EICOSANÓIDES EICOSANÓIDES BIOQUÍMICA II ERIKA SOUZA VIEIRA ASSOCIAÇÃO DE ENSINO E CULTURA “PIO DÉCIMO” S/C LTDA. FACULDADE “PIO DÉCIMO”
EICOSANÓIDESEICOSANÓIDES
BIOQUÍMICA II
ERIKA SOUZA VIEIRA
ASSOCIAÇÃO DE ENSINO E CULTURA “PIO DÉCIMO” S/C LTDA.
FACULDADE “PIO DÉCIMO”
EICOSANÓIDESEICOSANÓIDESCaracterísticas Gerais
– Substâncias com 20 átomos de carbono derivadas de ácidos graxos essenciais;
– Compostos potentes – desencadeiam ampla faixa de Respostas Fisiológicas;
– Meia – vida extremamente curta (produção em pequenas quantidades);
– Comparados a Hormônios, porém são formados em quase todos os tecidos (Ação local);
– São sintetizados a partir de ácidos graxos essenciais (ácido linoléico, araquidônico e alfa-linoléico);
– São produzidas pela maioria das células, exceto hemácias.
EICOSANÓIDESEICOSANÓIDES
Características Gerais– Principal precursor dietético – Ácido Linoléico –
Ácido araquidônico.– As Prostaglandinas são denominadas PG acrescida
de uma terceira letra que designa o tipo e o arranjo dos grupos funcionais da molécula. Número subscrito (número de ligações duplas da molécula) Ex.:PGA2
COOHCOOH
HH
HH
OHOH
EICOSANÓIDESEICOSANÓIDESSíntese
– 1º Passo: síntese de PGH2
Ácido Linoléico
Ácido Araquidônico
Fosfolipídio de Membrana(principalmente fosfatidilcolina,
fosfatidiletanolamina e PIP2)
origina
é armazenado como
O ácido araquidônico é o principal precursor dos eicosanóides.
Precursores dos Eicosanóides
Fosfatidilcolina
PLA2
Ácido Araquidônico +
Lisofosfocolina
A fosfolipase A2 libera o ácido araquidônico da fosfatidilcolina por hidrólise da ligação entre este ácido
graxo e o C2 do glicerol.
Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio
- MecrapinaQuinacrina
+Cálcio
PIP2
IP3
DAG
o
A fosfolipase C age sobre o fosfatidilinositol 4,5 di-fosfato (PIP2) liberando
DAG e IP3. O DAG sofre a ação de lipases que
liberam o ácido araquidônico.
LipasesÁcido
Araquidônico
Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio
A histamina, a bradicinina e as citocinas podem ser os estímulos para a liberação do ácido araquidônico.
Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico
A subunidade Gqestimula a enzima fosfolipase C (PLC), que degrada o fosfolipídio de membrana denominado PIP2
PLCG
Receptor
Síntese de IP3 e DAG
Proteína Gq
Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico
A PLC degrada o PIP2 em diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3).
Síntese de IP3 e DAG
Receptor
Proteína Gq
Sinais químicos para a liberação do ácido araquidônico
Ácido Araquidônico
cicloxigenaselipoxigenase
Citocromo P450
PGG2
HPETE Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
HETE
Lipoxinas
diHETE
HETE
O ácido araquidônico pode seguir 3 rotas metabólicas, dependendo da célula onde foi produzido.
Destinos do Ácido Araquidônico
Prostaciclinas
Ácido Araquidônico
cicloxigenaselipoxigenase
Citocromo P450
PGG2
HPETE Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
HETE
Lipoxinas
diHETE
HETE
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
Prostaciclinas
Estrutura do ácido prostanóico que é comum às prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanas.
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
A nomenclatura das prostaglandinasPGF1
Tipo de anel(família)
Número de ligas duplas na cadeia linear
(série)
Posição de - OH em C9
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
Estrutura das principais prostaglandinas
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
O ácido eicosatrienóico, derivado do ácido linoléico (18:2-6), originará os compostos da série 1 (aqueles
que possuem uma liga dupla na cadeia lateral).
Moléculas Precursoras
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
O ácido araquidônico, outro derivado do ácido linoléico (18:2-6), originará os compostos da série 2 (aqueles que
possuem duas ligas duplas na cadeia lateral).
Moléculas Precursoras
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
O ácido eicosapentanóico, derivado do ácido linolênico -3) originará os compostos da série 3
(aqueles que possuem três ligas duplas na cadeia lateral).
Moléculas Precursoras
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
A enzima cicloxigenase (COX) está presente na membrana do retículo endoplasmático e na membrana nuclear
REL
EnvoltórioNuclear
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
A enzima cicloxigenase (COX) ou prostaglandina sintase (PGS) existe em duas isoformas:
Isoformas de Cicloxigenase
COX-1 ou PGS-1:• Forma constitutiva;• Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio vascular e, rins.
COX-2 ou PGS-2:• Forma induzida, gerada em resposta à inflamação;• Presente nos macrófagos, monócitos, músculo liso,
endotélio, epitélio e neurônios;• Inibida por corticóides.
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
Para a formação da PGG2 a COX adiciona 4 átomos de oxigênio ao ácido araquidônico
Formação das Prostaglandinas da Série 2
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
A PGG2 se converte em PGH2 a partir da oxidação de duas glutationas (GSH), devido à ação de
hidroperoxidase da COX
Formação das Prostaglandinas da Série 2
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
A PGH2 originará outras
prostaglandinas da série 2 ou a
prostaciclina PGI2 pela ação de
sintases específicas,
dependendo do tipo de célula ou
tecido.
Formação das Prostaglandinas da Série 2 e de Prostaciclinas
Endotélio vascularCoração
RimBaçoCoração
RimBaçoEndotélio vascularCoração
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
Formação de Tromboxanas
A PGH2 originará, também,
tromboxana (TXA2) através da
tromboxana sintase que está presente nas plaquetas e
pulmão. A TXB2 é um metabólito da
TXA2 sem ação biológica.
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
Ácido Araquidônico
cicloxigenaselipoxigenase
Citocromo P450
PGG2HPETE Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
HETE
Lipoxinas
diHETE
HETE
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Prostaciclinas
O ácido araquidônico irá formar os derivados acíclicos, os ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETEs). Estes originarão os ácidos
hidroxieicosatatranóicos (HETEs), que medeiam quimiotaxia de eosinófilos e neutrófilos, a resposta alérgica, a inflamação e o
crescimento celular.
5-lipoxigenase 15-lipoxigenase
12-lipoxigenase
Formação de LeucotrienosSíntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
A 5-lipoxigenase está ligada à membrana. As demais lipoxigenases estão solúveis no citosol.
Membrana
Citosol
Formação de Leucotrienos
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Formação de Leucotrienos
• 15-lipoxigenase: reticulócitos, eosinófilos, linfócitos-T e céllulas do epitélio traqueal
• 12-lipoxigenase: plaqueta, pâncreas, musculatura lisa vascular, células glomerulares)
• 5-lipoxigenase: basófilos, leucócitos polimorfonucleares, macrófagos, e qualquer órgão que responde à
inflamação.
Distribuição das Isoformas da Lipoxigenase
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Formação de Leucotrienos
Ou, darão origem aos leucotrienos. A maior parte dos leucotrienos é produzida pela via
5-lipoxigenase(presente nos
basófilos, leucócitos polimorfonucleares,
macrófagos e mastócitos).
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
O leucotrieno LTC4 dará origem aos
leucotrienos LTD4 e LTE4
Formação de Leucotrienos
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Ácido Araquidônico
15-lipoxigenase
5-lipoxigenase
Reduções
Formação de Lipoxinas
Lipoxina A4 (LXA4)
As lipoxinas estimulam a produção de superóxido pelos leucócitos, causam quimiotaxia, produzem espasmo na
microvasculatura e ativam a PKC
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Ácido Araquidônico
cicloxigenaselipoxigenase
Citocromo P450
PGG2HPETE Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
HETE
Lipoxinas
diHETE
HETE
Síntese de Epóxidos
Prostaciclinas
A formação de epóxidos envolve o sistema microssomal do citocromo P450. A função biológica destes compostos não está bem esclarecida, podendo alterar o tonus da
musculatura lisa vascular.
Síntese de Epóxidos
EICOSANÓIDESEICOSANÓIDES
Inflamação – Estímulo da produção de eicosanóides
EICOSANÓIDESEICOSANÓIDESSintomas da Inflamação
Meioextracelular
Receptor
São mediadores locais com sinalização do tipo parácrina (como as prostaciclinas), agindo em
múltiplas células-alvo, próximas do local de sua síntese.
Célula-alvo
Célula-alvo
Célula-alvo
Célula sinalizadora
Receptor
Receptor
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
Receptor
Meioextracelular
Ou do tipo autócrina (como as tromboxanas TXA2), agindo sobre a célula ao qual o sintetizou .
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
Os eicosanóides possuem receptores ligados às proteínas Gs (PGD2, PGE, PGI) ou Gi (PGE), que agem através da via
da PKA.
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
O cálcio e o DAG ativam a PKC. Esta fosforila diversas proteínas citoplasmáticas.
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
Receptor
Proteína Gq PLC
Outros eicosanóides (PGE, PGF2, PGH2, TXA2, endoperóxidos, leucotrienos e lipoxinas), possuem
receptores associados à proteína Gq que ativam a via da PKC.
EICOSANÓIDESEICOSANÓIDESCorticóides – inibem a atividade da fosfolipase
A2 (Ácido araquidônico não disponível);
Anti-inflamatório não – esteróide impede a síntese de PGG2 e PGH2, porém não afetam a síntese de Leucotrienos;
Esteróides – inibem a produção total de eicosanóides;
Aspirina – inibe somente a via da cicloxigenase (em doses mínimas inibe TXA2 e não PGI2). Impede a formação de coágulo
ProstaglandinasTromboxanas
NSAIDs:Aspirina
AcetaminofenIbuprofen
MeclafenamatoIndometacinaFenilbutazona
Ácido Araquidônico
Leucotrienos
Fosfatidilcolina
PLA2
Corticosteróides(hidrocortisona,
prednisona, betametasona)
Inibição da Síntese de Eicosanóides
-
-
COX-2COX-1
-
Inibição da Síntese de Eicosanóides
Glicocorticóides(como a dexametasona)
Síntese de lipocortinas ou macrocortinas
PLA2
Leucotrienos
Resposta inflamatória
+
-
Inibição da Síntese de Eicosanóides A aspirina age como um inibidor irreversível da
cicloxigenase. As demais drogas anti-inflamatórias não-esteróides (NSAIDs) ligam-se de forma não covalente à
enzima.
TXA2
Ácidos Graxos
Ácido Araquidônico
TXA3
•Menos trombogênica •Menor risco de arteriosclerose
Inibição da Síntese de Eicosanóides
-
Principais Funções dos EicosanóidesProstaglandinas
• Controle da pressão arterial;• Estimulação da contração da musculatura lisa;• Indução da resposta inflamatória;• Inibição da agregação plaquetária;
Tromboxanas• Estimulação da contração da musculatura lisa;• Indução da agregação plaquetária;
Leucotrienos• Estimulação da contração da musculatura lisa;• Indução da resposta alérgica;• Indução da resposta inflamatória.
Principais Funções dos EicosanóidesTromboxano A2 (TXA2)
–Produzido primariamente pela Plaqueta;–Diminui a formação de AMPc–Mobiliza o cálcio intracelular–Promove agregação plaquetária–Vasoconstricção–Contração do Músculo Liso
Prostaglandinas (PGE2)– Produzida pela maioria dos tecidos, especialmente o rim;– Relaxa a musculatura lisa;– vasodilatação;– Usada ara induzir o trabalho de parto;
Principais Funções dos EicosanóidesProstaglandina F2α (PGF2α)
–Produzida pela maioria dos tecidos;–Estimula as contrações uterinas–Vasoconstricção–Contração do Músculo Liso
Prostaglandinas (PGI2) - Prostaciclina– Produzida primariamente pelo endotélio dos vasos– Inibe a agregação plaquetária;– Vasodilatação;– Aumenta a formação de AMPc.
Principais Funções dos EicosanóidesLeucotrieno A4 (LTA4)
–Produzido:–Leucócitos;–Plaquetas;–Mastócitos;–Tecidos do coração e do pulmão.
Leucotrieno B4 (LTB4)
–Liberação das enzimas lisossômicas;–Adesão dos Leucócitos;–Aumenta a quimiotaxia dos leucócitos polimorfonucleares.