Bronsiectaziile si fibroza chistica

Bronșiectaziile și Fibroza ChisticăRadu CRIȘAN-DABIJA, Traian MIHĂESCU

Autorii declară că nu au niciun conflict de interese în legătură cu prezentarea curentă

The authors declare no conflict of interests regarding current presentation

• Fibroza chistică este cea mai frecventă și cea mai amenințătoare patologie genetică a populației caucaziene.

• Afectează peste 30.000 de pacienți în SUA cu o rată de diagnostic de 900-1000 de cazuri noi anual.

• 1 din 3500 de nou-născuți în SUA suferă de fibroză chistică

• Este o afecțiune cu consecințe fatale, cunoscută încă din evul mediu însă descrierea științifică a făcut-o Paul Quinton în 1983

Fibroza Chistică

• Produsă de o mutație într-o genă a cromosomului 7 care codifică secreția unei proteine – CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) din familia proteinelor transmembranare ce funcționează ca un canal membranar de Cl-.• Au fost raportate peste 1800 de mutații ale acestei

gene însă doar 4 sunt asociate cu o frecvență de peste 1%

Mecanism genetic

Exista 5 clase ale mutațiilor CFTR:

1. CFTR nu este sintetizată2. Este procesată defectuos3. Nu are proteină regulatoare4. Are conductanță anormală5. Alte particularități de procesare și producere

Mecanism genetic

Normal Tip IFără sinteză

Tip IIProcesare defectuoasă

Tip IIRegulare defectuoasă

Tip IVConductivitate anormală (door-jammed)

Tip IVTulburare mixtă

66 % (deleția fenil-alaninei din poziția 508 CFTR)

• Canal transportor activ de Cl- în celulele apicale

• Regulatoare ale altor canale membranare:• Canalul epitelial de Na (eNaC)• Canal rectificator al transportului Cl- (ORCC)

• Transportoare de HCO-3 prin membrana epitelială

• Carrier pentru alte proteine (glutationa)

CFTR

• Căi respiratorii

• Tract gastrointestinal

• Aparat genital

• Sistem endocrin

FIBROZA CHISTICĂ – BOALĂ SISTEMICĂ

Fiziopatologia • Celula epiteliului respirator secretă

Cl și absoarbe Na prin canalul membranar regulat de CFTR

• În mod normal acest transport balansează compoziția și cantitatea surfactantului

• Malfuncția CFTR reduce secreția Cl

FIZIOPATOLOGIA

Schimbarea compoziției surfactantului

Reducerea secreției de Cl

Falimentul clearence-ului mucociliar

Perturbarea --> abolirea mișcării ciliare

Acumularea de mucus în căile aeriene mici

Colonizarea Bacteriană

BRONȘIECTAZIIFalimentul clearence-ului mucociliar

• Cauză secundară a bronșiectaziilor• Frecvent: Haemophilus influenzae, Staphylococcus

aureus, Pseudomonas aeruginosa• Ulterior: micobacterii atipice, Achromobacter spp.• Mucus bronșic are conținut scăzut de O2 colonizare

cu microorganisme anaerobe.• Celulele mucoide formează un biofilm în dilatațiile

chistice infecție cronică susținută de factorii inflamatori care întrețin secreția de mucus

Colonizarea Bacteriană

Semne respiratorii:

• Tuse productivă cronică• Colonizarare cronică bacteriană• Imagini radiologice persistente sub tratament• Hipocratism digital• Pansinuzită și polipoză nazală

FIBROZA CHISTICĂ – BOALĂ SISTEMICĂ

Semne gastrointestinale:

• Meconium ileus• Sindrom de obstrucție intestinală distală• Prolaps rectal• Pancreatită cronică și insuficiență pancreatică• Ciroză biliară

FIBROZA CHISTICĂ – BOALĂ SISTEMICĂ

Alte semne clinice:

• Edeme prin hipoproteinemie• Deficiență vitaminică (vitamine liposolubile)• Alcaloză metabolică• Azoospermie --> infertilitate

FIBROZA CHISTICĂ – BOALĂ SISTEMICĂ

• Tuse cu expectorație mucopurulentă (inițial doar în exacerbări)• Hemoptizie medie în perioadele de exacerbare• Componente “astmatiforme”: wheezing, constricție toracică,

tuse seacă în accese și un grad de obstrucție distală reversibilă.• Dispnee progresivă în timp• Semne de cord pulmonar cronic

SIMPTOMATOLOGIE CLINICĂ

• Screening neonatal• Evidențierea malformației genetice• Simptome clinice corelate cu istoric familial de Fibroză

Chistică• Demonstrarea disfuncției CFTR prin analiza lichidului

perspirat (hipersudorație cu nivele crescute ale NaCl)• Cl > 60 mmol/L diagnotic de certitudine (2 testări)

• Diagnostic imagistic prin HRCT

DIAGNOSTICUL FIBROZEI CHISTICE

• Semnul cardinal prezența bronșiectaziilor

Inițial ulterior progresivCilindrice “varicoide” “forma chistică””tram-track”

Imagistica

• Pulmonul devine dens fibrotic și retractat• Predilecția leziunilor:• Distribuție centrală, perihilară• Lobii superiori• Segmentele apicale ale lobilor inferiori

• Alte semne rx:• Hiperinflație• Regiuni de consolidare• Adenopatii• Semne de hipertensiune arterială pulmonară• Complicații: pneumotorax

Imagistica

The cardinal finding of later stages of cystic fibrosis is the presence of thick walled bronchiectasis. These begin as cylindrical and progress through varicoid to cystic forms. The intervening lung is often densely fibrotic and retracted 3. Although the entire lung is affected there is a predilection for:•central (perihilar) distribution•upper lobes•apical segment of lower lobesOther features to be sought include hyperinflation, regions of consolidation, lymph node enlargement, pneumothorax and pulmonary arterial hypertension.

• Rx simplă nu este o explorare sensibilă în fazele incipiente• Criteriile radiologice:

• Bronșiectazii• Hiperinflație• Atelectazie lobară• Hipertensiune arterială pulmonară

CRITERII RADIOLOGICE DE DIAGNOSTIC

hyperinflation lobar collapse pulmonary arterial enlargement due to pulmonary arterial hypertension is seen in patients with long standing disease

• Scorul Radiologic BRASFIELD

1. Air-trapping – hiperinflația (0-4)2. Opacități liniare (0-4)3. Imagini chistice (> 0,5 cm) (0-4)4. Leziuni extinse (atelectazii, consolidari) (0,3,5)5. Impresia generală asupra Rx (0-5)

CRITERII RADIOLOGICE DE DIAGNOSTIC

• Indispensabilă în diagnosticul fibrozei chistice

• Scanarea se repetă 6 – 18 luni în funcție de evoluția clinică

• Necesară pentru supravegherea formării dopurilor mucoide importanță deosebită în predicția exacerbărilor infecțioase adjustarea tratamentului

COMPUTER TOMOGRAFIA DE ÎNALTĂ REZOLUȚIE

• Îngroșarea peretelui bronșic și inflamația interstițiului peribronșic• Aspect “tree-in-bud”• Opacități nodulare centrolobulare• Progresia broșiectaziilor de la cilindrice-varicoase-

chistice• Semnul “inelul cu pecete”• Atenuarea “în mozaic” (air-trapping)• Prezența dopurilor de mucus: semnul “deget de

mănușă”

HRCT

ASPECTE HRCT

ASPECTE HRCT

ASPECTE HRCT

ASPECTE HRCT

ASPECTE HRCT

ATENUARE TIPICĂ “MOZAIC”BRONȘIECTAZII CHISTICEBRONȘIECTAZII VARICOASE

• TERAPIA GENETICĂ• TERAPIA SIMPTOMATICĂ• TRANSPLANTUL PULMONAR

TRATAMENT

• Scopul terapiei genetice este de a folosi AND normal pentru a “corecta” genele malformate prin utilizarea unui potențator al CFTR• Rezultatele clinice sunt pozitive însă nu produc

reversibilitatea leziunilor deja existente.• Pentru mutația de clasa I – substanța VX770 este deja

în faza clinică III.

TERAPIA GENETICĂ

• Clearence-ul căilor aeriene

• Fizioterapie• Drenaj postural• Utilizarea mucoliticelor• Haloterapie

TERAPIA SIMPTOMATICĂ

TERAPIA ANTIINFECȚIOASĂStaphylococcus aureus

Antibiotic Doză pediatrică Doza adultăDicloxacilină 6,25 – 12,5 mg/kgc

x4250-500 mg x4

Cefalexină 12,5 – 25 mg/kgc x4 500 mg x4Amoxicilină clavulanată

12,5 – 22,5 mg/kgc x2

1g x3

Haemophilus influenzaeAmoxicilină 25 – 50 mg/kg x2 500 – 875 mg x2Amoxicilină clavulanată

12,5 – 22,5 mg/kgc x2

1g x3

Cefuroxim axetil 15 – 20 mg/kgc x2 250 – 500 mg x2Pseudomonas aeruginosa

Ciprofloxacină 10 – 15 mg/ kgc x2 750 mg x2Tobramicină 300 mg nebulizare x2 300 mg nebulizare x2Colistin 150 mg nebulizare x2 150 mg nebulizare x2

Adaptare după Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Am J Respir Crit Care Med. 168: 918-951, 2003

• Dublu transplantul sau transplantul cardiopulmonar este recomandat pacieților în etapele avansate ale bolii• Supraviețuirea post-transplant este de aproximativ

50% în anul 5 și 35% în anul 10• Valoare VEMS < 30% la un pacient la care s-au

epuizat opțiunile terapeutice reprezintă o indicație de transplant (3)

TRANSPLANTUL PULMONAR

• PULMONARE:

• Pneumotorax (frecvent la adultul tânăr). Tratamentul este dificil

• Hemoptizia (indicator al infecției, corelată cu deficiența de vit. K datorată insuficienței pancreatice)

• Aspergiloza alergică bronhopulmonară (simptome astmatiforme datorită colonizării cu Aspergillus spp.). Semn cardinal: sputa nisipoasă

COMPLICAȚIILE

• Gastrointestinale:• Insuficiență pancreatică cu malabsorbția lipidelor,

deficiențe de vitamina A, D, E, K• Pancreatite acute• Sindromul obstructiv intestinal distal• Afectarea hepatică: colestază și impregnare lipidică• Diabet zaharat

COMPLICAȚIILE

• Asocierea cu malignitatea gastrointestinală• Scăderea densității osoase• Osteoartropatie hipertrofică pulmonară: periostită

cronică proliferativă asociată hipocratismului digital• Atropatii episodice

ALTE COMPLICAȚII

• Inițial prognosticul era rezervat pentru maxim 2 ani de viață

• Media de supraviețuire în SUA (2013): 36-40 ani

PROGNOSTIC

1) O’Sullivan BP, Freedman SD. Cystic fibrosis. The Lancet. 2009;373:1891–1904.

2) Barker AF. Bronchiectasis. N Engl J Med. 2002;346:1383–1393.

3) Spiro S, Silvestri A, Agusti A. Clinical Respiratory Medicine: 2012 Elsevier Inc Saunders. Philadelphia.

Referinte

VĂ MULȚUMIM !

Autor Corespondent:Dr. Radu CRIȘAN – DABIJA+40 747 113 [email protected]@raducrisanfacebook.com/raducrisan.md