HRAS

Inalação de CO2 como tratamento para a apnéia da prematuridade: ensaio randomizado, controlado duplo

cego

CO2 inhalation as a treatment for apnea of prematurity: a randomizided double-blind controlled trial

Rubens E. Alvaro, Mohammad Kalil, Mansour Qurashi et al

J Pediatr 2012;160:252-7

Apresentação: Ana Márcia Brostel

Coordenação: Fabiana Márcia de Alcântara Morais

Unidade de Neonatologia do HRAS/SES/DF

Brasília, 2 de março de 2012

www.paulomargotto.com.br

HRAS

INTRODUÇÃO

Avanços no tratamento das doenças respiratórias do recém-nascido (RN) têm melhorado a sobrevida dos prematuros;

Destas, um dos principais problemas clínicos é a apnéia;

A apnéia pode causar alteração neurológica;

Tem sido relatado ocorrer em >=85% entre os RN <34 semanas

As metilxantinas tem sido o tratamento de escolha nos últimos 30 anos;

Um estudo multicêntrico realizado em RN de muito baixo peso comparou placebo com a caféína e mostrou uma redução da displasia broncopulmonar e um aumento da taxa de sobrevivência sem alteração neural em 18 a 21 meses, no grupo da cafeína.

INTRODUÇÃO

No entanto, não se sabe se os melhores resultados do grupo da caféína eram atribuídos ao efeito protetor da caféina ou ao tratamento subótimo do grupo placebo;

Embora as metilxantinas reduzam o número de apnéias, não há 100% de efetividade e pode te pouco efeito sobre a bradicardia e hipoxemia;

As metilxantinas podem causar efeitos adveros, pois são antagonistas dos receptores A1 e A2α da adenosina em concentrações plasmáticas “terapêuticas”.

A adenosina funciona como neuroprotetor durante a hipoxemia e longa exposição a metilxantinas pode levar a susceptibilidade a lesão cerebral isquêmica.

Há evidências da importância do sistema receptor de adenosina no neudodesenvolvimento e comportamento

INTRODUÇÃO

Estudos recentes em animais sugerem impacto negativo da caféina, alterando o sistema de sinalização adenosinérgico e consequente disrupção do sistema adenosina-modulado;

Um estudo feito em ratos com caféina oral a partir 3 a 12 dias pós-natal demonstrou alteração na arquitetura do sono e no padrão respiratório do adulto;

O ensaio CAP (Caffeine for Apnea of Prematurity) mostrou melhora do desenvolvimento neurológico em 18-24 meses de idade comparado com o placebo;

As consequências das metilxantinas não podem ser avaliadas até o estudo atingir pacientes com idade de 7 anos.

O CO2 é um estímulo natural à respiração. Se remover o CO2 do sistema, a respiração pára.

INTRODUÇÃO

Muitos estudos demonstraram que a apnéia no RN é causada por uma diminuição do CO2 e que o aumento do CO2 acima do limiar 1-2 mmHg reduz ou elimina a apnéia nos RN;

Um outro estudo, os autyores trataram os RN com baixa concentração de CO2 inalado (0,5-1,5%);

A concentração de CO2 entre 0,5 a 1% produziu uma respiração mais regular, diminuindo o número e duração das apnéias, produzindo um aumento leve, mas tolerável na ventilação minuto e melhorando a oxigenação.

INTRODUÇÃO

Em um estudo piloto randomizado subseqüente conduzido em um ambiente cuidadosamente monitorizado em laboratório, comparou o uso a curto prazo de inalação de CO2 (limitado a 2 horas) com a teofilina em lactentes prematuros com apnéia leve.

Embora este estudo tenha mostrado que a inalação de CO2 foi tão eficaz como a teofilina e com menos efeitos colaterais, a exposição curta e as apnéias pouco longas impediram uma conclusão mais definitiva no que diz respeito à eficácia, os efeitos secundários adversos e aplicabilidade de inalação de CO2 para o tratamento de rotina de apnéias no Berçário.

INTRODUÇÃO

Portanto, esse artigo fez um estudo randomizado, duplo-cego, duplo placebo-controlado para comparar o efeito de uma inalação prolongada com uma baixa concentração de CO2 com a da teofilina para o tratamento da apnéia da prematuridade no Berçário.

A hipótese era de que a inalação com baixa concentração de CO2 seria mais eficaz do que a teofilina e apresentaria em curto prazo menos efeitos secundários adversos.

METODOLOGIA

As crianças elegíveis para o estudo foram: Idade Gestacional (IG) entre 27 e 32 semanas, internados em unidades neonatais intensivos ou intermediários, que desenvolveram apnéia significativa, definida como 5 ou mais apnéias resolvidas ou 2 ou mais apnéias que necessitaram de intervenção em um período de 12h.

Foram excluídas os RN que recebiam tratamento com metilxantinas, oxigênio suplementar, CPAP nasal e aquelas com anomalias congênitas, sepse ou causas desconhecidas de apnéia.

O estudo foi aprovado pelo conselho de Ética em Pesquisa da Universidade. O consentimento informado foi obtido pelos pais da criança.

METODOLOGIA

Estudo de um único centro, prospectivo, randomizado, duplo-cego, duplo-placebo-controlado.

As crianças foram recrutadas consecutivamente e randomizados para receber ou teofilina ou CO2 e estratificadas por idade gestacional (27-28, 29-30, 31-32 e semanas).

A randomização foi realizada utilizando números aleatórios e usando blocos de 4 em cada estrato.

Apenas o farmacêutico de permanência tinha acesso aos envelopes contendo a sequência pré-definida de grupos de tratamento.

METODOLOGIA

Duplo-cego foi conseguido usando o duplo placebo como estratégia- com crianças que receberam ar inspirado via tubos nasais no grupo da teofilina e outras receberam uma solução de placebo por via oral (solução salina normal) no grupo de CO2.

A atribuição do tratamento estava disponível apenas para o pessoal do estudo que estiveram envolvidos na criação e manutenção do tratamento.

Estas pessoas não estavam envolvidos nas decisões do dia-a-dia de tratamento.

A avaliação de variáveis respiratórias foi feita pelo pessoal do estudo que desconheciam a atribuição de tratamento.

METODOLOGIA

O RESULTADO PRIMÁRIO do estudo foi a diminuição no tempo de apnéia do total (duração de todas as pausas de apnéia ≥5 seg). Os RESULTADOS SECUNDÁRIOS foram a diminuição na taxa de longas apnéias ( ≥20 segundos) e a incidência de efeitos secundários a curto prazo.

Lactentes randomizados para receber teofilina receberam uma dose de carga oral de 6 mg/kg de teofilina seguida por uma dose de manutenção de 2 mg/kg a cada 8 horas, mais ar ambiente através de tubos nasais a 0,5 L/min.

Lactentes randomizados para receber CO2 receberam uma carga equivalente e volume de manutenção de solução salina normal oral mais CO2 (3% na fonte, cerca de 1% inalado) com ar ambiente através de tubos nasais a 0,5 L / min.

METODOLOGIA

O protocolo para o estudo consistiu de um período de controle de 6-24 horas a 0,5 L/min de ar ambiente através de tubos nasais, seguido por 3 dias a contar do tratamento designads, seguido por um período de recuperação de 24-horas em 0,5 L / min de ar ambiente por tubos nasais.

Se a criança não respondesse ao tratamento designado, tal como determinado pelo neonatologista, o estudo terminava e o lactente era colocado em CPAP nasal ou intubada e ventilada, se necessário.

METODOLOGIA

Um arquivo externo e a Comissão de Monitoramento de Segurança, consistiam de um neonatologista (não envolvido no estudo), um especialista em ética e um epidemiologista / bioestatístico, que revisaram os dados a cada mês durante o período de estudo.

Esta comissão funcionou de forma independente do estudo e tinham a responsabilidade da análise do protocolo em curso, a coleta dos dados e relatórios de efeitos secundários adversos

COLETA DE DADOS

As variáveis respiratórias, incluindo os movimentos respiratórios, o tempo de apnéia e número, saturação de oxigênio (SaO2) e freqüência cardíaca (FC), foram continuamente registrados eletronicamente usando um monitor especial (Hewlett Packard M1205A com J-13 opção, Viridia 26/24 series ; Hewlett Packard, Palo Alto, Califórnia) durante os períodos de controle, tratamento e recuperação.

O CO2 itranscutâneo (TCPCO2) foi medido usando um monitor de modelo TCM3 (Radiometer, Copenhaga, Dinamarca) e registado no dia 2 de tratamento.

COLETA DE DADOS

Para obter uma precisão de razões inaladas de CO2, concentração e segurança, o CO2 inspirado foi monitorado utilizando um medidor de CO2 (Labcor, Concord, Ontário, Canadá).

Velocidade de fluxo sanguíneo cerebral foi medida como relatado previamente por Rehan et al (referência 37) durante o controle e no dia 2 de tratamento em ambos groups.

Para a análise de dados, a forma de onda a partir dos vários sinais foi transmitido a um computador pessoal utilizando software LabVIEW (National Instruments, Austin, Texas).

O arquivo foi revisado por um programa especial LabView e Cool Edit 2000 (Syntillium Software Corporation, Scottsdale, Arizona) para editar o arquivo de forma de onda para detecção e medição de apnéias e eliminar quaisquer perturbações devidas à manipulação da criança.

O programa gerou um arquivo de dados adequado para utilização por programa Statistica (StatSoft, Tulsa, Oklahoma).

COLETA DE DADOS

Um formulário de coleta de dados, que incluíuram as variáveis medidas e uma lista de verificação para os potenciais efeitos colaterais adversos foram concluídos pela equipe de enfermagem.

Eventos registrados pela enfermeira incluíam longas apnéias (≥ 20 segundos), e episódios de bradicardia (FC < 80 batimentos por minuto e dessaturação (SaO2% <85).

Os efeitos colaterais adversos medidos durante o estudo incluiam episódios de taquipnéia (freqüência respiratória > 70 bpm) e taquicardia (FC >180 bpm)

Estas formas foram sempre verificadas por um dos médicos do estudo, que também foram cegos para o estudo.

ANÁLISE ESTATÍSTICA

A amostra estimada foi de 42 recém-nascidos em cada grupo para detectar redução total do tempo de apnéia aproximadamente 15% mais do que a teofilina, com um poder de 80%

Esperava-se que 50% dos RN recebendo teofilina apresentasse pelo menos um efeito adverso e uma redução de 32% na proporção de efeitos adversos com o uso do CO2 (p<=0,05 e poder de 80%)

Análise de variância, Kruskal-Wallis usados para testar diferenças dentro e entre ambos grupos de tratamento

A significância foi considerada com p<=0,05

RESULTADOS

Um total de 147 pais de 191 crianças elegíveis foram abordados para a aprovação.

O consentimento foi obtido para 87 crianças que iam submeter a randomização:

46 para receber teofilina e 41 para receber CO2.

Destas, 8 crianças (5 na teofilina e 3 no grupo de CO2) tornaram-se inelegíveis durante o período, porque necessitaram de O2 ou intubação ( figura 1)

RESULTADOS

Para 7 crianças no grupo de CO2 (18%), mas nenhum no grupo teofilina, o tratamento falhou (P <0,01), e os lactentes foram retirados do estudo em 3 horas desde o início do tratamento com CO2.

Seis dessas crianças responderam bem ao CPAP nasal ou aumento da fração inspirada de oxigênio e apenas 1 necessitou de intubação. Essas crianças foram distribuídas igualmente entre os 3 grupos de idade gestacional.

Nas comparações entre o controle e o grupo de CO2, os dados das crianças para quem o tratamento falhou só foram incluídas até o momento que essas crianças saíram do estudo.

RESULTADOS

Todas as crianças tiveram uma avaliação de follow-up completo em uma idade corrigida de 18-21 meses.

Todas as crianças sobreviveram mais que 21 meses de idade. As características basais, o estado das crianças na randomização e os resultados mais importantes em casa primeira avaliação e em uma idade corrigida de 18-21 meses, não foram significativamente diferentes entre os 2 grupos (tabela 1)

RESULTADOS

Uma diminuição significativa no tempo de apnéia foi o principal ponto observado tanto com o teofilina e CO2 durante os 3 dias de tratamento em comparação com o controle (P <.001).

A alteração percentual no tempo apnéia foi significativamente maior no grupo de teofilina (P <0,05). Como esperado, o efeito no grupo CO2 desapareceu durante a recuperação, mas persistiu no grupo teofilina, devido ao longo tempo de meia-vida da droga após a última dose (figura 2).

Resultado Primário: embora ambos tratamentos foram efetivos em reduzir oTempo de apnéa, a teofilina foi mais efetiva que o CO2.*P<=0,05; P <0,05 comparadoCom o CO2

RESULTADOS

O número total de longas apnéias ( ≥20 segundos), e o número de episódios de bradicardia (FC < 80 bpm) e dessaturação (SaO2% < 85) diminuiu significativamente com ambos -teofilina e CO2 durante os 3 dias de tratamento, em comparação com o controle (P <.001).

No entanto, os efeitos eram significativamente maiores no grupo de teofilina (P <0,05) (Tabela II).

RESULTADOS

Novamente, estes efeitos desapareceram no grupo de CO2 durante a recuperação como esperado. Ambos os tratamentos melhoraram significativamente a oxigenação, tal como medido pela oximetria de pulso, sem diferenças significativas entre os grupos. O efeito sobre a oxigenação desapareceu durante a recuperação no grupo de CO2 como esperado (tabela II).

O número de episódios de taquipnéia, taquicardia, moderada a graves crises de vômitos, tremores significativamente aumentou apenas durante o tratamento com teofilina (P <0,001) (tabela III).

Não foram observadas alterações significativas na velocidade de fluxo sanguíneo cerebral entre o controlo e tratamento em ambos os grupos (21.9 +- 1.2 vs 22.2 +-1.0 cm/s np grupo da teofilina e 23.2 +- 2.1 vs 22.0 +- 1.7 cm/s no grupo do CO2).

O PCO2 trasncutâneo diminuiu significativamente apenas no grupo da teofilina em comparação com o controle (42,4 vs 47,7 +-1,2- 1,1 milímetros de Hg) e em relação ao CO2 (45,8 vs 45,9 +-2,2 1,6 milímetros Hg) (P <.05).

DISCUSSÃO

Tal como utilizado no presente estudo, teofilina e foi mais eficaz do que o CO2 na redução do número e severidade de apnéias. Apesar de que nenhum lactente do grupo teofilina grupo falhou, 7 crianças do grupo do CO2 não completaram o estudo devido a apnéias graves.

Embora ambos os tratamentos foram, em geral, bem tolerado, crianças no grupo teofilina mostraram significativamente mais episódios de taquicardia, taquipnéia, vômitos e agitação.

Os resultados sugerem que a inalação de pequenas concentrações de CO2, embora possa ser mais tolerável do que a teofilina não pode ser considerada uma alternativa para metilxantinas para o tratamento da apnéia da prematuridade.

DISCUSSÃO

Embora vários autores relataram uma uma respiração mais regular com menos tempo de apnéia quando o CO2 era inalado, a concentração exata necessária para obter esse efeito só foi examinado no estudo preliminar

Nesse estudo piloto realizado com 10 bebês prematuros, estes autores descobriram que a concentração ideal de CO2 para diminuir apnéia sem causar maior trabalho ou excessivo desconforto respiratório, pareceu ser 0,5% -1% de CO2.

DISCUSSÃO

Mais recentemente, a inalação de CO2 de 0,8% por apenas 2 horas verificou-se ser tão eficaz como a teofilina com menos efeitos colaterais quando comparados aleatoriamente em nosso laboratório de pesquisa do sono em 42 prematuros com apneas leve (Al-Saif S, referência 36)

Uma possível limitação do presente modelo de estudo refere-se à concentração de CO2 inalado.

No presente estudo, embora ambos os tratamentos aparentemente reduziram o número e gravidade de apnéias, na maioria dos lactentes, a teofilina foi mais eficaz do que o CO2.

DISCUSSÃO

A menor efetividade do tratamento de CO2 em comparação com a teofilina pode estar relacionada com a variabilidade da oferta de CO2

Em resumo, o presente ensaio clínico confirmou a viabilidade da oferta de baixas concentrações de CO2no ambiente do Berçário para o tratamento da apnéia da prematuridade.

Os autores descobriram ainda que, embora a inalação de baixas concentrações de CO2 parecem ser eficazes na redução do número e severidade de apneias, na maioria dos lactentes, foi menos eficaz do que a teofilina.

DISCUSSÃO

A menor efetividade do CO2 em comparação com a teofilina no tratamento da apnéia porvavelmente se deveu a variabilidade da entregue de CO2 com base em situações clínicas

Embora não foram encontrados efeitos secundários adversos significativos no grupo de CO2, as crianças do grupo teofilina mostraram significativamente mais episódios de emese, taquicardia e agitação.

Estes achados sugerem que que a inalação de baixa concentração de CO2 não pode ser considerada uma alternativa à teofilina no tratamento da apneia da prematuridade.

Estudos futuros deverão investigar o efeito de diferentes concentrações de CO2 em prematuros com significativas apnéias apesar do tratamento com metilxantinas.

ABSTRACT

Consultem também:Apnéia da Prematuridade

Nestor Vain (Argentina)

Realizado por Paulo R. Margotto           

Outra alternativa que será avaliada nos próximos anos é a que está sendo utilizada pelo Dr. Henrique Rigatto, no Canadá: Uso de maior concentração de CO2 no ar que o paciente respira. Em 27 RN de 27-32 semanas de idade gestacional e com peso médio de 1500g, aos 37 dias se distribuía de forma aleatória a receber teofilina X 0,8% de CO2 durante 2 horas: Havia semelhante redução do número de apnéia e duração e semelhante aumento na ventilação minuto; tiveram maior volume corrente e menor freqüência cardíaca. Os RN que receberam CO2 e sem diferença no fluxo sangüíneo cerebral e nem na atitude e comportamento entre os grupos (Este estudo foi apresentado este ano na Sociedade de Investigação Pediátrica dos EUA). Não quero que saiam daqui e comprem tanques de CO2 para tratar a apnéia da prematuridade, mas fiquem alertas a este estudo.

IV Congresso Latino Americano de Perinatologia; 30/11/00 a 02/12/00 – RJ

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A cafeína reduz de maneira significativa a displasia broncopulmonar na idade pós-concepção de 36 semanas (OR: 0,63; IC a 95%:0,52-0,76) (36% no grupo cafeína versus 47% no grupo placebo). A patência do canal arterial (PCA) foi reduzida de maneira substancial de 40% para 30% (OR:0,62;IC a 95% 0,53-0,82). Interessante o efeito sobre o fechamento cirúrgico do canal arterial, sendo mais eficaz do que a indometacina profilática (13% do grupo placebo versus 5% no grupo da cafeína). Tenho que lembrar que A PCA e o fechamento cirúrgico do PCA não foram resultados especificados. Esta foi uma análise posterior e, portanto temos que tomar cuidado sobre a interpretação destes resultados.

5o Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro, 28 a 30 de setembro de 2006

Cafeina e apnéia neonatal-estudo colaborativo internacional

Barbara Schimidt (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto

Efeitos a longo prazo da terapia com cafeína para a apnéia da prematuridade

Schimidt B, Robersts RS, Davis P et al. Realizado por Paulo R. Margotto

A terapia com cafeína para o tratamento da apnéia da prematuridade melhorou a taxa de sobrevivência sem desabilidade neurocomportamental dos 18 aos 21 meses nos RN de muito baixo peso e provê forte evidência que os beneficio da metilxantina sobrepõem a qualquer isco potencial aos 2 anos nos recém-nascidos muito pré-termos.

Measurement of the CO2 apneic threshold in newborn infants: possible relevance for periodic breathing and apnea.

Khan A, Qurashi M, Kwiatkowski K, Cates D, Rigatto H.

J Appl Physiol. 2005 Apr;98(4):1171-6.

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Equipe Neonatal do Hospital Regional da Asa Sul

Dra. Ana Brostel