Dopping Aminas

8/18/2019 Dopping Aminas

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Análisis de medicamentos

Guillermo Díaz ArayaAbril 2011


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1.- Análisis de aminas aromáticas

2.- Formación de pares iónicos


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AR-NH2

..

1.- Aminas aromáticas


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Grupos aminos aromáticos en

fármacos• Es uno de los de mayor significación en el

análisis funcional de fármacos• Comportamiento químico de la función amino

aromática, posee una reactividad especial

• Conservan una hibridación sp3 en el nitrógeno,permaneciendo uno de sus orbitales híbridosocupado por un par de electrones no enlazante

y el cual está conjugado con la nube π deelectrones del anillo


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• Características químicas

– pH levemente básico

– Nucleofilia


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– pKa Aminas alifáticas primarias 10.7 – pKa Aminas alifáticas secundarias 11.1

– pKa Aminas alifáticas terciarias 10.5 – pKa Aminas aromáticas 4.6

– Amonio cuaternario

Las aminas y sus pKa


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Análisis principales de aminas aromáticas

1.1.-Reacciones de identificación

– Diazocopulación (cualitativa)

1.2.- Volumetría – diazoación – nitrosación

1.3.- Espectrofotometría

– diazocopulación (cuantitativa)


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1.- Fármacos a analizar directamente

– Sulfonamidas

– Anestésicos locales (procaína) – Clenbuterol – Bromhexina – etc

¿Qué fármacos con aminas aromáticas se pueden analizar?


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2.- Fármacos que requieren una derivatización previa para la obtención deuna amina aromática:

-obtenidas por hidrólisis (benzodiazepinas no sustituidas en N1)

-obtenidas por reducción previa (cloramfenicol)


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3.- Fármacos que pueden actuar como agentes copulantes (nucleofílicos)

-paracetamol

-salbutamol

-oxifenbutazona


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1.1.- Reacciones generales de

identificación de aminas aromáticas


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1.- Reacción de diazocopulaciónC O

NH2

O

CH2 CH2 NH2

NaNO2

HCl

C O

N

O

CH2 CH2 NH2

N

C O

N

O

CH2 CH2 NH2

N

HN NH2

Cl

NHH2N

PrecipitadoColoreadoAmarillo-rojo-café


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1.2.-Valoración de aminas

aromáticas


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Valoración de aminas aromáticas

NH2 NR"R

1.- reacción de diazoación2.- reacción de diazocopulación3.- reacción de nitrosación

N HR

1ª 2ª 3ª


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Aminas primarias• En cuanto a las aminas primarias alifáticas: las

aminas alifáticas reaccionan con el ácido nitrosopara dar un alcohol con desprendimiento denitrógeno y agua.

H3C NH2 + HO NO CH3 OH + N2 + H2O

Metil amina Ác. nitroso metanol


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Las aminas primarias aromáticas al reaccionarcon ácido nitroso a temperatura elevada en

presencia de ácido sulfúrico diluido secomportan como las aminas alifáticas,Pero si la reacción ocurre a 0ºC se produceuna sal de diazonio soluble en agua.


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Formación de especie activaConsideraciones:- titulante nitrito de sodio 0.1 N

- formación in situ de ácido nitroso- especie activa: ion nitrosonio ácido

HO NO H HO NO¨H

N2O3

NO+X-

ión nitrosoni

+

Ión nitrosonio


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El ácido nitroso se descompone en medio ácido, dando lugar alcatión nitrosilo, fuertemente electrófilo.


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Aminas primarias

Los dos hidrógenos dela amina primariapermiten la eliminaciónde una molécula deagua. Así se obteniene

una sal de diazoniomuy reactiva, quepierde nitrógeno confacilidad, dando lugar a

un carbocatión quereaccionará concualquier nucleófilo queexista en el medio


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• Las sales de diazonio alifáticas son muy inestables,

incluso a baja temperatura, y se descomponenrápidamente. El carbocatión resultante reacciona deforma descontrolada con los nucleófilos presentes en elmedio (agua y cloruro) produciendo una mezcla de

alcoholes, cloruros de alquilo y también alquenos poreliminación.• Las sales de diazonio aromáticas, derivadas de

anilinas, son más estables y pueden reaccionar deforma controlada con una gran cantidad de nucleófilos.


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Aminas secundarias

La presencia de un sólohidrógeno sobre laamina hace que la

reacción se detenga enla N-nitrosoamina.


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Aminas terciarias

Las aminas terciariasno tienen ningúnhidrógeno sobre elnitrógeno y la sal de N -nitrosoamonio sedescompone confacilidad. La reacción

no tiene utilidadsintética, ni analítica.


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• resumen

•Aminas 1ª•se genera sal de diazonio que es muy inestable

•reacciona con cualquier nucelófilo presente en elmedio (agua)• formación de alcohol y desprendimiento de N2

•Aminas 3ª•Inestable reacción sin utilidad sintética

•Aminas 2ª•se genera un N-nitroso derivado (no cuantitativo)


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• Por lo tanto, se utiliza sólo para las aminasaromáticas primarias y secundarias


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DiazoaciónReacción con aminas Aromáticas 1ª (diazoación)

NH2

NaNO2

H+X-

baja Tº

N N

X + H2O

+

Sal de diazonio


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Reacción con aminas Aromáticas 2ª (nitrosación)

N-nitrosamina

NR

NaNO2

H+X-

baja Tº

N NOR

+ H2O

H

Nitrosación


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Aminas Aromáticas 3ª

NO ES CUANTITATIVO

NR"R

NaNO2

H+X-

baja Tº


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• Ej. Benzocaina 300 mg USP XXII

NH2

COOCH2CH

3

ConsideracionesPM 165.19

PF 88-92ºCSe seca en desecador y no en estufa


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N

COOCH2CH3

N+ -

XNH2

COOCH2CH3

NaNO2

H+X-

baja Tº

HCl concentrado100 mL de Agua


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• Consideraciones

– Se agrega nitrito de sodio desde una bureta yla punta debe estar sumergida en la soluciónpara evitar la oxidación del nitrito a nitrato

– La reacción se debe desarrollar a bajatemperatura para evitar la descomposición dela sal de diazonio


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• Indicador

– Detecta el primer exceso de ácido nitroso quequeda en la solución

– No existen indicadores internos

– Indicador externo = papel de yoduro dealmidón

KI + almidón = KI 5%almidón 1%

Se mezclan en volúmenes iguales


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• Reacción del indicador

2KI + I2

+ 2NO2

+ H2O

Colorea de azul intenso el almidón

Equivalencia

1mL de NaNO2 0.1 N = PM benzocaina /10


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Diazocopulación (azo compuestos)

OH

OH

OH

1.- fenol

2.- Alfa-naftol

3.- Beta-naftol

orto y para

mezcla de compuestos

Solo en posición orto

Fenoles


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NH CH2CH2 NH2

N-naftiletilendiamina

Óptimo agente copulante

Metodología general-Formar sal de diazonio-Agregar exceso de NaNO2

-Eliminar el exceso de NaNO2-Agregar la N -naftiletilendiamina

Reactivo de Bratton Marshall


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• ¿Por qué eliminar el exceso?

HNO2 + H2NSO3H H2SO4 + N2 +H2O


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Respuesta:

porque nitrosaría al agente copulante


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NH CH2CH2 NH2

N N

Características-solución coloreada-se puede determinar la concentración por método espectroscópicovisible (buscar longitud de máxima absorción)

-sirve para determinar bajas concentraciones de fármacos-se forma una sola especie química-reacción cuantitativa-hacer curva de calibración

Formación del diazocompuesto


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2.- Pares iónicos


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Utilización de la formación de pares iónicos en

la valoración de fármacos

• Compuestos orgánicos disueltos y

ionizados en fase acuosa, que al estar enpresencia de otro compuesto con cargaopuesta, son capaces de formar

complejos moleculares solubles ensolventes orgánicos (pares iónicos)


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• Valoración de pequeñas cantidades de

fármacos (básicos, amonios cuaternariosy tensoactivos: hasta 20 mg)

• Dos métodos – Titulación volumétrica en fase heterogénea

– Valoración por absorbancia de los colorantes


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• Análisis en fase heterogéneaDos posibilidades de cuantificación:• 1. La adición y medición volumétrica de un titulante

capaz de desplazar al colorante del complejoproduciendo:

– decoloración de fase orgánica y/o coloración de la fase

acuosa – cambio de color en la fase orgánica

• 2. Se cuantifica la absorbancia del par iónico en lafase orgánica (previamente se debe hacer una curva

de calibración, solo para la reacción de tipo 1)


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• Titulación volumétrica en fase heterogéneaReacción de tipo 1 – Dos fases acuosa /orgánica (agua/cloroformo) – Se trabaja a pH básico

– Colorante (generalmente derivado de fenol (azul de timol, azulde bromofenol, púrpura de bromo cresol), que quedan con cargaen medio acuoso y la colorean.

– Analito: amonio cuaternario – Reacción: formación de un par iónico entre el amonio

cuaternario y el colorante (carga neta cero y de carácter muylipofílico), pasando posteriormente al medio orgánico ycoloreándolo

– Titulante: de carácter aniónico (lauril sulfato de sodio, tetrafenilborato de sodio)

– Punto final: El primer exceso de titulante desplaza al colorante(del par iónico formado con el analito) forma un par iónico con elanalito, quedando el indicador libre, produciendo la coloraciónde la fase acuosa


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Púrpura de bromocresol Azul de (bromo) timol

Azul de timol

NO2

OH

O2N

NO2

Ácido pícrico

A+


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CH3ClCH3ClCH3Cl

CH3ClCH

3ClCH

3Cl

H20

OH-

OH- OH-OH-

OH-OH-

[I- A+]º

I-

T-

I- A+ A g i t

a r v i g o r o s a m

e n t e

T-

A g i t

a r v i g o r o s a m

e n t e

I- A+

A+

A+ A+ I-

T-A+

H20

H20

H20 H20 H20

H20


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• Ejemplo

– Cloruro de cetil piridinioN (CH2 )14 CH3

+

C

l

-

Protocolo20 mg en 75 mL de agua, 10 mL de cloroformo, 0.4 mL de azul de bromofenol5 mL de bicarbonato de sodioTitular con tetrafenil boro sódico 0.02 NDesaparición de color azul desde la fase orgánica


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Reacción de tipo 2 – Dos fases: acuosa /orgánica (agua/cloroformo) – Se trabaja a pH ácido – Colorante: naranja de metilo que queda sin carga en medio

orgánico y lo colorea – Analito: amina terciaria (que en medio ácido queda protonada enmedio acuoso)

– Titulante: de carácter aniónico (lauril sulfato de sodio, tetrafenilborato de sodio)

– Reacción: formación de un par iónico entre la base protonada yel titulante (carga neta cero y de carácter muy lipofílico),pasando posteriormente a la fase orgánica.

– Punto final: El primer exceso de titulante forma un par iónico con

el colorante produciendo un cambio de color de la fase orgánica

A


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CH3ClCH3ClCH3Cl

CH3ClCH

3ClCH

3Cl

H20

H+

H+ H+H+

H+H+

II

T-

I A g i t

a r v i g o r o s a m e n t e

T-

A g i t

a r v i g o r o s a m e n t e

I

A+

A+ A+

T-A+

H20

H20 H20 H20

H20

I+

T-

T-


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Cl

C

N

N

Clotrimazol

(USP XX pág. 159-160)

Procedimiento-Pese 20 mg de muestra

-30 mL de cloroformo, 20 mL de agua5 mL de ácido sulfúrico, 1 mL de amarillo de metilo-Titule con Lauril sulfato de sodio 0.04M-cambio de color amarillo--- amarillo oro en fase orgánica


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ejemplos

NH(CH3)2

O3S

ácido antraceno 2-sulfónico

O

O O

N

CH(CH3)2

CH3

CH(Ch3)2

N N

O2S N(CH3)2

anaranjado de metilo

amitriptilina

Bromurode propantelinio


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