Évaluation du diagnostic et de Évaluation du diagnostic et de la prise en charge la prise en charge thérapeutique des aplasies thérapeutique des aplasies médullaires en Tunisie : médullaires en Tunisie : Résultats d’une étude Résultats d’une étude multicentrique entre 1998-2006 multicentrique entre 1998-2006 S. Mseddi S. Mseddi 1 , L. Aissaoui , L. Aissaoui 2 , Y. Ben Youssef , Y. Ben Youssef 3 , F. , F. Msaddak Msaddak 4 1. Service d’hématologie, Sfax 1. Service d’hématologie, Sfax 2. Service d’hématologie, Hôpital Aziza Othmana 2. Service d’hématologie, Hôpital Aziza Othmana 3. Service d’hématologie, Sousse 3. Service d’hématologie, Sousse 4. Service d’hématologie, Hôpital militaire, 4. Service d’hématologie, Hôpital militaire, Tunis Tunis
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Évaluation du diagnostic et de la prise en charge thérapeutique des aplasies médullaires en Tunisie : Résultats dune étude multicentrique entre 1998-2006.
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Évaluation du diagnostic et de la prise Évaluation du diagnostic et de la prise en charge thérapeutique des aplasies en charge thérapeutique des aplasies
médullaires en Tunisie : médullaires en Tunisie : Résultats d’une étude multicentrique Résultats d’une étude multicentrique
entre 1998-2006entre 1998-2006
S. MseddiS. Mseddi11, L. Aissaoui, L. Aissaoui22, Y. Ben Youssef, Y. Ben Youssef33, F. Msaddak, F. Msaddak44
1. Service d’hématologie, Sfax1. Service d’hématologie, Sfax2. Service d’hématologie, Hôpital Aziza Othmana2. Service d’hématologie, Hôpital Aziza Othmana3. Service d’hématologie, Sousse3. Service d’hématologie, Sousse4. Service d’hématologie, Hôpital militaire, Tunis4. Service d’hématologie, Hôpital militaire, Tunis
IntroductionIntroduction
Devant une AM, est nécessaire : Devant une AM, est nécessaire : - Est-ce que l’AM est héréditaire ?- Est-ce que l’AM est héréditaire ? - Étiologie acquise, laquelle ?- Étiologie acquise, laquelle ? - Présence et taille d’un clône anormal ?- Présence et taille d’un clône anormal ? - Sévérité de la maladie- Sévérité de la maladie
Traitement adéquatTraitement adéquat
Quel bilan pour le diagnostic d’une AM ?Quel bilan pour le diagnostic d’une AM ? Faisabilité de ce bilan en Tunisie ( étude multicentrique)Faisabilité de ce bilan en Tunisie ( étude multicentrique) Quel traitement?Quel traitement? Faisabilité de ce bilan en Tunisie ( étude multicentrique)Faisabilité de ce bilan en Tunisie ( étude multicentrique)
Pancytopénie ou au moinsPancytopénie ou au moins 2 critères suivants : Hb < 10g/dl2 critères suivants : Hb < 10g/dl Pq < 100.000/mmPq < 100.000/mm33 et PNN < 1500/mm et PNN < 1500/mm33 avec moelle osseuse avec moelle osseuse NFSNFS hypocellulaire et tissu hématopoiétique hypocellulaire et tissu hématopoiétique Numération des réticNumération des rétic remplacé par des cellules graisseuses, remplacé par des cellules graisseuses, Frottis sanguinFrottis sanguin en l’absence d’une infiltration par des en l’absence d’une infiltration par des Myélogramme Myélogramme
cellules anormales ou fibrose cellules anormales ou fibrose Biopsie médullaireBiopsie médullaire
Éliminer les formes hypoplasiquesÉliminer les formes hypoplasiques de MDS/LAM, T-LGL, myélofibrose…de MDS/LAM, T-LGL, myélofibrose…
Recommendations Recommendations (Hematology 2006)(Hematology 2006) Est-ce que l’AM est héréditaire ?Est-ce que l’AM est héréditaire ?
Anémie de Fanconi+++Anémie de Fanconi+++ - Histoire médicale (ATCD) et examen - Histoire médicale (ATCD) et examen clinique minutieuxclinique minutieux : taches café au lait, : taches café au lait,
RSP, anomalies de la colonne du pouce, RSP, anomalies de la colonne du pouce, dysmorphie faciale… dysmorphie faciale…
- - Syndrome d’instabilitéSyndrome d’instabilité chromosomique chromosomique des lymphocytes sanguins avec MMC/DEB des lymphocytes sanguins avec MMC/DEB
Dyskératose congénitaleDyskératose congénitale - Histoire et - Histoire et examenexamen : dystrophie unguéale, : dystrophie unguéale, leucoplasie des muqueuses, pigmentation leucoplasie des muqueuses, pigmentation cutanée… cutanée… - Analyse des - Analyse des mutations des gènesmutations des gènes DKC-1 DKC-1 (liée à l’X), TERC (dominante) et TERT (liée à l’X), TERC (dominante) et TERT
Syndrome de ShwachmanSyndrome de Shwachman DiamondDiamond : - Histoire : - Histoire d’insuffisance pancréatique d’insuffisance pancréatique
exocrineexocrine, RSP…., RSP…. - Analyse de la - Analyse de la mutation du gène SBDSmutation du gène SBDS
Examens possibles en TunisieExamens possibles en Tunisie
Bilan d’une aplasie médullaireBilan d’une aplasie médullaire Caryotype des lymphocytes sanguins avec MMC/DEB: Caryotype des lymphocytes sanguins avec MMC/DEB: - Enfant - Enfant - Adulte jusqu’à 40 ans ou plus, sachant que chez - Adulte jusqu’à 40 ans ou plus, sachant que chez
les Fanconi, incidence cumulative de l’AM à 40 ans est de les Fanconi, incidence cumulative de l’AM à 40 ans est de 90% 90% ( Kuller, IFAR Blood 2003)( Kuller, IFAR Blood 2003)
- Même en l’absence de syndrome malformatif : - Même en l’absence de syndrome malformatif : puisque 30% des pts Fanconi sans syndrome malformatifpuisque 30% des pts Fanconi sans syndrome malformatif
>>possible en Tunisie depuis 98-99possible en Tunisie depuis 98-99
Analyse des gènes DKC, TERC, TERT:Analyse des gènes DKC, TERC, TERT: - Forme familiale, autres ?- Forme familiale, autres ? - 5% des AM acquises mutation TERC, TERT - 5% des AM acquises mutation TERC, TERT
avec mauvaise réponse aux immunosuppresseurs: avec mauvaise réponse aux immunosuppresseurs: dyskératose congénitale cryptique dyskératose congénitale cryptique (VulliomyBlood2006, (VulliomyBlood2006, Yamaguchi NEJM 2005) Yamaguchi NEJM 2005)
>>non faisable en Tunisienon faisable en Tunisie
Analyse du gène SBDS :Analyse du gène SBDS : contexte clinique, enfant contexte clinique, enfant>>non faisable en Tunisienon faisable en Tunisie
Évaluation du diagnostic des aplasies Évaluation du diagnostic des aplasies médullaires en Tunisie : médullaires en Tunisie :
Résultats d’une étude multicentrique Résultats d’une étude multicentrique entre 1998-2006entre 1998-2006
Diagnostic des AM en TunisieDiagnostic des AM en Tunisie
Etude multicentrique, rétrospective, tous les cas d’AM Etude multicentrique, rétrospective, tous les cas d’AM diagnostiqués entre 1998-2006 (9 ans):diagnostiqués entre 1998-2006 (9 ans):
- Service hématologie Aziza Othmana, Tunis = - Service hématologie Aziza Othmana, Tunis = 127pts127pts- Service hématologie, Sfax = - Service hématologie, Sfax = 91 pts91 pts
- Service hématologie, Sousse = - Service hématologie, Sousse = 66 pts66 pts - Service hématologie Hôpital militaire, Tunis= - Service hématologie Hôpital militaire, Tunis= 6 pts6 pts
290 patients en 9 ans290 patients en 9 ans
290 patients en 9 ans 290 patients en 9 ans 32 pts / an 32 pts / an
Enquête non exhaustive : services de pédiatrie, Enquête non exhaustive : services de pédiatrie, autres services d’hémato…autres services d’hémato…
Age au diagnostic:Age au diagnostic: - Age moyen = 26 ans- Age moyen = 26 ans - Age médian = 20 ans- Age médian = 20 ans - Extrêmes = 2-82 ans- Extrêmes = 2-82 ans - Enfants - Enfants 15 ans = 29 %15 ans = 29 % Entre 15 et 40 ans = 53 %Entre 15 et 40 ans = 53 % 40 ans = 18 %40 ans = 18 %
78%
Répartition selon âge au dgcRépartition selon âge au dgc
Évolution clonale au caryotype médullaire: 7/52 Évolution clonale au caryotype médullaire: 7/52 soit 13%:soit 13%:
- del 13q, del 5q, del 7q, dup 1q, - del 13q, del 5q, del 7q, dup 1q, t(2,11) t(2,11)
- monosomie 7: 1cas- monosomie 7: 1cas - trisomie 19- trisomie 19 - der 10, der 18, der 17- der 10, der 18, der 17
Evaluation du traitement des AM Evaluation du traitement des AM
constitutionnelles constitutionnelles
AlloGMO génoidentique ttt de choixAlloGMO génoidentique ttt de choix
Technique possible en Tunisie Technique possible en Tunisie depuis 1998 au CNGMOdepuis 1998 au CNGMO
Allogreffe de moelle osseuse: Allogreffe de moelle osseuse: 15 patient soit 23%15 patient soit 23%
Enquête HLA : 27/65 pts soit Enquête HLA : 27/65 pts soit 42%42%
Nombre moy fratrie: 3 , extrêmes 1 à 7Nombre moy fratrie: 3 , extrêmes 1 à 7
Donneur 18 cas Donneur 18 cas soit 67% des cas:soit 67% des cas: - 1 fratrie:16 pt- 1 fratrie:16 pt - Père: 1 pt- Père: 1 pt - Mère: 1 pt- Mère: 1 pt
Allogreffe de MO chez 15 pts soit Allogreffe de MO chez 15 pts soit 83% pts avec donneur et 23% des cas AMC,83% pts avec donneur et 23% des cas AMC, allogreffe non faite 3 pts avec donneur: allogreffe non faite 3 pts avec donneur:
Médiane de survie: 80 mois, SG à 5 ans: 60%Médiane de survie: 80 mois, SG à 5 ans: 60%
Résultats du ttt par androgènes des AMCRésultats du ttt par androgènes des AMC
Survie des patients selon sévéritéSurvie des patients selon sévérité
p= 0.02p= 0.02
Résultats du ttt par androgènesRésultats du ttt par androgènes
Survie des patients selon la présence d’évolution Survie des patients selon la présence d’évolution clonale au caryotype médullaire (35 pts)clonale au caryotype médullaire (35 pts)
p= 0.03p= 0.03
Aplasies médullaires acquises=225 casAplasies médullaires acquises=225 cas
Evaluation du diagnostic et résultatsEvaluation du diagnostic et résultats
Bilan étiologique des AM acquises: 225 casBilan étiologique des AM acquises: 225 cas
Antécédents récents d’hépatite: 2%Antécédents récents d’hépatite: 2% Exposition à un toxique: 6%Exposition à un toxique: 6% Bilan hépatique: 99% Bilan hépatique: 99% cytolyse: 14%cytolyse: 14% Sérologies hépatite A: 12%Sérologies hépatite A: 12% hépatite B: 72%hépatite B: 72% hépatite C: 73%hépatite C: 73% hépatite G: 0%hépatite G: 0% EBV: 77%EBV: 77% Test de Ham Dacie et/ou sucrose: 40%Test de Ham Dacie et/ou sucrose: 40% Clône HPN: 33%Clône HPN: 33% Caryotype sur lymphocytes sanguins: 74% (96% pts<40 ans)Caryotype sur lymphocytes sanguins: 74% (96% pts<40 ans)
Bilan étiologique jugé complet: 36% Bilan étiologique jugé complet: 36%
Clone HPN: 75 casClone HPN: 75 cas % moyen PNN: 1,72% extrêmes 0 à 16%% moyen PNN: 1,72% extrêmes 0 à 16% % moyen Mono: 7,12% extrêmes 0 à 71%% moyen Mono: 7,12% extrêmes 0 à 71%
Deux malades ont évolué vers une LAM, dont caryotype Deux malades ont évolué vers une LAM, dont caryotype normal et sans signes de MDS au myélogrammenormal et sans signes de MDS au myélogramme
Aplasies médullaires acquises: 225 casAplasies médullaires acquises: 225 cas
Sévères: 38,2%
Très sévères:30,2%
Modérée: 31,6%
Sévérité
68,4%
Traitement des AM acquisesTraitement des AM acquises
Evaluation du traitement des AM Evaluation du traitement des AM acquises en Tunisieacquises en Tunisie
Traitement par alloGMO génoidentique Traitement par alloGMO génoidentique et SAL ciclo possibles en Tunisie et SAL ciclo possibles en Tunisie depuis 1998 au CNGMOdepuis 1998 au CNGMO
Allogreffe de MO pts âge<40ans : Allogreffe de MO pts âge<40ans :
173 pts âge<40 ans ( 122 AMA sévère ou très sévère)173 pts âge<40 ans ( 122 AMA sévère ou très sévère)
Enquête HLA: 136 pts soit Enquête HLA: 136 pts soit 79%79%
N moyen de fratrie: 4, extrêmes 1 à 12N moyen de fratrie: 4, extrêmes 1 à 12
81 pts avec 81 pts avec donneur soit 58%:donneur soit 58%: 1 donneur : 77 pts 1 donneur : 77 pts 2 donneurs: 2 pts2 donneurs: 2 pts 3 donneurs: 2 pts3 donneurs: 2 pts
Allogreffe de moelle osseuse en 1Allogreffe de moelle osseuse en 1èreère ligne ou 2 ligne ou 2èmeème ligne ligne 63/81pts soit 63/81pts soit 78% avec donneur, 36% des pts<40 ANS78% avec donneur, 36% des pts<40 ANS
Sévérité de l’aplasie chez les greffés: Modérée 24%Sévérité de l’aplasie chez les greffés: Modérée 24% Sévère 43%Sévère 43% Très sévère 33%Très sévère 33% Régime social: Régime social: 26% indigents26% indigents
Allogreffe de MOAllogreffe de MO
Délai dgc- allogreffe: Délai dgc- allogreffe: moyen 75 jrsmoyen 75 jrs, extrêmes 3 à 520 jours, extrêmes 3 à 520 jours
Causes de non allogreffe des pts avec donneur 18 pts:Causes de non allogreffe des pts avec donneur 18 pts: - - Donneuse malade: 1casDonneuse malade: 1cas - - Pb de PEC: 2 ptsPb de PEC: 2 pts - Bas niveau socio économique: 1 pt- Bas niveau socio économique: 1 pt - PDV, typage non récupéré, refus: 3cas- PDV, typage non récupéré, refus: 3cas - Allo immunisation, polytransfusion: 3cas- Allo immunisation, polytransfusion: 3cas - Aspergillose: 2 cas- Aspergillose: 2 cas - DCD: 2cas- DCD: 2cas - AM modérée: 4 cas- AM modérée: 4 cas
RésulatsRésulats ??
AM acquises, traitement en dehors allo GMO: AM acquises, traitement en dehors allo GMO: 162 pts162 pts
SAL Ciclo: 12 ptsSAL Ciclo: 12 pts
Ciclo seule: 80 ptsCiclo seule: 80 pts
Ciclo + Nilevar: 13 ptsCiclo + Nilevar: 13 pts
Nilevar seul: 28 ptsNilevar seul: 28 pts
G CSF: 2 ptsG CSF: 2 pts
Symptomatique: 12 ptsSymptomatique: 12 pts
DCD, PDV avant ttt: 15 ptsDCD, PDV avant ttt: 15 pts
SAL CiclosporineSAL Ciclosporine
Indiqué chez: - 28 pts âgés entre 40- 60 ansIndiqué chez: - 28 pts âgés entre 40- 60 ans
- 55 pts âgés<40 ans, sans donneur- 55 pts âgés<40 ans, sans donneur
±± 37 pts âgés<40, HLA non faite 37 pts âgés<40, HLA non faite
~~100 patients100 patients
12 patients12 patients ont eu ce traitement: ont eu ce traitement: 12%12%
Traitement par ciclosporine: Traitement par ciclosporine: 80 patients80 patients
Traitement par ciclosporine: Traitement par ciclosporine: survie globalesurvie globale
Survie à 5 ans: 52% Survie à 5 ans: 52%
Traitement par ciclosporine: Traitement par ciclosporine: survie selon sévéritésurvie selon sévérité
p<0,001p<0,001
Traitement par ciclosporine: Traitement par ciclosporine: survie selon étiologiesurvie selon étiologie
p=0,03p=0,03
Traitement par ciclosporine: Traitement par ciclosporine: survie selon réponse à 3 moissurvie selon réponse à 3 mois
p=0,04p=0,04
Traitement par ciclosporine: Traitement par ciclosporine: survie selon taux To ciclosurvie selon taux To ciclo
p=0,09p=0,09
ConclusionsConclusions AM relativement AM relativement fréquentes en Tunisiefréquentes en Tunisie, incidence , incidence > Europe, > Europe, ~ Asie~ Asie
Bilan diagnostique: réticulocytes 74%Bilan diagnostique: réticulocytes 74%
AM constitutionnelles: fréqentes 22% des AMAM constitutionnelles: fréqentes 22% des AM, 43% AM enfant, 43% AM enfant
Etiologies AMC: Etiologies AMC: Fanconi+++ (58 cas en 9ans) dont 37% sans synd malformatifFanconi+++ (58 cas en 9ans) dont 37% sans synd malformatif
Autres AMC: Autres AMC: DC, SchwachmanDC, Schwachman et familiale et familiale
Bilan étiologique des AMC satisfaisant (caryotype sur lymphocytes avec Bilan étiologique des AMC satisfaisant (caryotype sur lymphocytes avec agent pontant pour fanconi), nécessité de developper les techniques agent pontant pour fanconi), nécessité de developper les techniques moléculaires pour aplasies familiales non étiquetéesmoléculaires pour aplasies familiales non étiquetées
AMC allogreffe: AMC allogreffe: 23% des patients insuffisant23% des patients insuffisant Donneur: 83%, 2 parents compatiblesDonneur: 83%, 2 parents compatibles Enquete HLA :42% des ptsEnquete HLA :42% des pts AlloGMO: 67% pts avec donneurAlloGMO: 67% pts avec donneur
AMC androgènes: 74% des pts, survie à 5 ans 60%AMC androgènes: 74% des pts, survie à 5 ans 60%
Conclusions: AM acquisesConclusions: AM acquises
Bilan étiologique insuffisant, jugé complet dans 36% des cas: sérologies Bilan étiologique insuffisant, jugé complet dans 36% des cas: sérologies virales (hépatite A, G..), clone HPN (33%)…virales (hépatite A, G..), clone HPN (33%)…
AlloGMO AM acquises pts < 40 ans : 36%AlloGMO AM acquises pts < 40 ans : 36% - Donneur fratrie de 58%: - Donneur fratrie de 58%: - Enquête HLA: 79%- Enquête HLA: 79% - Allogreffe: 78% des pts avec donneur- Allogreffe: 78% des pts avec donneur - Non allogreffe à cause: complications type infection - Non allogreffe à cause: complications type infection
> > >> > > Accélérer le dgc d’AM et généraliser l’enquête HLA Accélérer le dgc d’AM et généraliser l’enquête HLA
SAL ciclo, SAL ciclo, ttt de référence des AMA sans donneur:ttt de référence des AMA sans donneur: 12% des patients, très 12% des patients, très insuffisantinsuffisant
Ciclosporine seule: 80 pts, résultats satisfisants (SG 5 ans 52%) surtout AMA Ciclosporine seule: 80 pts, résultats satisfisants (SG 5 ans 52%) surtout AMA modérées (SG 5ans modérées (SG 5ans >80%).>80%).
Monitorage To ciclo (31%) + ajustement thérapeutique pourraient améliorer Monitorage To ciclo (31%) + ajustement thérapeutique pourraient améliorer plus les résultats plus les résultats