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Los eicosanoides
Introduccin
Los eicosanoides y el factor derivado de las plaquetas (PAF) son los principales mediadores y moduladores derivados de los fosfolpidos.Sntesis
Son sintetizados a partir del cido araquidnico liberado directamente a partir de fosfolpidos por accin de la fosfolipasa A2 (PLA2) o bien en un proceso de dos pasos en el que intervienen la fosfolipasa C y la diacilglicerol lipasa.Tipos de eicosanoides
Prostanoides (prostaglandinas y tromboxanos)LeucotrienosOtros (lipoxinas)Prostanoides
COX-1 y COX-2 intervienen en su sntesis.Las enzimas isomerasa o sintetasa los transforman rpidamente en PGE2, PGI2, PFG2alfa y TXA2Acciones de los prostanoides
PGD2 : vasodilatacion y broncoconstriccinPG2alfa: contraccion uterinaPGI2: vasodilatacin, inhibicin de la agregacin plaquetariaTromboxano A2: vasoconstriccin agregacin plaquetaria y broncoconstriccin.PGE2: acta sobre distintos receptores EPInflamatoriasAcciones de los prostanoides
Leucotrienos
Sintetizados por leucocitos a partir del cido araquidnico.Los productos finales son : LTC4, LTD4, LTE4, LTF4Acciones de los leucotrienos
Sistema respiratorioSistema cardiovascularInflamacinLipoxinas
Son productos de la 15-lipoxigenasa, Actan sobre receptores especficos en leucocitos polimorfonucleares proporcionando seales de parada hacia la reaccin inflamatoria.SISTEMA CARDIOVASCULAR
- PROSTAGLANDINAS -
El tono y la permeabilidad vascular estn infludos por la sntesis local de prostaglandinas.La prostaciclina antagoniza los efectos del tromboxano.Circulacin perinatal: PGI2 PGE2 ayudan a mantener el conducto arterioso abierto.- TROMBOXANOS -
La administracin de TXA2 produce una vasoconstriccin potente en diferentes lechos vasculares.Implicados en la agregacin plaquetaria.- LEUCOTRIENOS -
Disminuyen el flujo sanguneo.Potentes vasoconstrictores.SANGRE
SANGRE
Plaquetas:Liberacin de cido araquidnico y formacin de TXA2 agregacin plaquetaria.
Inhibida por la PGI2, PGD2 y por la PGE2 (en concentraciones altas).
Sintetizan prostaglandinas y leucotrienos.
- Leucotrienos alteran la permeabilidad vascular.
- PGE2 inhibe funciones de leucocitos.
A nivel renal
Sntesis de los eicosanoides en el rin
En diferentes estructuras (glomrulo, tbulo colector, asa de Henle, etc.)Incrementada por accin de:Angiotensina IIHADCatecolaminasEn isquemiaPrincipales mecanismos de actuacin
Control del flujo sanguneo renal y la FGEfecto natriurtico y accin diurticaEstimulacin de la secrecin de reninaRegulacin del flujo sanguneo renal
Por accin de las PGs:
PGE2 y PGI2 incrementan el flujo sanguneoPGE2 inhibe la HADAumento de diuresis y natriuresis
...por el contrario
El TXA2 disminuye el flujo sanguneo renalDisminucin de la FG
Estmulo para la secrecin de renina
PGI2 (el ms potente)PGD2PGE2Sntesis de renina por las clulas yuxtaglomerulares del rinEET y 20-HETE
Ambos producidos en tbulo proximal y asa de Henle (rama ascendente)EET:Vasodilatacin
Accin diurtica y natriurtica
20-HETE
Potente efecto vasoconstrictor y efectos complejos en diuresis y natriuresisIncremento de la presin arterial por su efecto vasoconstrictor en los vasos renales.Cada de la presin arterial por inhibicin de la absorcin de sodio, aumentando la natriuresis.A nivel del sistema reproductor
Principales funciones de los eicosanoides:
Transporte del espermaRegulacin de los cambios de flujo sanguneo en mucosa genitalMotilidad de las trompasTransporte del esperma
PGE2 y PGF2a:
Sntesis en las vesculas seminalesFacilitan el transporte del lquido seminal mediante:Dilatacin del cuello uterino
Aumento de la motilidad del cuerpo del tero
Motilidad de las trompas
Efecto de las PGs sobre el tero
PGF2a es la ms importante.Interviene en los procesos de ovulacin, menstruacin, lutelisis e inicio del trabajo de parto.PGF2a, accin constrictora sobre:
Miometrio
Contracciones menstruales
Folculo maduro
Lutelisis ovulacin
Trabajo de parto
En las 24 horas anteriores al parto Incremento de los niveles de oxitocinaIncremento de los niveles de PGF2aCada de la progesteronaPor otro lado, se han atribuido los sntomas de dismenorrea primaria a la liberacin de prostaglandinas.
Sistema endocrino
Efectos sobre la secrecin de neurohormonas
PGE promueven la liberacin de GHPRLTSHACTHFSHLHSistema Nervioso
Principales funciones:
PGE2 sintetizada por el hipotlamo, papel en la fiebre.Las PGs (sobre todo PGE2) tienen un importante papel en la neurotransmisin.PGs importantes en dolor e hiperalgesia.Neurotransmisin
PGE2 inhibe la liberacin de norardrenalina en las terminaciones postsinpticas del sistema simptico.Este efecto es revertido por los AINEs.
Hiperalgesia y dolor
Las PGs provocan una disminucin del umbral de los receptores de las terminaciones nociceptivas a diferentes estmulos.
El LTB4 es un potente hiperalgsico.PGE2 y la fiebre
Otras acciones
La PGD2, a travs de los receptores DP de distribucin cerebral, induce el sueo.
APARATO GASTROINTESTINAL
Prostaglandinas citoprotectoras ( PGE2, PGI2): disminuyen volumen de secrecin gstrica, acidez, pepsina; producen vasodilatacin en la mucosa, con aumento de la secrecin de moco. Inters: para evitar la lesin en mucosa gstrica, y en el empleo de los AINES, pues estos estn contraindicados en los pacientes con lcera gstrica.
APARATO RESPIRATORIO
Varios eicosanoides son mediadores de los procesos inflamatorios pulmonares debido a determinados alergenos.
Leucotrienos cistenicos (LTC4, LTD4, LTE4) liberados durante la inflamacin, actan sobre un determinado receptor: LT1, provocando: Broncospasmo, aumento secrecin mucosa y de la permeabilidad vascular, edema en vas respiratorias y deterioro funcin pulmonar. Tratamiento con antagonista sobre dicho receptor: se alivian los sntomas del asma.
Los leucotrienos presentan un efecto mas potente y una accin broncoconstrictora ms prolongada que la histamina.
INFLAMACIN
Los eicosanoides ms destacados a este nivel son: las prostaglandinas y leucotrienos.
En general, los prostanoides inhiben la proliferacin y la funcin de los leucocitos, disminuyendo la respuesta inmunitaria.
La PGE2:
Potencia el efecto vasodilatador de la histamina y bradicinina: aumentando el flujo sanguneo en el rea inflamada.
Potencia el efecto de la bradicinina al dolor y media el aumento de la T corporal inducido por citoquinas.
Presenta un efecto antiinflamatorio manifestado por la disminucin de la actividad de clulas q participan en el proceso.
Disminuye la liberacin de: enzimas lisosomales, la generacin de leucotrienos y de radicales libres en neutrfilos y la liberacin de histamina por los mastocito.
-Los leucotrienos cistenicos presentan efectos sobre la permeabilidad vascular. Ej.:
- LTB4:
Es un potente agente quimiotctico, que promueve la adhesin de neutrfilos al endotelio vascular y su migracin.Estimula la produccin de superxido en polimorfonucleares y moviliza otros mediadores inflamatorios. Efecto: edema- LTC4 y LTD4:
Son potentes agentes quimiotcticos para eosinfilos.
En concentraciones altas: promueven la formacin de radicales libres de oxgeno, estando involucrados en procesos inflamatorios intestinales y en el asma.
- Las lipoxinas LXA y LXB tienen efectos estimulantes y inhibidores de las funciones de diferentes leucocitos, por eso se les consideran moduladores del proceso inflamatorio.El uso de AINES, los cuales inhiben la sntesis de estos, alivia los sntomas de la inflamacin.
ACCIONES FARMACOLGICAS Y MECANISMOS DE INHIBICIN DE LA
CICLOXIGENASA
Introduccion
Farmacos:- AINE Antiinflamatorios no esteroideos
- FARME Antirreumatoides, modificadores de la enfermedad
AINEs
Permiten el alivio sintomtico del dolor y la inflamacin en artropatas crnicas (ej. Artrosis y artritis reumatoide).Usados en entidades inflamatorias ms agudas, como las lesiones, las fracturas, esguinces en actividades fsicas.Tambin en dolores odontolgicos, postoperatorio, cefaleas, migraaAINE
efectos secundarios
Estos efectos secundarios se cree que estn relacionados con la accin principal de los frmacos inhibicin de las enzimas COX-1, COX-2.
COX-1
enzima constitutiva que se expresa en la mayora de los tejidos, incluyendo las plaquetas sanguneasacta en la homeostasis, ocupndose de la sntesis de las prostaglandinas que estn implicadas en la cicloproteccin gstrica, la agregacin de plaquetas, el comienzo del parto y la autorregulacin de la hemodinmica renal mentenimiento del organismoCOX-2
inducida en las clulas inflamatorias activadas, donde destacan las principales citocinas inflamatorias, como son la interleucina (IL)-1 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa)responsable de los mediadores de la inflamacionhay reservorios de COX-2 en el Sistema Nervioso Central y otros tejidos cuya funcin se desconoceAcciones farmacolgicas de los AINE
Efectos
Antipirtico Analgsico Inflamatrio
Disminucin de la sintesis de PG en el Hipotlamo
Disminuicin de la temperatura en un sujeto con fiebre
Tejidos perifricos
Nivel central
PG
Alivio del dolor:
-Artritis,
-Bursitis,
-Dolores de origen vascular y muscular, -Odontalgia
-Dismenorrea,
-Dolores de puerperio, -Dolor de metstasis seas
-Fracturas
-Esguinces
-Cefalea
Sensibilizan a los nociceptores frente a mediadores proinflamatorios
Disminucin PG en la medula y de la transmisin de las fibras aferentes del dolor
Reduccin de los efectos inflamatrios de las PG: edema, vasodilatacin, dolor.
Mecanismo de accin inhibidor de la Cicloxigenasa
Mecanismo de accin inhibidor de la Cicloxigenasa
Las principales acciones de los AINES se desarrollan a travs de la inhibiccin de la oxidacin del cido araquidnico por las enzimas COX de acidos grasos.Estas son enzimas bifuncionales: La primera funcin es la actividad dioxigenasa que incorpora dos molculas de oxgeno a la cadena de cido araquidnico en C11 y C15, originando Endoperxido PGG2.La segunda funcin es la actividad peroxidasa de la enzima que convierte el intermediario en PGH2, posteriormente transformado por una isomerasa, reductasa o sintasa de manera especfica en otros prostanoides.*El punto de unin de la COX-2 se caracteriza por la existencia de un bolsillo lateral que puede acomodar grupos voluminosos.
Efectos adversos de los AINE
La mayora son debidos a la inhibicin de la COX-1
Dispepsia, nuseas y vmitos Reacciones cutneasNefropata asociada a analgsicos Trastornos hepticos BroncoespasmoALGUNOS AINE IMPORTANTES
CIDO ACETILSALICCO PARACETAMOL
INHIBIDORES DE LA COX-2cido acetilsaliclico
Presenta adems efectos beneficiosos en trastornos cardiovasculares a travs de la accin antiagregante en dosis bajas y cncer de colon y recto.
Efecto antiinflamario, antipirtico y analgsico
Aspectos Farmacocinticos
cido dbil.
Se absorbe en la mucosa gstrica y leon (mayora).
Se hidroliza por accin de esterasas originando silicilato, en plasma, tejidos e hgado sobretodo.
El salicilato se oxida (25%), se conjuga con glucornico (25%) o se excreta sin ninguna modificacin (25%).
Efectos adversos del cido acetilsaliclico
Los salicilatos pueden producir efectos txicos tanto a nivel local como a nivel sistmico.
Alteran Equilibrio cido-bsico
Desacoplan la fosforilacin oxidativa aumenta consumo O2 y se libera mais CO2 Acidosis Metablica
En ltimo termino, intoxicacin por salicilatos produce coma y depresin respiratoria.
Paracetamol
Su accin analgsica-antipirtica es debida a la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas en el SNC aunque su accin antiinflamatoria es dbil y no comparte los efectos secundarios gastrointestinales ni plaquetarios de los restantes AINE.
FARMACOS SELECTIVOS PARA LA COX-2
Las administracin de frmacos selectivos para la COX 2 es recomendada a pacientes en los que el tratamiento con AINE convencionales supondra un riesgo alto de efectos secundarios gastrointestinales graves, y solamente se recetan despus de haber evaluada los efectos cardiovasculares-
Frmacos:
CELECOXIB Y ETORICOXIB