 % (p = 0,0235) 10 % (p = 0,858)
IgG 0,0% 0 % (p: entfällt *) 20% (p = 0,0549) 0 % (p: entfällt *)
IgM 6,5% 10 % (p = 0,858) 40 % (p = 0,0235) 10 % (p = 0,858)
GM3 Gesamt 0,0% 0 % (p: entfällt *) 10 % (p = 0,244) 20 % (p = 0,0549)
IgG 0,0% 0 % (p: entfällt *) 0 % (p: entfällt *) 10 % (p = 0,244)
IgM 0,0% 0 % (p: entfällt *) 10 % (p = 0,244) 10 % (p = 0,244)
GM4 Gesamt 0,0% 0 % (p: entfällt *) 10 % (p = 0,244) 30 % (p = 0,0113)
IgG 0,0% 0 % (p: entfällt *) 0 % (p: entfällt *) 20 % (p = 0,0549)
IgM 0,0% 0 % (p: entfällt *) 10 % (p = 0,244) 10 % (p = 0,244)
GD1a Gesamt 9,7% 0 % (p = 0,422) 10 % (p = 0,755) 10 % (p = 0,755)
IgG 9,7% 0 % (p = 0,422) 10 % (p = 0,755) 0 % (p = 0,422)
IgM 0,0% 0 % (p: entfällt *) 0 % (p: entfällt *) 10 % (p = 0,244)
GD1b Gesamt 3,2% 0 % (p = 0,756) 20 % (p = 0,142) 0 % (p = 0,756)
IgG 0,0% 0 % (p: entfällt *) 10 % (p = 0,244) 0 % (p: entfällt *)
IgM 3,2% 0 % (p = 0,756) 20 % (p = 0,142) 0 % (p = 0,756)
GD2 Gesamt 3,2% 0 % (p = 0,756) 0 % (p = 0,756) 10 % (p = 0,945)
IgG 3,2% 0 % (p = 0,756) 0 % (p = 0,756) 0 % (p = 0,756)
IgM 0,0% 0 % (p: entfällt *) 0 % (p: entfällt *) 10 % (p = 0,244)
GD3 Gesamt 3,2% 0 % (p = 0,756) 10 % (p = 0,945) 10 % (p = 0,945)
IgG 0,0% 0 % (p: entfällt *) 0 % (p: entfällt *) 0 % (p: entfällt *)
IgM 3,2% 0 % (p = 0,756) 10 % (p = 0,945) 10 % (p = 0,945)
GT1a Gesamt 12,9% 0 % (p = 0,311) 10 % (p = 0,647) 0 % (p = 0,311)
IgG 9,7% 0 % (p = 0,422) 10 % (p = 0,755) 0 % (p = 0,422)
IgM 3,2% 0 % (p = 0,756) 0 % (p = 0,756) 0 % (p = 0,756)
GT1b Gesamt 19,4% 10 % (p = 0,444) 20 % (p = 0,705) 10 % (p = 0,444)
IgG 3,2% 0 % (p = 0,756) 0 % (p = 0,756) 0 % (p = 0,756)
IgM 16,1% 10 % (p = 0,542) 20 % (p = 0,785) 10 % (p = 0,542)
GQ1b Gesamt 0,0% 10 % (p = 0,244) 0 % (p: entfällt *) 0 % (p: entfällt *)
IgG 0,0% 0 % (p: entfällt *) 0 % (p: entfällt *) 0 % (p: entfällt *)
IgM 0,0% 10 % (p = 0,244) 0 % (p: entfällt *) 0 % (p: entfällt *)
Sulfatide Gesamt 61,3% 90 % (p = 0,0918) 80 % (p = 0,246) 90 % (p = 0,0918)
IgG 51,6% 90 % (p = 0,0321) 80 % (p = 0,111) 70 % (p = 0,259)
IgM 35,5% 70 % (p = 0,0612) 20 % (p = 0,308) 40 % (p = 0,74)
* entfällt, da jeweils 0 Patienten und 0 in der Kontrollgruppe
Page 60
3. Ergebnisse 53
Des Weiteren wurde die Häufigkeit von AK-Kombinationen in den verschiedenen Gruppen
untersucht. Auch bei dieser Berechnung wurden die anti-Sulfatid-Antikörper aus den
erwähnten Gründen unberücksichtigt gelassen.
Bei Analyse von Patienten und Studenten konnte hierbei wiederum keine statistisch
signifikante Verknüpfung gefunden werden. So lagen die p-Werte weder bei der Frage nach
dem Auftreten von mehr als einem spezifischen Antikörper (p > 0,44) noch bei größer zwei
Antikörpern im signifikanten Bereich (p > 0,56). Ebendies galt für die CIDP-Kontrollgruppe
(p > 0,7 bzw. p > 0,85). Indessen ragte in der GBS-Gruppe ein Wert hervor. Nach
Aufschlüsselung in die Isoformen zeigte sich der Vergleich der Prävalenz von mehr als einem
anti-Gangliosid-IgM-Antikörper bei NA- und GBS-Patienten als signifikant unterschiedlich
zugunsten des häufigeren Auftretens bei GBS-Patienten (p = 0,0475).
Die Tabelle 3.14. zeigt die Zusammenfassung dieser Auswertung. (Signifikanter Wert in Rot.)
Tabelle 3.14. AK-Prävalenz (für ein gleichzeitiges Auftreten von mehreren AK) in % und p-Werte (mittels
Fisher’s exact Test; jeweils im Vergleich zu den NA-Patienten).
Zuletzt wurde die Korrelation zwischen klinischen und demographischen Parametern der
Patienten mit Neuralgischer Amyotrophie und dem gehäuften Auftreten von anti-Gangliosid-
Antikörpern untersucht.
So wurde zunächst eine Abhängigkeit vom Geschlecht geprüft. Das Betrachten der
Antikörperprävalenz des männlichen Patientenklientels (23 Patienten, davon 11 mit AK)
versus des weiblichen Anteils (8 Patientinnen, davon 5 mit AK) erbrachte dabei keine
maßgebenden Werte (p > 0,38, -0,1285).
Auch wurden die Seren der Patienten mit rezidivierenden Attacken mit den Seren von
Patienten mit monophasischem Verlauf verglichen, um zu untersuchen, ob ein Auftreten von
AK eventuell auf rezidivierende Verläufe hindeutet. Dazu zählten acht NA-Patienten mit
rezidivierenden Attacken (entspricht 25,8%), bei denen in sechs Fällen Antikörper auftraten.
Dies ergab in Korrelation mit den 23 Patienten mit monophasischem Verlauf - davon zehn mit
AK-Nachweis - nach Anwendung der Vierfelder-Tafel nach dem Fisher’s exact Test ein p-
Antikörper- Isogruppe AK-Prävalenz in % (inkl. P-Werte: jeweils korreliert mit der NA
Subspezifität NA Studenten GBS CIDP
> 1 Spezifischer Gesamt 19,4% 10 % (p = 0,444) 50 % (p = 0,0713) 20 % (p = 0,705)
IgG 9,7% 0 % (p = 0,422) 10 % (p = 0,775) 10 % (p = 0,755)
IgM 9,7% 10 % (p = 0,755) 40 % (p = 0,0475) 10 % (p = 0,755)
> 2 Spezifische Gesamt 6,5% 0 % (p = 0,567) 30 % (p = 0,0835) 10 % (p = 0,858)
Page 61
3. Ergebnisse 54
Wert von 0,13 (0,2760). Auch nach Aufschlüsselung nach den IgG- und IgM-Isotypen
ergaben sich Werte über dem festgelegten Signifikanzniveau (IgG: p > 0,09, IgM:
p > 0,5, ). Somit kamen in dieser Testung Antikörper auch bei Patienten mit
rezidivierenden Verläufen nicht signifikant häufiger vor als bei Patienten mit einmaligem
Krankheitsauftreten.
Darüber hinaus wurde die Wahrscheinlichkeit eines Zusammenhangs zwischen einem
vorausgehenden Ereignis und dem Auftreten von anti-Gangliosid-Antikörpern analysiert.
Dieser, so war die Annahme, liege nahe, beispielsweise aufgrund möglicher
Kreuzreaktivitäten bei bzw. nach einer bakteriellen oder viralen Infektion. Ein statistischer
Zusammenhang konnte jedoch bei den 13 Patienten (41,9%) mit vorangegangenem
Geschehen nicht bestätigt werden, da lediglich fünf von diesen farbige Banden vorwiesen,
was im Vergleich zu den übrigen 18 Patienten ohne besonderes Ereignis (davon 11 mit
Antikörper-Nachweis) zu dem nicht signifikanten Wert von p > 0,18 führte (-0,2236).
Überdies wurde das Antikörperprofil bei NA-Patienten mit einer atypischen klinischen
Manifestation im Vergleich zu Patienten mit einer klassischen Manifestation der Erkrankung
untersucht. Unter diese ausgewählte Gruppe fielen die fünf Patienten, die über eine
Beteiligung des lumbalen Plexus, der Phrenicus-Nerven oder von autonomen Nerven klagten.
Und auch diese Auswertung ergab keine statistisch signifikante Verknüpfung zwischen der
AK-Prävalenz und einem speziellen Nervenbefall (p = 0,186, 0,2491).
Abschließend folgte die Beurteilung der Prävalenz der Antikörper bei Patienten mit einem
schweren Verlauf der Neuralgischen Amyotrophie. Als Definition eines schweren Verlaufs
wurde festgelegt, dass bei Betrachtung des Outcomes in mindestens einer der drei Kategorien
vom Patienten die Angabe „NR“ = „No Recovery“ angegeben sein musste. Folglich wurden
diese Patienten dazugezählt, bei denen es entweder bei der Schmerzwahrnehmung, im
Ausmaß der Paresen oder im Hinblick auf die Sensibilitätsausfälle zu keiner Besserung bzw.
zu einer Verschlechterung gekommen war. Dies traf auf 13 Patienten zu (41,9%). In dieser
Gruppe konnten bei zehn von 13 Patienten Antikörper detektiert werden. Mittels Fisher’s
exact Test wurde daraufhin in Korrelation zu den Patienten mit einem leichten Verlauf (18
Patienten, davon 6 mit AK) der signifikante Wert von p = 0,02 zugunsten derer mit schwerem
Verlauf berechnet ( 0,4304). Aufgeschlüsselt in die Isoformen erbrachte die Detektion
von IgG-Antikörpern keinen wegweisenden Unterschied (p > 0,65, -0,0172), dagegen
berechnete sich in der IgM-Isogruppe im Vergleich von schweren und leichten Verläufen
wiederum ein Wert unter dem festgelegten Signifikanzniveau: p = 0,0266, ( 0,4110), auch
hier zugunsten der schwerer Betroffenen.
Page 62
3. Ergebnisse 55
In Zusammenschau fand sich daher bei Patienten mit einer schweren Ausprägung und
schlechterem Outcome einer NA signifikant häufiger ein AK-Nachweis, insbesondere der
IgM-Unterform, als bei Erkrankten mit leichterem Krankheitsverlauf.
Die Auswertung mit Angaben von Patientenanteil in %, p-Wert-Ergebnis, sowie Phi-
Koeffizient (im Hinblick auf die Korrelation zwischen klinischen und demographischen
Parametern veranschaulicht die Tabelle 3.15. (Signifikante Werte und zugehörige Phi-
Koeffizienten sind rot markiert.)
Tabelle 3.15. P-Werte und Phi-Koeffizient im Hinblick auf die Korrelation zwischen klinischen und
demographischen Parametern der Patienten mit NA und dem gehäuften Auftreten von anti-Gangliosid-
Antikörpern (ohne Sulfatide).
Auf die Berechnung weiterer Korrelationen, beispielsweise mit der Liquordiagnostik, wurde
verzichtet, da bei den Patienten mit Auffälligkeiten im Liquor kein übermäßig häufiges AK-
Auftreten verzeichnet werden konnte. Von vier Patienten mit Pleozytose wies nur ein einziger
anti-Gangliosid-Antikörper auf; der einzige Patient mit einer intrathekalen IgA-Synthese war
Antikörper-negativ und von den zwei Patienten mit Oligoklonalen Banden zeigte nur einer
eine positive AK-Reaktion gegen Ganglioside.
Korrelationen Isogruppe AK-Prävalenz in % p-Wert phi-Koeffizient
(Anzahl Patienten) in NA-Untergruppe
Männlich vs. weiblich Männlich Weiblich
(23:8) Gesamt 47,8% 62,5% 0,382 -0,1285
IgG 17,4% 12,5% 0,615 0,0582
IgM 39,1% 62,5% 0,232 -0,2055
Rezidivierend vs. Monophasisch Rezidivierend Monophasisch
(8 : 23) Gesamt 75,0% 43,5% 0,13 0,2760
IgG 37,5% 8,7% 0,0932 0,3427
IgM 50,0% 43,5% 0,534 0,0573
Vorausgehendes Ereignis vs. mit Ereignis ohne Ereignis
ohne Ereignis Gesamt 38,5% 61,1% 0,189 -0,2236
(13:18) IgG 7,7% 22,2% 0,285 -0,1949
IgM 30,8% 55,6% 0,158 -0,2458
Anderer Nervenbefall vs. andere Nn. ohne and. Nn.
ohne anderen Nervenbefall Gesamt 80,0% 46,2% 0,186 0,2491
(5:26) IgG 20,0% 15,4% 0,827 0,0462
IgM 60,0% 42,3% 0,403 0,1308
Schwerer Verlauf vs. schwer leicht
leichter Verlauf Gesamt 76,9% 33,3% 0,02 0,4304
(13:18) IgG 15,4% 16,7% 0,659 -0,0172
IgM 69,2% 27,8% 0,0266 0,4110
Page 63
3. Ergebnisse 56
3.7. Densitometrische Auswertung und semiquantitative Bestimmung einer
intrathekalen Synthese
Im zweiten Teilprojekt der Arbeit wurde der Liquor der NA-Patienten nach dem gleichen
Prinzip wie deren Serum auf die Prävalenz von anti-Gangliosid-Antikörpern getestet. Hierbei
handelte es sich wiederum um eine qualitative Bestimmung. Im positiven Falle sollte, wie im
Methodenteil beschrieben, eine semiquantitative Bestimmung folgen, mit dem Ziel des
Nachweises einer intrathekalen Synthese. Jedoch zeigte sich nach Ende der Testung kein
sicherer qualitativer Nachweis einer Reaktivität gegen die untersuchten Ganglioside im
Liquor. Vereinzelt konnten minimal helle und dünne Banden in der Sulfatid-Spalte entdeckt
werden (6 in der IgG-Gruppe und 3 in der IgM-Gruppe). Diese waren jedoch so diskret
ausgeprägt, dass sie im Vergleich zur testspezifischen Kontrolle als negativ gewertet wurden.
So muss davon ausgegangen werden, dass im Liquor keine lokale anti-Gangliosid spezifische
Antikörpersynthese besteht. Zwangsläufig entfiel bei fehlender anti-Gangliosid-Reaktivität im
Liquor in Folge dessen der eigentlich geplante nächste Schritt, da eine densitometrische
Auswertung mittels Image J nicht möglich und die semiquantitative Bestimmung mittels
Antikörper-Spezifitätsindex (AI) nicht berechenbar war.
Die Abbildung 3.3. dokumentiert die Liquortestung von zehn NA-Patienten ohne AK-
Nachweis.
Abb. 3.3. Liquortestung von 10 NA-Patienten.
Page 64
4. Diskussion 57
4. Diskussion
4.1. Rationale der geplanten Studie
Das Krankheitsbild der Neuralgischen Amyotrophie zählt zu den akuten peripheren
Neuropathien und beschreibt eine Plexusneuritis, die in der Regel den Plexus brachialis befällt
und klassischerweise mit initialen, reißenden Schmerzen, darauffolgenden Paresen der oberen
Extremität und gelegentlich sensiblen Ausfällen einhergeht. Zusätzlich sind mitunter
atypische Verläufe beschrieben, mit Beteiligung des lumbosakralen Plexus, des N. phrenicus,
Ausfällen kranialer oder autonomer Nerven bzw. einer atypisch distalen Verteilung der
Lähmungen (England 1999; N van Alfen & B G M van Engelen 2006; N van Alfen 2011).
Bisher konnte die Ätiopathogenese dieser Krankheit nicht eindeutig geklärt werden. So
werden neben einer hereditären Form ebenfalls eine erhöhte mechanische Vulnerabilität
sowie eine (auto-)immunvermittelte Genese als Komponenten vermutet und diskutiert (Suarez
et al. 1996; N van Alfen 2007). Die durchgeführten Untersuchungen dieser vorgelegten Arbeit
sollten zum Verständnis einer möglichen Immunpathogenese der Neuralgischen Amyotrophie
beitragen. Darüber hinaus sollte die Studie klären, ob eine positive anti-Gangliosid-
Antikörperdiagnostik im klinischen Alltag bei unklaren Cervicobrachialgien den Verdacht auf
eine Neuralgische Amyotrophie unterstützen kann. Dies ist insbesondere vor dem Hintergrund
sinnvoll, dass neueste Erkenntnisse die Bedeutung einer frühen-antientzündlichen Therapie
für ein zufriedenstellendes Outcome zeigen.
In der Vergangenheit konnten bei anderen immunvermittelten Neuropathien eine
pathogenetisch relevante Rolle und teils krankheitstypische Konstellationen von sogenannten
anti-Gangliosid-Antikörpern aufgezeigt werden, darunter beispielsweise beim Guillain-Barré-
Syndrom (Ilyas et al. 1992; Hartung et al. 1995; Willison & N Yuki 2002; R. A. C. Hughes &
Cornblath 2005; Plomp & Willison 2009; JJJ van Eijk et al. 2011), dem Miller-Fisher-
Syndrom (Chiba et al. 1992; Willison et al. 1993; van Sorge et al. 2004; Shahrizaila & N Yuki
2012; N Yuki & K Hirata 2013), bei der multifokalen motorischen Neuropathie (Willison &
N Yuki 2002; R. A. C. Hughes et al. 2006; Nobile-Orazio et al. 2008; Nobile-Orazio et al.
2010; Pukin et al. 2011; Johannis et al. 2014) sowie der chronisch inflammatorischen
demyelinisierenden Polyradikuloneuropathie (Ilyas et al. 1992; Tagawa et al. 2002; Kuijf et
al. 2005; R. A. C. Hughes et al. 2006; Nobile-Orazio et al. 2010; Johannis et al. 2014). Die
genaue Antikörperverteilung sowie die vermuteten pathogenetischen Zusammenhänge sind in
der Einleitung genauer erläutert (vgl. 1.2.1. und 1.2.3.).
Page 65
4. Diskussion 58
Seit 2006 finden sich Hinweise, dass die Entstehung einer Neuralgischen Amyotrophie
ähnlich derer anderer peripherer Neuropathien ablaufen könnte. Insbesondere die
Arbeitsgruppe um Nens van Alfen und Baziel van Engelen befasste sich mit dieser Thematik.
In ihrer Veröffentlichung von 2006 berichteten sie erstmals von dem Auftreten von anti-
Gangliosid-Antikörpern bei Patienten mit einer NA (N van Alfen & B G M van Engelen
2006). Darüber hinaus finden sich in der Literatur Einzelfallberichte, die einen
Zusammenhang diskutieren (Shioyama et al. 2006; Nomoto et al. 2010; Moriguchi et al.
2011). Eine Tabelle mit Details der vermuteten und bisher geprüften Antikörper ist in der
Einleitung ausführlich dargestellt (vgl. 1.2.2.).
Mit dieser Arbeit wurde erstmals ein mit 31 Patienten für dieses Krankheitsbild großes
Kollektiv systematisch auf die Prävalenz von anti-Gangliosid-Antikörpern untersucht.
Ebenfalls neu war die mit Hilfe eines line-blots durchgeführte, gleichzeitige Testung von
insgesamt zwölf Antikörper-Subtypen (AK gegen Sulfatide, GM1, GM2, GM3, GM4, GD1a,
GD1b, GD2, GD3, GT1a, GT1b, GQ1b), jeweils getrennt für IgG und IgM. Zudem erfolgte
erstmals die parallele Analyse von Serum- und Liquorproben, um im gleichen Zug der Frage
einer möglichen intrathekalen Synthese nachzugehen.
4.2. Auswertung des Patientenklientels
4.2.1. Patientenkollektiv und demographische Daten
Nach eingehender Prüfung von klinischen Daten wurden 31 Patienten ausgewählt, deren
Proben für die geplante Studie genutzt wurden. Was das Hauptaugenmerk der
Antikörperanalyse betrifft, so ist dies das erste große Kollektiv mit gleichzeitiger Testung
vieler AK. In der Literatur sind zwar zwei ähnlich große Kollektive beschrieben (N van Alfen
& B G M van Engelen 2006; JJJ van Eijk et al. 2011), jedoch lag dort keine vergleichbar
ausführliche und systematische AK-Analyse vor. Vielmehr handelte es sich um Testungen
weniger einzelner AK. Alle übrigen Abhandlungen beschreiben ausschließlich einzelne
Fallberichte oder –serien von maximal 1-4 Patienten (Shioyama et al. 2006; Nomoto et al.
2010; Moriguchi et al. 2011). Findet man größere Kollektive in der Literatur, so lag der
Schwerpunkte lediglich auf klinischen Daten sowie dem Krankheitsverlauf, inklusive
Prognose und Therapie, eine Antikörperdiagnostik wurde jedoch nicht durchgeführt. (Cruz-
Martínez et al. 2002; N van Alfen & B G M van Engelen 2006; N van Alfen, van der Werf, et
al. 2009; J. J. J. van Eijk et al. 2009).
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4. Diskussion 59
Mit einem Altersmittelwert von 53 Jahren (SD +/- 16) lagen die Patienten dieser Studie leicht
über dem bisher beschriebenen Durchschnitt des Alters bei erster Attacke. So war bisher für
die idiopathische Form der Neuralgischen Amyotrophie meist ein Beginn mit etwa Anfang bis
Mitte 40 angegeben. (41,3 Jahre bei van Alfen 2006 (N van Alfen & B G M van Engelen
2006), 45,5 Jahre bei van Eijk 2009 (J. J. J. van Eijk et al. 2009), 40 Jahre bei van Eijk 2011
(JJJ van Eijk et al. 2011)). Darüber hinaus entspricht die Verteilung der Patientenpopulation
dem generellen Patientenklientel einer NA. Mit 74,1 % (23 von 31) dominierte auch in dieser
Studie das männliche Geschlecht deutlich. Diese Prozentangabe liegt im Bereich der
Literaturangaben, die zwischen 60 % (J. J. J. van Eijk et al. 2009), 67,5 % (N van Alfen & B
G M van Engelen 2006), 70 % (Cruz-Martínez et al. 2002) und 76% (JJJ van Eijk et al. 2011)
variieren.
4.2.2. Klinische Präsentation und Krankheitsverlauf
Auch die Betrachtung der Krankheitsverläufe stimmt mit der gängigen Annahme überein. So
wird mittlerweile davon ausgegangen, dass ca. ein Viertel der Patienten mit idiopathischer
NA im Verlauf ein Rezidiv der Attacken erleidet (N van Alfen 2007). Die 25,8% (8 von 31)
aus dem hier vorliegenden Kollektiv spiegeln diese Angabe damit wider und bestätigen die
Zahlen von van Alfen aus dem Jahr 2006, die in ihren Berichten rezidivierende Attacken in
26,1% beschrieb (N van Alfen & B G M van Engelen 2006) und die Vermutung darlegte, dass
das „lifetime“- Risiko für eine neue Attacke doch höher zu liegen scheine, als bisher
angenommen (Tsairis et al. 1972; N van Alfen & B G M van Engelen 2006; Cruz-Martínez et
al. 2002): (5 % bei Tsairis 1972 und 17,5 % bei Cruz-Martínez 2002).
Ebenso konnte in der vorliegenden Arbeit eine Dominanz der Beschwerden der rechten
Körperhälfte (N van Alfen 2007; Tonali et al. 1983; Cruz-Martínez et al. 2002) untermauert
werden. Mit 51,6% gaben über die Hälfte der Patienten einen rechtsseitigen Befall an, in
Analogie zu den eingangs (vgl. 1.1.2.) erwähnten Zahlen von van Alfen von 2006 mit 47,1%.
Lediglich 25,8 % (8 von 31) der Patienten klagten über beidseitige Attacken, passend zu den
Literaturwerten (28,5 % bei van Alfen 2006 (N van Alfen & B G M van Engelen 2006) und
22% bei van Eijk 2009 (J. J. J. van Eijk et al. 2009)).
Die Details der klinischen Präsentation verhielten sich darüber hinaus ebenfalls wie erwartet.
Die große Mehrheit der Patienten (93,5%: 29 von 31) beschrieb den klassischen Verlauf einer
Affektion des Plexus brachialis mit initial stärksten Schmerzen im Schultergürtelbereich,
Nacken und der proximalen oberen Extremität, passend zu den 96% aus der Patientengruppe
Page 67
4. Diskussion 60
von van Alfen 2006. Klassischerweise war auch bei den Patienten der hier vorliegenden
Studie der genaue Ursprungsort der Schmerzen im Bereich der oberen Extremität überaus
variabel, ebenso ob und wie eine Ausstrahlung vorlag.
Auch im Hinblick auf die darauffolgenden Paresen lag die Verteilung im vermuteten Rahmen.
Mit 58% war die proximale obere Extremität durch Affektion des oberen Plexusanteils am
häufigsten von Schwächen und Atrophien betroffen. Lediglich bei 12,9% war der gesamte
Plexus und somit der ganze Schulter-Arm-Bereich involviert. Auch diese Angaben sind mit
den Literaturergebnissen vereinbar (Cruz-Martínez et al. 2002; N van Alfen & B G M van
Engelen 2006; N van Alfen 2007; JJJ van Eijk et al. 2011). Van Eijk berichtete auch schon
2009 von 70% mit oberem Plexusbefall (J. J. J. van Eijk et al. 2009) und van Alfen schrieb
gleichermaßen von 71% mit der klassischen NA des oberen und mittleren Truncus (N van
Alfen & B G M van Engelen 2006; N van Alfen 2007), was nur etwa 10% über der hier
ermittelten Zahl liegt, und erwähnte vergleichbare 14% mit Beschwerden im gesamten Arm.
Wie für die Krankheit typisch, trat ein isolierter Befall ausschließlich der distalen Extremität
deutlich seltener auf. Mit 29% lag unser Wert dabei noch etwas über einer anderen
Literaturangabe von ca. 17% (23% weiblich, 10% männlich) (N van Alfen & B G M van
Engelen 2006).
Die Läsion des N. thoracicus longus mit konsekutivem Ausfall des M. serratus anterior und
dem Auftreten einer Scapula alata, als für die Krankheit pathognomonisches Zeichen (N van
Alfen 2007), konnte in dieser Arbeit nicht bestätigt werden. Lediglich vier Patienten (12,9%)
aus unserem Klientel wiesen diese Läsion auf. Damit werden die bisher prognostizierten 2/3
aller Patienten (N van Alfen & B G M van Engelen 2006; N van Alfen 2007) nicht einmal
annähernd erreicht, so dass zumindest in unserem Patientenkollektiv nicht davon ausgegangen
werden kann, dass die Scapula alata als genereller Hinweis auf die Erkrankung gilt.
Aufgrund der äußerst variabel ausgeprägten Klinik der Neuralgischen Amyotrophie finden
sich in der Regel in jedem Kollektiv atypische Verläufe, die mit einem besonderen Befall von
Nerven außerhalb des Plexus brachialis einhergehen, insbesondere des Plexus lumbosacralis,
den Nn. phrenici oder autonomen Symptomen (Lahrmann et al. 1999; England 1999; N van
Alfen et al. 2000; N van Alfen & B G M van Engelen 2006; N van Alfen 2011). Mit 16,1%
solcher Fälle, darunter 6,4% mit Phrenicus-Läsion, passt unsere Patientengruppe auch hierbei
genau ins bisherige Bild von 17% (und davon ebenfalls 7% mit Phrenicus-Befall) in der
Studie von van Alfen 2007 und 2011 (N van Alfen 2007; N van Alfen 2011). Lediglich im
Auftreten autonomer Beschwerden reicht unsere Zahl (3,2%) nicht an die bisherige Literatur
heran (15% bei van Alfen 2006).
Page 68
4. Diskussion 61
Schließlich entspricht auch die Angabe einer sensiblen Symptomatik (80,6% in der
vorliegenden Arbeit) überaus genau den bisherigen Zahlen (78,4% bei van Alfen 2006).
Somit wird die Vermutung, dass eine sensible Affektion ursprünglich zwar nicht als
bezeichnendes Symptom angesehen wurde, diese jedoch in der Mehrheit der Fälle aufzutreten
scheint, auch hier bestätigt.
Infolgedessen wird offensichtlich, dass die oft beschriebene große Variabilität der klinischen
Präsentation (Byrne 1987; England 1999; N van Alfen & B G M van Engelen 2006) auch in
dem dieser Arbeit zugrundeliegenden NA-Kollektiv vorliegt. Die unterschiedlichen Verläufe
scheinen sich allerdings relativ gut prozentual reproduzieren zu lassen, so dass die Verteilung
sich auch in unserer Probandengruppe gut widerspiegelt.
Zusammenfassend repräsentiert das hier vorliegende Patientenklientel gut die in der
bisherigen Literatur beschriebenen demographischen Daten und das klinische Bild von
Patienten mit Neuralgischer Amyotrophie, so dass dieses Kollektiv als aussagekräftige
Stichprobe für die Testung auf Antikörper gewertet werden kann.
4.2.3. Vorausgehende Ereignisse
Besonders interessant war die Betrachtung vorausgegangener Ereignisse im Hinblick auf
mögliche Triggerfaktoren, insbesondere bei Auftreten von Infekten im Zusammenhang mit
einer Neuralgischen Amyotrophie oder zur Untermauerung einer mechanischen Vulnerabilität
als Ursache für eine NA nach Belastung. In der hier vorliegenden Patientengruppe gaben
41,9% ein Ereignis an, das sie zeitlich mit dem Symptombeginn in Verbindung bringen
konnten, darunter Infekte oder andere, das Immunsystem beeinflussende Faktoren
(Impfungen, Immunsuppression, antiretrovirale Therapie), sowie Geburten oder körperliche
Anstrengung. Diese Angaben entsprechen damit den bisher in der Literatur genannten
Faktoren (Tonali et al. 1983; Beghi et al. 1985; Cruz-Martínez et al. 2002; N van Alfen & B G
M van Engelen 2006; N van Alfen 2006). Was die prozentualen Angaben solcher möglichen
Einflussfaktoren angeht, so schwanken die Literaturwerte deutlich zwischen 25-40% (J. J. J.
van Eijk et al. 2009) bzw. zwischen 36% (Tonali et al. 1983), 53,2% (N van Alfen & B G M
van Engelen 2006) und 62,5% (Cruz-Martínez et al. 2002). Somit liegt der in dieser Arbeit
ermittelte Wert zwar passend in diesem Bereich, jedoch wird es schwierig, bei einer solch
großen Spannbreite eindeutige Rückschlüsse bezüglich möglicher Korrelationen zu ziehen.
Page 69
4. Diskussion 62
Auffällig im hier geprüften Kollektiv war jedoch, dass lediglich 10% aller Patienten von einer
vorausgehenden Infektion berichteten. Dieser Wert liegt damit deutlich unter den bisher
veröffentlichten Zahlen, die in der Regel mit über 40 % angegeben waren bzw. im Detail mit
42% (JJJ van Eijk et al. 2011) und 44 % (N van Alfen 2006) und nach denen Infektionen die
größte Rolle der vorausgehenden Ereignisse zu spielen schienen (N van Alfen & B G M van
Engelen 2006; N van Alfen 2006). Dennoch bestätigt sich auch in der vorliegenden Arbeit das
Vorhandensein möglicher Trigger vor Erstmanifestation der Neuralgischen Amyotrophie. Für
Aussagen zu einer möglichen Kausalität ist die untersuchte Kohorte allerdings zu klein.
4.2.4. Liquoranalyse
Die vorliegende Arbeit stellt erst die zweite Studie dar, welche auch systematisch
Liquorparameter miterfasste und auswertete. Im Vergleich zur Studie von van Alfen, die in
12,5% der Patienten abnorme Liquorbefunde beschrieb (N van Alfen & B G M van Engelen
2006), imponierten in dieser Arbeit deutlich mehr Patienten mit Liquorauffälligkeiten.
Hierunter fielen vier Patienten (12,9%) mit Pleozytose (diskret mit maximaler Zellzahl von
6/µl), zwei Patienten mit Oligoklonalen Banden und darüber hinaus 25,8% (8/31) mit
erhöhtem altersadaptiertem Albumin-Quotienten als Zeichen der Schrankenfunktionsstörung.
Mit 51,6% kam es auch bei knapp über der Hälfte zu einer leichten Erhöhung des Gesamt-
Proteins. Dies wurde auch bereits in früheren Veröffentlichungen beschrieben (Suarez et al.
1996; N van Alfen & B G M van Engelen 2006). Eine lokale IgG-Synthese konnte nicht
nachgewiesen werden und lediglich ein Patient zeigte eine lokale, jedoch nicht-signifikante
IgA-Synthese.
Insgesamt ergab die Liquoranalyse jedoch keinen konsistenten Befund bzw. zeigte nur
unspezifische Veränderungen. So werten wir die Schrankenfunktionsstörung und
Eiweißerhöhung am ehesten im Sinne eines unspezifischen Korrelats einer Entzündung der
Nervenwurzeln, vor dem Hintergrund, dass bereits frühere Studien schlussfolgerten, dass bei
NA-Patienten (subklinisch) auch proximalere Anteile, wie z.B. die Radix, betroffen sein
können (N van Alfen & B G M van Engelen 2006).
Zusammenfassend konnte zwar keine für das Krankheitsbild typische Liquorkonstellation
eruiert werden, die zur Diagnosestellung beiträgt - wie bereits früher beschrieben (N van
Alfen 2006) - jedoch bleibt die Liquoranalyse einer der Grundpfeiler der Routinediagnostik,
um andere Differentialdiagnosen (z.B. Neuroborreliose) auszuschließen.
Page 70
4. Diskussion 63
4.2.5. Therapie und Outcome
Schließlich wurden im Zuge der Datenerhebung auch die Therapie und das Outcome der
Patienten genauer beleuchtet. Hierbei bestätigten die Ergebnisse die gängige Problematik,
dass für die Behandlung einer NA keine Leitlinien existieren und man nicht auf eine
etablierte, effiziente Therapiestrategie zurückgreifen kann (N van Alfen, B G M van Engelen,
et al. 2009; J. J. J. van Eijk et al. 2009; N van Alfen 2011; Gupta et al. 2014). Auch in
unserem Kollektiv war keine standardisierte Therapie erfolgt. Stattdessen wurden
unterschiedlichste Kombinationsmöglichkeiten an therapeutischen Optionen ausgeschöpft,
deren Grundlage eine Steroidmedikation, physiotherapeutische Maßnahmen und eine
adäquate Analgesie darstellten.
In puncto Outcome mussten im vorliegenden Patientenkollektiv häufig Residuen verzeichnet
werden. Ca. zwei Drittel klagten über bleibende Schmerzen, mehr als 80% über residuelle
Paresen und knapp über die Hälfte wies im Verlauf ein bleibendes sensibles Defizit auf.
Selbst Patienten mit Therapieeskalation durch hochpotente Opioide, Methotrexat oder
intravenöse Immunglobuline klagten weiterhin über residuelle Beschwerden.
Dieses nicht zufriedenstellende Outcome untermauert die neueren Vermutungen, dass sich der
allgemeine Krankheitsverlauf doch ungünstiger zu entwickeln scheint, als ursprünglich
angenommen (England 1999; Geertzen et al. 2000; N van Alfen et al. 2000; N van Alfen
2006). Diese hier vorliegenden Ergebnisse passen besser zu den von van Alfen (2006) und
van Eijk (2009) prognostizierten zwei Drittel bis drei Viertel mit bleibenden Schmerzen und
Paresen nach einem Zeitraum von über drei Jahren (N van Alfen & B G M van Engelen 2006;
J. J. J. van Eijk et al. 2009). Damit wird die Annahme einer guten Prognose (Cruz-Martínez et
al. 2002; Beghi et al. 1985; Suarez et al. 1996) mit einer kompletten Remission in 80 - 90%
der Fälle (Tonali et al. 1983; Tsairis et al. 1972) mehr und mehr in Frage gestellt.
Es muss jedoch erwähnt werden, dass die Angaben bezüglich der Follow-up-Intervalle in
unserer Studie stark variierten (1 Monat bis viele Jahre) und kein systematisches Follow-up
aller Patienten über mehrere Jahre vorlag, so dass eine Verzerrung nicht auszuschließen ist.
Auch war, wie erwähnt, keine standardisierte Therapie erfolgt und die Größe des Kollektivs
eigentlich zu gering, um das Outcome hinreichend zu beurteilen. Um diesen Sachverhalt
daher genauer zu klären, sind im Verlauf prospektive Studien notwendig.
Page 71
4. Diskussion 64
Was den Einsatz von Corticosteroiden angeht, so besagen neuere Erkenntnisse - im Gegensatz
zur früheren Annahme, dass eine Steroidgabe keinen Vorteil im Krankheitsverlauf erbringt
(Tsairis et al. 1972; N van Alfen, B G M van Engelen, et al. 2009) - dass eine
Prednisolontherapie initial einen deutlichen Therapieeffekt nach sich zieht und insbesondere
ein früher Beginn zu einer rascheren Linderung der Schmerzen und einem schnelleren
Rückgang der Paresen zu führen scheint (J. J. J. van Eijk et al. 2009; N van Alfen & B G M
van Engelen 2006; N van Alfen 2006; N van Alfen, B G M van Engelen, et al. 2009).
Vor diesem Aspekt wurden Steroide auch in unserem Patientenkollektiv gegeben. Dennoch
kam es teils nach Jahren zu Residuen. In Zusammenschau ist jedoch der wahre Effekt und der
adäquate Zeitpunkt der Steroidbehandlung ebenfalls nur durch prospektive Studien zu klären,
an denen in den Niederlanden bereits gearbeitet wird (J. J. J. van Eijk et al. 2009; N van Alfen
& B G M van Engelen 2006).
4.3. Analyse der AK-Reaktion im Serum und Assoziation zur NA
Insgesamt wurden 31 Serum-/Liquorpaare von Patienten mit Neuralgischer Amyotrophie auf
die Prävalenz von anti-Gangliosid-AK untersucht. Hinzu kamen zehn Serumproben von
gesunden Studenten als Negativkontrollen, sowie jeweils zehn Proben von GBS- und CIDP-
Patienten als Positivkontrollgruppe.
Bei der Auswertung stach als erstes das häufige Auftreten der anti-Sulfatid-Antikörper ins
Auge. Sowohl in der Patientengruppe (ca. 60%) als auch in allen Kontrollgruppen (jeweils 80-
90%) konnten diese nachgewiesen werden. Interessanterweise lag die Prävalenz dieser AK in
der Negativkontrolle mit 90% deutlich über den 60% der NA-Gruppe. Schlüsselt man die AK
in die Isogruppen auf, so erhält man für die anti-Sulfatid-IgG-AK sogar einen signifikanten
Wert (p = 0,0321) beim Vergleich zwischen Studenten (90%) und NA-Patienten (51,6%).
Würde man diesem Wert Bedeutung zuweisen, so würde die gesunde Population wider
Erwarten signifikant häufiger diese AK vorweisen als NA-Patienten. Jedoch liegt die
Prozentangabe des Positivkollektivs im gleich hohen Prozentbereich wie die der Studenten,
was der vorherigen Aussage zu widersprechen scheint. Diese Erkenntnis passt damit zu
bisherigen Darstellungen, die ein Auftreten der anti-Sulfatide bei GBS- und CIDP-Patienten
beschreiben, weshalb man davon ausging, dass auch anti-Sulfatid Antikörper eine Rolle in der
Pathogenese von Neuropathien zu spielen scheinen (Dabby et al. 2000; M Carpo et al. 2000).
Gleichzeitig wurde jedoch auch schon früher beschrieben, dass bei vielen anderen
Krankheiten diese Antikörper auftreten. Darunter fallen beispielsweise andere chronische, vor
Page 72
4. Diskussion 65
allem axonal betonte, senso(moto)rische Neuropathien, die diabetische Polyneuropathie,
Multiple Sklerose (Ilyas et al. 2003), die idiopathisch thrombozytopenische Purpura, die
Autoimmunhepatitis oder die monoklonale Gammopathie (Dabby et al. 2000; M Carpo et al.
2000; Nobile-Orazio et al. 2008). Somit gab es dort schon Hinweise auf ein eher
unspezifisches Auftreten dieser Antikörper. Neu, insbesondere im Vergleich zur Studie von
Carpo (2000), ist nun die Häufigkeit im gesunden Kollektiv. Entsprechend ergibt sich daraus
kein plausibler Befund und wir gehen eher davon aus, dass solche Antikörper relativ
unspezifisch sowohl bei Kranken als auch bei Gesunden auftreten und somit deren Testung
die Diagnosestellung nicht voranbringt.
Aufgrund des häufigen Auftretens der anti-Sulfatide kam es auch zu einer hohen Gesamtzahl
an Proben, die für mindestens einen AK aus dem Pool aller zwölf Antikörper positiv waren.
Der angewendete Fisher’s exact Test lieferte hierbei, auch nach Unterteilung in die IgG- und
IgM-Isogruppen, jedoch keine signifikanten Unterschiede in der Prävalenz der AK zwischen
den NA-Patienten und den Kontrollgruppen. Fast dreiviertel aller NA-Patienten (74,2%)
wiesen anti-Gangliosid- oder anti-Sulfatid-Antikörper auf. Auffällig war allerdings auch
hierbei, dass sowohl die Negativkontrollen (90%) als auch das Positivkollektiv (90 bzw.
100%) höhere Werte als die Testpatienten lieferten. Somit blieb auch diese Auswertung wenig
aufschlussreich.
Folglich wurden daraufhin die anti-Sulfatide aufgrund ihres sehr wahrscheinlich
unspezifischen Auftretens ausgeklammert.
Betrachtet man also nur noch die anti-Gangliosid-Antikörper, so zeigte noch gut die Hälfte
(51,6%) aller Patienten einen positiven Antikörperbefund, jedoch auch noch immer 30% der
gesunden Studenten, was zu keinem statistisch signifikanten Unterschied führte (p = 0,205).
Daraus lässt sich schlussfolgern, dass auch die spezifischen Unterformen der anti-Gangliosid-
Antikörper bei Patienten mit einer Neuralgischen Amyotrophie im Vergleich zur gesunden
Bevölkerung nicht signifikant häufiger aufzutreten scheinen. Auch der Vergleich zu den
Positivkontrollen lieferte in der Gesamtschau der Antikörper zunächst keine signifikanten
Werte. Erst bei genauerem Betrachten der Unterformen erbrachte der Vergleich der Prävalenz
von IgG-AK von Testpersonen mit GBS-Patienten einen Wert knapp unter dem festgelegten
Signifikanzniveau (p = 0,0446). Dieser Wert ist zugunsten der GBS-Patienten zu
interpretieren, bei denen folglich IgG-Antikörper häufiger auftreten. Dieses Resultat passt zu
den bisherigen Literaturangaben, die eine Assoziation von anti-Gangliosid-AK der IgG-
Klasse und der Pathogenese des Guillain-Barré-Syndroms darlegten (N Yuki et al. 2004;
Page 73
4. Diskussion 66
Willison & N Yuki 2002; Plomp & Willison 2009; R. A. C. Hughes & Cornblath 2005; JJJ
van Eijk et al. 2011). Der Vergleich der Isoformen mit den CIDP-Patienten erbrachte
ebenfalls einen einzigen, knapp signifikanten Wert (p = 0,0465) in der IgM-Klasse zugunsten
der NA-Patienten (45,2% NA vs. 10 % der CIDP-Patienten), so dass zunächst der Anschein
bestand, dass NA-Patienten zumindest im Vergleich zu CIDP-Patienten häufiger IgM-Anti-
Ganglioside aufweisen. In der Analyse der einzelnen IgM-Antikörper ließ sich dieser
Verdacht indes nicht bestärken.
In der Zusammenschau liegt die Prävalenz von anti-Gangliosid-AK insgesamt (51,6%, s.o.)
über der bisherigen Literaturangabe von 26% von van Alfen 2006 (N van Alfen & B G M van
Engelen 2006) bzw. deutlich höher als die ebenfalls zwischenzeitlich veröffentlichten 7,9%
aus der Publizierung von 2011 (JJJ van Eijk et al. 2011). Ursache für die deutlich erhöhte
Prävalenz von anti-Gangliosid-Antikörpern in unserem NA-Kollektiv ist am ehesten die im
Vergleich zu den Vorgänger-Studien deutlich erhöhte Anzahl an unterschiedlichen
Gangliosid-Antigenen des Immunoblots in der vorliegenden Arbeit (12 AK vs. 3 bzw. 5 AK).
Insbesondere anti-Gangliosid-Antikörper vom IgM-Isotyp werden auch in der gesunden
Population detektiert, wie unsere Arbeit zeigt und auch früher schon beschrieben wurde
(García Guijo et al. 1995; Kuijf et al. 2005). Mögliche Ursachen hierfür sind insbesondere
Kreuzreaktivitäten mit mikrobiellen Strukturen, die Ähnlichkeiten zu Gangliosiden aufweisen
(R. A. C. Hughes & Cornblath 2005; Plomp & Willison 2009; N Yuki et al. 2004). So kann
diskutiert werden, dass die bei Gesunden detektierten anti-Gangliosid-Antikörper vom IgM-
Typ unspezifisch sind und nicht zur Pathogenese beitragen (JJJ van Eijk et al. 2011).
Damit erklärt sich auch die auffällige Dominanz positiver anti-Gangliosid IgM-AK gegenüber
den IgG-Antikörpern. So traten bei knapp der Hälfte der Patienten IgM-AK auf (45,2%),
jedoch nur bei 16,1% positive IgG-AK. Dies passt zum einen zu früheren Veröffentlichungen,
die ebenfalls die IgM-AK bei einer NA häufiger nachweisen konnten (N van Alfen & B G M
van Engelen 2006; JJJ van Eijk et al. 2011) und zum anderen zur obigen Vermutung, dass
IgM-AK generell häufig unspezifisch auftreten können.
Mit dem Ziel, womöglich einen krankheitstypischen AK der NA zu finden, wurde zudem
jeder einzelne AK genauer beleuchtet. In der Häufigkeit des Auftretens dominierten (nach
Ausschluss der unspezifischen anti-Sulfatide) die anti-GM1-AK, insbesondere die anti-GM1-
IgM-AK (22,6%). Damit wurden die Aussagen von van Alfen 2006 (und mittlerweile van
Eijk, 2011) untermauert, die ebenfalls die anti-GM1-IgM-AK am häufigsten nachweisen
konnten. Auch das von van Alfen, sowie in Fallberichten, beschriebene Vorkommen von anti-
Page 74
4. Diskussion 67
GM2-AK (N van Alfen & B G M van Engelen 2006; Shioyama et al. 2006; Moriguchi et al.
2011) konnte bestätigt werden, jedoch wie in den Veröffentlichungen eher vereinzelt. Auch
der von Nomoto et al. 2010 in seinem Fallbericht erwähnte anti-GT1a-AK trat bei einigen
Patienten auf. An neuen Antikörpern konnte mit knapp 20% relativ häufig der anti-GT1b-AK
gefunden werden und bei immerhin noch 10% der anti-GD1a-AK. Das Vorkommen einiger
übriger (anti-GD2, -GD3 und -GD1b) war sporadisch.
Im anschließend durchgeführten statistischen Vergleich von NA-Patienten und gesunden
Studenten konnte jedoch kein signifikanter Unterschied im Auftreten einer einzelnen AK-
Subspezifität ermittelt werden. Somit lag kein AK im Vergleich zur gesunden Bevölkerung
eindeutig häufiger vor, woraus geschlossen werden kann, dass kein bestimmter AK auf die
Erkrankung der NA hinzuweisen scheint.
Auch im Hinblick auf den Vergleich der NA-Patienten mit den Positivkontrollen ergaben sich
meist keine signifikanten Werte. Lediglich der anti-GM2-AK trat bei der GBS-Gruppe
signifikant häufiger auf (p = 0,0235), sowie der anti-GM4-AK zugunsten der CIDP-Patienten
(p = 0,0113). Damit konnte allerdings nur der bekannte Zusammenhang zwischen anti-
Gangliosid-AK und dem GBS bzw. der CIDP bestätigt werden und das Resultat lieferte keine
neue Aussage über die Prävalenz bei einer Neuralgischen Amyotrophie.
Zusammenfassend wird deutlich, dass die Prävalenz einzelner bestimmter anti-Gangliosid-AK
bei NA zwar verifiziert werden konnte, darunter einige häufiger als andere, ein signifikanter
Zusammenhang blieb jedoch aus. Es zeichnete sich weder ein Antikörper ab, der die
Betroffenen einer NA von der gesunden Population abhebt und der damit auf die Erkrankung
hinzuweisen scheint, noch kristallisierte sich im Vergleich zu den Positivkontrollen ein
spezieller Antikörper heraus, der bei einer NA signifikant häufiger positiv ist und den man
damit zur Abgrenzung zum GBS oder einer CIDP verwenden könnte.
Auch die Suche nach einer für die Neuralgische Amyotrophie typischen AK-Kombination
blieb erfolglos. Generell kam es nur bei ca. 1/5 (19,4%) zu einem gleichzeitigen Auftreten
mehrerer Antikörper und sogar nur bei 10% zu gleichzeitig IgG- und IgM-AK. Keine
Konstellation manifestierte sich in gleicher Form ein zweites Mal, ebenso lag der Wert der
statistischen Signifikanz bei der Frage, wie oft überhaupt mehr als ein Antikörper vorkommt,
im Vergleich zum Negativkollektiv stets über dem festgelegten Signifikanzniveau. Bezogen
auf die Positivkontrollen erbrachte der einzig interessante Wert die Erkenntnis, dass GBS-
Page 75
4. Diskussion 68
Patienten signifikant häufiger mehr als einen IgM-AK aufweisen als NA-Patienten, womit
lediglich bestätigt wurde, dass bei GBS-Patienten häufig mehrere AK gleichzeitig auftreten.
Alles in allem ergibt sich, dass für eine NA weder ein bestimmter Antikörper typisch ist noch
ein pathognomonisches AK-Konstellationsprofil vorzuliegen scheint.
Was die Korrelation zwischen klinischen und demographischen Parametern der Patienten mit
Neuralgischer Amyotrophie und dem gehäuften Auftreten von anti-Gangliosid-Antikörpern
betrifft, so scheinen spezielle Angaben und Krankheitsverläufe (monophasisch vs.
rezidivierend; vorausgegangenes Ereignis vs. kein Ereignis, besonderer Nervenbefall vs.
Standardbefall) nicht im Zusammenhang mit einer erhöhten AK-Prävalenz zu stehen. Ebenso
wenig kam es bei den wenigen Patienten, die eine Liquor-Pleozytose oder OKBs aufwiesen
zu einer erhöhten Prävalenz von anti-Gangliosid-Antikörpern.
Gesonderte Aufmerksamkeit verdient jedoch die Beurteilung des Antikörper-Vorkommens
bei einem schweren Verlauf einer NA im Vergleich zu einem leichten. Hierbei wurde
zugunsten von Patienten mit schwerem Verlauf ein signifikant häufigeres Auftreten der anti-
Gangliosid-Antikörper verzeichnet (Gesamt-Antikörper: p = 0,02; 0,4304; IgM-Isoform:
p = 0,0266, 0,4110).
Somit könnten anti-Gangliosid-Antikörper prognostische Marker darstellen, die
möglicherweise auf einen komplizierten Verlauf hindeuten. Dies wiederum könnte für die
weitere Therapieentscheidung von Bedeutung sein und dazu führen, die Therapie früher zu
etablieren und ggf. zu eskalieren, um bei positiven Antikörpern einen etwaigen schwierigen
und langwierigen Verlauf mit gefürchteten Residuen abzuwenden.
Um dies zu untermauern, müsste man wiederum ein größeres Kollektiv wählen, den
schwierigen Verlauf eindeutig definieren, ein lückenloses Follow-up über mehrere Jahre
gewährleisten und diese Studie damit prospektiv planen.
4.4. Interpretation der Liquorergebnisse bezüglich einer intrathekalen AK-
Synthese
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde erstmals eine systematische Testung des Liquors
von Patienten mit einer Neuralgischen Amyotrophie hinsichtlich anti-Gangliosid-Antikörpern
durchgeführt, mit der Frage nach einer lokalen Antikörpersynthese als Hinweis auf einen
chronischen Prozess im ZNS.
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4. Diskussion 69
Nach Abschluss der Antikörpertests im Liquor konnte keine eindeutige anti-Gangliosid
Reaktivität auf den Teststreifen identifiziert werden. Somit gelang kein sicherer qualitativer
Nachweis von anti-Gangliosid-AK im Liquor. Folglich entfiel die geplante densitometrische
Auswertung sowie die semiquantitative Bestimmung mittels Antikörper-Spezifitätsindex (AI).
Zusammenfassend muss also davon ausgegangen werden, dass im Rahmen einer
Neuralgischen Amyotrophie keine intrathekale Synthese von anti-Gangliosid-AK auftritt.
4.5. Fazit
Positiv bleibt nach Abschluss der Studie festzuhalten, dass mit dieser Arbeit ein für die
Erkrankung der Neuralgischen Amyotrophie relativ großes und repräsentatives Kollektiv mit
Hilfe eines hochspezifischen und verlässlichen (Caudie et al. 2010) Immuno-blots auf das
Auftreten von anti-Gangliosid-Antikörpern untersucht wurde. Um das gewünschte, gut
definierte Patientengut zu erhalten, erfolgte eine gewissenhafte Datenerhebung. Erst nach
eingehender Prüfung der Krankheitsgeschichte und Bestätigung der Diagnose der
Neuralgischen Amyotrophie, anhand strenger Ein- und Ausschlusskriterien, wurden Patienten
ausgewählt, deren Serumproben in die Studie eingeschlossen wurden.
Zugleich wurde erstmals systematisch auf so viele verschiedene AK-Subspezifitäten
gleichzeitig getestet und mit der simultanen Analyse von Serum- und Liquorpaaren überdies
zum ersten Mal der Frage einer möglichen intrathekalen Synthese nachgegangen. Mit
gesunden Studenten einerseits und GBS- bzw. CIDP-Patienten andererseits wurden außerdem
sorgfältig Kontrollkollektive ausgewählt, um später aussagekräftige Korrelationen zu
erhalten.
Hauptergebnis unserer Studie ist die im Vergleich zu kleineren Vorgängerstudien deutlich
höhere Prävalenz der anti-Gangliosid-Antikörper. Passend zu früheren Veröffentlichungen (N
van Alfen & B G M van Engelen 2006; JJJ van Eijk et al. 2011) wurden jedoch dabei
insbesondere IgM-Antikörper nachgewiesen, die auch häufig unspezifisch auftreten können.
In Zusammenschau der Resultate konnte mit dieser Studie keine signifikant erhöhte Prävalenz
von anti-Gangliosid-Antikörpern bei Patienten mit einer Neuralgischen Amyotrophie im
Vergleich zur gesunden Population nachgewiesen werden. Am ehesten lässt sich das Ergebnis
auf das recht kleine Kollektiv der Negativkontrollen (nur zehn Studenten) zurückführen.
Diese geringe Anzahl führt zu einer relativ großen Bedeutung jedes einzelnen. Folglich fallen
etwaige Ausreißer verstärkt ins Gewicht und können größere Verzerrungen nach sich ziehen.
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4. Diskussion 70
Trotz insgesamt hoher AK-Prävalenz demaskierte sich auch kein NA-spezifischer anti-
Gangliosid-Antikörper oder eine pathognomonische AK-Kombination, wie z.B. beim Miller-
Fisher-Syndrom.
Ebenfalls konnten keine aussagekräftigen Assoziationen zwischen Geschlecht, bestimmten
klinischen Symptomen, rezidivierenden Verläufen oder vorausgehenden Ereignissen und dem
Auftreten von Antikörpern dargelegt werden.
Interessant ist dagegen das signifikant höhere AK-Vorkommen bei Patienten mit von uns
definiertem schweren Verlauf, wonach anti-Gangliosid-Antikörper möglicherweise
prognostische Marker für die Krankheitsentwicklung darstellen und die Therapieentscheidung
beeinflussen können.
Im Hinblick auf die Relevanz der Resultate für den klinischen Alltag muss ein Screening auf
anti-Gangliosid-AK bei Verdacht auf eine Neuralgische Amyotrophie auch ökonomisch
abgewogen werden, kann jedoch möglicherweise bei unklaren Fällen die Diagnosefindung
unterstützen und einen Anhalt für den Schweregrad des Krankheitsverlaufs geben.
Einschränkend im Hinblick auf die Bewertung der Ergebnisse muss berücksichtigt werden,
dass für die Untersuchungen Patienten aus einer Datenbank ausgewählt wurden, die in einem
definierten Zeitraum von 2000 bis 2010 dort hinterlegt waren. Folglich liegt ein retrospektives
Studiendesign vor, bei dem bereits vorhandenes Material verwendet wird. Dementsprechend
muss bedacht werden, dass es sich nicht um lineare Messungen, sondern um einmalig
abgenommene und getestete Proben handelte, von denen einige jahrelang kryokonserviert
wurden, sodass eine Einschränkung der Qualität nicht sicher auszuschließen ist. Ebenso wenig
können sichere Angaben über etwaige Reaktivitätsveränderungen im Verlauf getroffen
werden.
Hinsichtlich der Pathophysiologie der NA bleibt nach dieser Studie vor dem Hintergrund der
hohen AK-Prävalenz bei NA-Patienten die Vermutung der Mitbeteiligung der Antikörper in
der Krankheitsentwicklung bestehen. Aufgrund der fehlenden Signifikanz und des Auftretens
auch im Negativ-Kollektiv kann jedoch ein mögliches immunologisches Epiphänomen nicht
ausgeschlossen werden.
Page 78
4. Diskussion 71
4.6. Ausblick
Aufgrund der Ergebnisse dieser Arbeit erscheint eine Immunpathogenese der Neuralgischen
Amyotrophie in Assoziation mit anti-Gangliosid-Antikörpern weiterhin möglich. Der direkte
Zusammenhang mit anti-Gangliosid-Antikörpern konnte jedoch nicht signifikant belegt
werden. Damit entsprechen unsere Vermutungen denen der Arbeitsgruppe um Nens van
Alfen, die ihre eigene Hypothese aus dem Jahre 2006 später auch nicht signifikant bestätigen
konnte (JJJ van Eijk et al. 2011).
Um den Zusammenhang in der Pathogenese sicher ausschließen zu können, müssten
zukünftige Projekte prospektiv, nicht wie hier retrospektiv, ausgelegt werden. Die Patienten
müssten zum Zeitpunkt der Attacke und im Verlauf betreut werden. Darüber hinaus sollte ein
lückenloses Follow-up, inklusive serieller Abnahmen zur Bestimmung der Antikörper
erfolgen, um über die Zeit Änderungen im Reaktivitätsprofil aufzudecken und eine genaue
Korrelation zur klinischen Erscheinung zu erreichen. Einschränkend in der Planung einer
solchen Studie ist sicherlich die Tatsache, dass die zwischenzeitlich veröffentlichten Resultate
von van Alfen und van Eijk bereits auf einem solchen, prospektiv ausgelegten, Studiendesign
beruhen und kein durchschlagendes Ergebnis erbrachten (JJJ van Eijk et al. 2011).
Ferner muss jedoch bei ausbleibenden signifikanten Zusammenhängen im Hinblick auf anti-
Gangliosid-Antikörper auch eine andere Immunpathogenese der NA als möglich betrachtet
werden. Für die Zukunft gilt es also, nach weiteren immunologisch vermittelten Phänomenen
im Rahmen der Pathogenese der Neuralgischen Amyotrophie zu forschen. Dazu zählt die
Suche nach anderen kreuzreaktiven Antikörpern, insbesondere aus dem Bereich der
antineuronalen Antikörper (JJJ van Eijk et al. 2011), oder nach anderem molekularem
mimicry. Beispielsweise wurde neuerdings über eine Assoziation mit einer Hepatitis E
spekuliert (J. J. J. van Eijk et al. 2014).
Page 79
5. Zusammenfassung 72
5. Zusammenfassung
Die Neuralgische Amyotrophie ist ein Krankheitsbild aus dem Formenkreis der akuten
peripheren Neuropathien. In der Regel betrifft die NA den Plexus cervicobrachialis und geht
mit reißenden Schmerzen und konsekutiven motorischen und sensiblen Ausfällen einher.
Ferner sind atypische Verläufe möglich, mit Beteiligung des lumbosakralen Plexus, des N.
phrenicus, sowie mit Ausfällen kranialer oder autonomer Nerven. Die Ätiologie bzw. die
Pathogenese der Erkrankung ist nach wie vor nicht eindeutig geklärt: Neben einer hereditären
Komponente und einer erhöhten mechanischen Vulnerabilität wird ebenfalls eine (auto-)
immunvermittelte Genese diskutiert. Die vorliegende Arbeit sollte zum Verständnis einer
möglichen Immunpathogenese der NA beitragen. Nach gewissenhafter Datenerhebung wurde
hierfür bei 31 repräsentativen NA-Patienten mit Hilfe eines line-blots systematisch die
Prävalenz spezifischer anti-Gangliosid-Antikörper (darunter zwölf AK-Subtypen) in Serum
und Liquor bestimmt, dessen Auftreten vermutet wurde, da diese AK bereits bei anderen
immunvermittelten Neuropathien (GBS, CIDP) eine wichtige Rolle spielen. Hiermit sollte
auch der Nutzen eines Antikörperscreenings im Rahmen der Differenzialdiagnostik unklarer
Cervicobrachialgien und bei Verdacht auf eine NA evaluiert werden. Als Vergleichsgruppen
dienten einerseits das Material gesunder Studenten als Negativkontrolle, andererseits GBS-
und CIDP-Patienten als Positivkollektiv. Hauptergebnis dieser Arbeit ist die relativ hohe
Prävalenz der anti-Gangliosid-AK im Serum von NA Patienten (16/31 = 51,6%) im Vergleich
zu Vorgängerstudien. Jedoch zeigte sich keine signifikant erhöhte Prävalenz dieser AK im
Vergleich zur gesunden Population (3/10 = 30%; p = 0,205) oder den Positivkontrollen. Es
demaskierte sich kein NA-spezifischer AK, auch konnte keine für diese Erkrankung
pathognomonische AK-Kombination eruiert werden. Im Liquor gelang kein qualitativer
Nachweis von anti-Gangliosid-AK. Ebenfalls wurden keine aussagekräftigen Assoziationen
zwischen Geschlecht, bestimmten klinischen Symptomen, rezidivierenden Verläufen oder
vorausgehenden Ereignissen und dem Auftreten der Antikörper im Serum offensichtlich.
Demgegenüber imponierte ein signifikant höheres AK-Vorkommen bei Patienten mit von uns
definiertem schweren Verlauf, wonach anti-Gangliosid-AK möglicherweise prognostische
Marker für die Krankheitsentwicklung darstellen und die Therapieentscheidung beeinflussen
können. In Zusammenschau liefert die hohe AK-Prävalenz ergänzende Anhaltspunkte für eine
(auto-)immunologische Mitbeteiligung in der Pathogenese der NA. Die Relevanz eines
generellen Screenings auf anti-Gangliosid-AK für die Routinediagnostik muss jedoch kritisch
hinterfragt werden. Weitere prospektive Studien sind notwendig, um unsere Ergebnisse zu
verifizieren und um die prognostische Relevanz der Antikörper abschließend zu klären.
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Page 87
7. Publikation 80
7. Publikation
Die Ergebnisse dieser Arbeit sollen in Ausschnitten und teils leicht modifiziert unter dem
folgenden Titel veröffentlicht werden:
Stich O, Glos D, Brendle M, Dersch R, Rauer S
Cerebrospinal Fluid Profile and Seroprevalence of Anti-myelin and Anti-ganglioside
Reactivity in Neuralgic Amyotrophy
Die Publikation ist zum aktuellen Zeitpunkt (Juni 2015) noch in Arbeit.
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8. Danksagung 81
8. Danksagung
An dieser Stelle möchte ich mich bei all den Menschen bedanken, die mich auf dem Weg
meiner Doktorarbeit begleitet haben.
Ich danke in erster Linie Herrn PD Dr. Oliver Stich für das freundliche Überlassen des
Themas dieser Arbeit und für die Bereitstellung der Räumlichkeiten für die Durchführung der
Versuche. Ich konnte mit dieser Arbeit einen spannenden Einblick in das wissenschaftliche,
experimentelle Arbeiten bekommen. Zugleich danke ich ihm für seine beispielhafte
Betreuung, sowohl vor und während des praktischen Teils, als auch für sämtliche Ratschläge,
die fachliche Hilfe und die Geduld beim Schreiben dieser Arbeit.
Mein weiterer Dank gilt Herrn PD Dr. Stefan Klöppel für die Übernahme der Zweitkorrektur.
Darüber hinaus bedanke ich mich beim Team des Liquorlabors, das mich in der praktischen
Phase immer freundlich begleitet hat und stets hilfsbereit war.
Ganz besonders großer Dank gebührt meinen Eltern, die mir dieses Studium ermöglicht
haben, die mich zu jeder Zeit unterstützen und deren elterlicher Rat und Hilfe in allen
Belangen einfach beispiellos ist.
Hinzu kommt meine Schwester Stefanie, die mir half, jegliche Situationen im Laufe des
Studiums und dieser Doktorarbeit zu meistern. Ich danke ihr für Motivationshilfen, für ihre
beruhigende Art und ihre Ratschläge in allen Phasen der Arbeit.
Ich danke außerdem Philipp für seine Erfahrung, sowie für alle Tipps und seine Unterstützung
bei allen Fragen während meiner medizinischen Ausbildung und dem Erstellen dieser Arbeit.
Weiterer besonderer Dank gilt Anna für gegenseitiges Motivieren, Beruhigen und
Austauschen über die Fortschritte unserer Arbeiten.
Mein Dank geht auch an Caro für ihr geduldiges Zuhören während des Verfassens der Arbeit,
sowie an Tina und Madi für den Blick auf die Welt abseits der Medizin in den Schreibpausen.
Ferner bedanke ich mich bei allen Korrekturlesern für konstruktive Kritik und für alle
Verbesserungsvorschläge.
Zu guter Letzt danke ich Hannes, der für mich das Ende des Studiums perfekt gemacht hat.
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9. Lebenslauf 82
9. Lebenslauf
Die Seite 82 (Lebenslauf) enthält persönliche Daten. Sie ist deshalb nicht Bestandteil der
Online-Veröffentlichung.