FIBROZA HEPATICAFIZIOPATOLOGIA FIBROGENEZEI
HEPATICEesuturileumaneposedaunrepertoriurestransderaspunslainjuriiledeoricenatura.In
cazul fericit, inflamatia initiala este urmata de procese de
remaniere siregenerare, cu restitutio ad integrum. Injuriile
repetate, cronice, prin epuizarea rezervelorbiologice celulare si
supraactivarea unor cercuri vicioase, altereaza intr-un timp mai
lungsau mai scurt, arhitectura locala, modificarile morfologice
lasand loc pierderilorfunctionale, care reprezinta sursa
manifestarilor patologice ulterioare.Ficatul, in speta, poseda o
mare plasticitate adaptativa, fiind capabil de regenerarechiar si
in urma unor injurii importante. Si totusi, injuriile repetate
determina modificarilocale progresive, extensive, initial
reversibile, cu pierderea arhitecturii hepatice normale,si,
ulterior a functiilor hepatice. Manifestarile clinice nu
acompaniaza alterarea structuralapanainstadiile tardive,
candhepatocitelerestantenumai pot facefatasolicitarilormetabolice.
Cirozahepaticaesteuntermenutilizat
dincolodeaceastagranita.stfelincat, particularitatea bolilor
cronice hepatice este reprezentata de intervalul lungasimptomatic,
silentios, care aduce pacientul in atentia medicala abia atunci
cand rezervafunctionala hepatica este aproape nula. paritia
manifestarilor clinice coincide, de celemai multe ori, cu punctul
de ireversibiltate histologica si, implicit, functionala.!rice tip
de injurie hepatocitara cronica, indiferent de natura sa "factori
genetici,infectiosi, toxiciischemici, etc.#,
inabsentaposibilitatiidecontrol aacestora, duce infinal la
instalarea cirozei hepatice. Caracterul lezional cronic este o
conditie sine $ua
non-cirozanuseinstaleazadupaoinjuriehepaticaacuta%deexemplu,
dupahepatitelefulminante recuperate nu exista fibroza.&inpunct
de vedere anatomo-patologic, fibroza realizeaza punti
conjunctive"bridging fibrosis# porto-centrale, porto-portale si
centro-centrale, cu fragmentarealobulilor hepatici "pseudolobuli#.
Fragmentele de lobuli hepatici prezinta aspecte deregenerare, cu
constituirea nodulilor de regenerare, cu dimensiuni variabile, de
la '-(mm"ciroza micronodulara# pana la cativa cm "ciroza
macronodulara#. In interiorul nodulilorde regenerare )*mai exista
capilare sinusoide. Sangele portal circula in puntileconjunctive la
periferia nodulilor prin canale venoase mari, situate in locul
sinusoidelorpreexistente, canale care, suntand nodulii, se varsa
direct invenele hepatice %elerealizeazaanastomozeportohepatice,
echivalentul unor+fistule,intrahepatice. Sangeleportal
ocolesteinacestfelnodulii hepatici,
cucompromitereainerentaaschimburilordintre hepatocite si sangele
portal. cesta este substratul fiziopatologic al alterarii
functieihepatice in stadiul de ciroza incipienta, in care
potentialul functional exista, prin faptul caexista suficiente
hepatocite, fiind mai degraba vorba despre o izolare
functionala,hepatocitele fiind impiedicate in exercitarea rolurilor
metabolice prin sistarea accesului lasangele portal. *lterior,
prinprocesecontinuedenecrozasi fibroza,
arhitecturahepaticaperansamblusufera modificari extensive,
cudisparitia aranjamentului spatiilor porte, avenelor
centrolobularesi acelulelor hepatice.cest
+haos,histologiccaracterizeazastadiile avansate de ciroza hepatica,
cu rasunet clinic important. &eretinut estefaptul
cafibrozahepaticaesteunprocesprogresiv,stadial, cecunoaste o etapa
initiala reversibila, pana la aparitia nodulilor de regenerare si
instalareacirozei, cand fibroza este reversibila.a# b# c#d#e#Fig.
nr.... % specte histologice in ficatul normal "a# si pe parcursul
evolutiei fibrozei "b, c, d# pana la constituirea nodulilor de
regenerare "e#-rotagonistii principali ai proceselor de fibroza
hepatica suntcelulele Ito.Celulele Ito, cunoscute si subdenumirea
de celule stelate, saulipocite, sauceluleperisinusoidale cufunctie
destocare alipidelor, sunt, infapt, celule mezenchimalelocalizate
in spatiile &isse hepatice. .le sunt rezervorul principal al
vitaminei , care segaseste la nivelul lor sub forma de picaturi
lipidice cu aspect caracteristic.In afara deaceasta functie, s-a
demonstrat ca celulele Ito poseda o capacitate remarcabila de
sintezade colagensi alteproteine din matrixulextracelular implicate
inprocesele de fibroza.Morfologic, prezinta prelungiri
citoplasmatice lungi, contractile, ce tapeteaza sinusoidelesi au
posibilitatea de a regla fluxul sanguin sinusoidal. /ocalizarea in
aceasta zona, ca siraporturile cu celulele sinusoidale si
parenchimatoase sugereaza posibila lor implicare inprocesele de
reglare a neurotransmisiei si reglarii paracrine a numeroase
functii hepatice..le joaca un rol cheie in raspunsul tisular la
injurii, in procesele de regenerare si fibroza,datorita capacitatii
dea sintetiza cito0ine, prostaglandine si alte substante
bioactiveproduse ca raspuns la agentii nocivi. "Flisia0 r.,
1223#Fig. nr4 - spect ultrastructural al celulei Ito hepatice "x
5666 magnificatie#, dupa tratament cu
heparina.ctivareacelulelorItoesteurmatadeexpansiunealornumerica,
modificari lanivelul expresiei genice, cu cresterea sintezei de
colagen pierderea vitaminei intracelulare si modificari fenotipice,
respectiv aparitia proprietatilor fibroblastice "ceeace justifica
denumirea de miofibroblasti in acest stadiu# cu manifestarea
capacitatii lorcontractile ce determina, in ultima instanta,
ingustarea lumenului sinusoidelor hepatice.Celulele Ito au
capacitatea de a sintetiza colagen de tip I, III si I7, si
laminina. -roteinelematriceale extracelulare se acumuleaza
inspatiul &isse, colmatand reteaua normalaconstituita
predominent din lamele fine de colagen de tip I7 dispuse intr-o
matrice carenu este electronodensa.Colagenul fibriloformator in
exces se depune pe un schelet defibronectina, care ancoreaza
lamelele de colagen si proteoglicanii de
hepatociteleinvecinate.Colagenul tip I7 originar este intens
degradat sub actiuneametaloproteinazelor. /aminina,constituent
normal al membranelor bazale hepatocitare,este si ea produsa in
exces de catre celulele Ito activate.Colagenizarea spatiilor
&isseduce la transformarea sinusoidelor in capilare adevarate,
cu pierderea proprietatiloracestora si alterarea schimburilor
dintre sangele portal si hepatocite "capilarizareasinusoidelor#. /a
alterarea schimburilor contribuie si pierderea microvililor
hepatocitaridin cauza ancorarii retelei de colagen la polul sanguin
al acestora. 8ezulta o +sufocare,functionalaahepatocitelor,care,
asacumammentionat anterior, justificainsuficientahepaticachiar
incazul unui ficat cudimensiuni normalesaucrescute.
"9herasim/.,'661#S:itch-ul fenotipic al celulelor Ito,
caredetermina autoactivarea ulterioara aacestora intr-un cerc
vicios, persistent si dupa injuria acuta, este datorata unor
semnaleinflamatorii, cu rasunet si asupra altor componente tisulare
hepatice, cum sunt celulele;upffer si hepatocitele, monocitele si
trombocitele ce tranziteaza patul vascular hepatic"vezi
tabel.#.Mono0ine .fecte hepatocitare .fecte pe celulele
ItoInterleu0ina I 8aspuns de faza acuta -roliferareFactorul de
necrozatumorala mplifica sinteza decolagenmplifica sinteza
defibronectina, colagen siinhibitor tisular
almetaloproteinazelorFactoruldecresterederivatdin
trombocite-roliferareFactorul de crestereepidermal
-roliferareFactorul de cresteretransformant