DESTINY-R Untersuchungsplan 01.10.2009/Version 8 amended I Dekompressionsoperation für die Behandlung des malignen Mediainfarkts – Register (DESTINY-R - DEcompressive Surgery for the Treatment of malignant INfarction of the middle cerebral arterY – Registry) Hauptverantwortliche Leiter der Studie: Prof. Dr. Eric Jüttler (Studienkoordinator) Prof. Dr. Peter Heuschmann Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB) Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB) Charité – Universitätsmedizin Berlin Charité – Universitätsmedizin Berlin Charitéplatz 1 Charitéplatz 1 10117 Berlin 10117 Berlin Tel.: 030-450-560-074 Fax: 030-450-560-952 Leiter der Studie: Prof. Dr. Matthias Endres Prof. Dr. Stefan Schwab Klinik und Poliklinik für Neurologie Universitätsklinikum Erlangen Charité – Universitätsmedizin Berlin Neurologische Klinik Charitéplatz 1 Schwabachanlage 6 10117 Berlin 91054 Erlangen Prof. Dr. Roland Goldbrunner Prof. Dr. med. Thorsten Steiner Klinikum der Universität München - Großhadern Universitätsklinikum Heidelberg Neurochirurgische Klinik und Poliklinik Neurologische Klinik Marchioninistraße 15 Im Neuenheimer Feld 400 81377 München D-69120 Heidelberg Prof. Dr. Wolf-Rüdiger Schäbitz Prof. Dr. Christian Strauss Evangelisches Krankenhaus Bielefeld gGmbH Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Klinik für Neurologie Ernst-Grube-Str. 40 Burgsteig 13 06097 Halle 33617 Bielefeld Prof. Dr. Peter Vajkoczy Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Neurochirurgie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Monitoring: Trial Team – Leiter: Dr. Gerhard Jan Jungehülsing Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB) Charité – Universitätsmedizin Berlin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin Sponsor: Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB) Gefördert vom Bundesministerium für Bildung und Forschung Datum/Version des Untersuchungsplans 01.10.2009/Version 8
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Dekompressionsoperation für die Behandlung des malignen ... · Klinik und Poliklinik für Neurologie Universitätsklinikum Erlangen Charité – Universitätsmedizin Berlin Neurologische
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Dekompressionsoperation für die Behandlung des mali gnen Mediainfarkts – Register
(DESTINY-R - DEcompressive Surgery for the Treatment of malignant INfarction of the middle cerebral arterY – Registry)
Hauptverantwortliche Leiter der Studie: Prof. Dr. Eric Jüttler (Studienkoordinator) Prof. Dr. Peter Heuschmann Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB) Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB) Charité – Universitätsmedizin Berlin Charité – Universitätsmedizin Berlin Charitéplatz 1 Charitéplatz 1 10117 Berlin 10117 Berlin Tel.: 030-450-560-074 Fax: 030-450-560-952 Leiter der Studie: Prof. Dr. Matthias Endres Prof. Dr. Stefan Schwab Klinik und Poliklinik für Neurologie Universitätsklinikum Erlangen Charité – Universitätsmedizin Berlin Neurologische Klinik Charitéplatz 1 Schwabachanlage 6 10117 Berlin 91054 Erlangen Prof. Dr. Roland Goldbrunner Prof. Dr. med. Thorsten Steiner Klinikum der Universität München - Großhadern Universitätsklinikum Heidelberg Neurochirurgische Klinik und Poliklinik Neurologische Klinik Marchioninistraße 15 Im Neuenheimer Feld 400 81377 München D-69120 Heidelberg Prof. Dr. Wolf-Rüdiger Schäbitz Prof. Dr. Christian Strauss Evangelisches Krankenhaus Bielefeld gGmbH Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Klinik für Neurologie Ernst-Grube-Str. 40 Burgsteig 13 06097 Halle 33617 Bielefeld Prof. Dr. Peter Vajkoczy Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Neurochirurgie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Monitoring: Trial Team – Leiter: Dr. Gerhard Jan Jungehülsing Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB) Charité – Universitätsmedizin Berlin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin Sponsor: Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB) Gefördert vom Bundesministerium für Bildung und Forschung Datum/Version des Untersuchungsplans 01.10.2009/Version 8
1 ZUSAMMENFASSUNG: HAUPTVERANTWORTLICHER STUDIENLEITER UND STUDIEN-KOORDINATOR
Eric Jüttler, Prof. Dr. med. Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB) Charité – Universitätmedizin Berlin Charitéplatz 1, 10117 Berlin Tel.: 030-450-560-074, Fax: 030-450-560-952 email: [email protected]
STUDIENTITEL DESTINY-R – DEcompressive Surgery for the Treatment of Malignant INfarction of the Middle Cerebral ArterY – Registry
HINTERGRUND Patienten mit raumfordernden Infarkten der Großhirnhemisphären, so genannten malignen Mediainfarkten, haben auch bei maximaler intensivmedizinischer Therapie eine sehr schlechte Prognose. Es überleben nur etwa 20% der Patienten. Eine Alternative stellt die frühe operative Dekompressionstherapie (Hemikraniektomie) dar. Randomisierte Studien zeigten neben der deutlichen Reduktion der Letalität nach operativer Therapie um mehr als 40% auch, dass der Anteil der Patienten mit einer vergleichsweise leichten oder mäßigen Behinderung nach Operation grösser ist. Allerdings überleben etwa 40% der Patienten schwer behindert, davon etwa 10% sogar extrem schwer behindert, so dass die Entscheidung für oder gegen diese Therapie nach wie vor umstritten ist. Dies gilt insbesondere bei älteren Patienten und bei Patienten mit Infarkten der dominanten Hemisphäre. Nach wie vor unklar ist, ob die frühe Behandlung einer abwartenden Haltung überlegen ist und welche prognostischen Faktoren das klinische Ergebnis beeinflussen. In den randomisierten Studien wurden insgesamt 134 Patienten behandelt. Diese Zahl ist bei weitem zu gering, um diesbezüglich Schlussfolgerungen aufgrund von Subgruppenanalysen zu ziehen. Zudem ist derzeit nicht klar, ob und wie die Ergebnisse der randomisierten Studien im täglichen klinischen Alltag umgesetzt werden und ob die Akzeptanz einer bleibenden Behinderung unter den betroffenen Patienten gegeben ist.
ZIELE Die Studie soll die Umsetzung der Ergebnisse der randomisierten klinischen Studien im Alltag anhand von definierten Qualitätsindikatoren monitoren, Fragen zu prognostischen Faktoren beantworten, sowie die Lebensqualität und die Akzeptanz des Überlebens mit bleibender Behinderung bei Patienten mit malignen Mediainfarkten untersuchen, um die Planung künftiger Interventionsstudien zu erleichtern.
Patienten mit raumforderndem Mediainfarkt, die entweder mittels Hemikraniektomie oder konservativ behandelt wurden
ENDPUNKTE DER STUDIE
Primärer Endpunkt (nach 1 Jahr): Tod oder sehr schwere Behinderung nach der Modified Rankin Scale (mRS 5 oder 6) Sekundäre Endpunkte (nach 1 Jahr): 1. Grad der Behinderung nach der extended Glagow Outcome Scale (eGOS) 2. Lebensqualität gemessen mit dem EuroQoL 5-D 3. Operationsbedingte Komplikationen 4. Mediane Überlebenszeit und Gesamtmortalität 5. Retrospektive Zustimmung zur Behandlung
STATISTISCHES DESIGN
Die Zahl der eingeschlossenen Patienten wird auf 300 geschätzt. Diese Fallzahl reicht aus, um den aus randomisierten Studien erwarteten primären Endpunkt (Erfolgsrate definiert als mRS ≤4) von 76% mit einem 95% Vertrauensbereich von +/- 9,6% zu schätzen.
MÖGLICHE RISIKEN
Für die Studie finden außerhalb der Nachbefragung keinerlei zusätzliche Untersuchungen statt, so dass durch die Teilnahme keinerlei Risiken bestehen.
DESTINY-R DEcompressive Surgery for the Treatment of Malignant INfarction of the Middle Cerebral ArterY-Registry
ACA Arteria cerebri anterior ACI Arteria carotis interna ASPECTS Alberta Stroke Programme Early CT Score BDSG Bundesdatenschutzgesetz BMBF Bundesministerium für Bildung und Forschung CPP Zerebraler Perfusionsdruck CRF Case Report Form CSB Centrum für Schlaganfallforschung Berlin CT Computertomographie DECIMAL DEcompressive Craniectomy In MALignant Middle Cerebral Artery Infarcts DESTINY DEcompressive Surgery for the Treatment of Malignant INfarction of the
Middle Cerebral ArterY eGOS extended Glasgow Outcome Scale EuroQoL-5D European Quality of Life-5 Dimensions EUSI European Stroke Initiative GCP Good Clinical Practice GCS Glasgow Coma Scale GOS Glasgow Outcome Scale HAES Hyperosmolare Hydroxyethylstärke HI Hämorrhagische Inhibierung ICH International Conference on Harmonisation ICP Intrakranieller Druck LKP Leiter der klinischen Prüfung loc Level of Consciousness, Bewusstseinsgrad MCA Arteria cerebri media mRS Modified Rankin Scale MRT Magnetresonanztomographie NaCl Natriumchlorid (Kochsalz) NIH National Institutes of Health NIHSS National Institutes of Health Stroke Scale OP Operation PaCO2 Arterieller Kohlenstoffdioxidpartialdruck PaO2 Arterieller Sauerstoffpartialdruck PCA Arteria cerebri posterior pCO2 Kohlenstoffdioxidpartialdruck PEEP Positiver endexpiratorischer Druck PH Parenchymale Blutung PO2 Sauerstoffpartialdruck SaO2 Arterielle Sauerstoffsättigung SOP Standard Operating Procedure THAM Tris-hydroxy-methyl-aminomethan
8 STUDIENABLAUF UND DOKUMENTATION 15 8.1 Ablaufplan 15 8.2 Dokumentation 17 9 GEPLANTE DAUER DER STUDIE 18 10 VERÖFFENTLICHUNG DER ERGEBNISSE 18 11 TEILNEHMENDE ZENTREN 18 12 ENDPUNKTE DER STUDIE/QUALITÄTSINDIKATOREN 19 12.1 Primärer Endpunkt 19 12.2 Sekundäre Endpunkte/Qualitätsindikatoren 19 13 STATISTIK 20 14 ABBRUCHKRITERIEN 20 14.1 Individuelle Abbruchkriterien 20 14.2 Abbruchkriterien für die Gesamtstudie 21 15 DOKUMENTATION UND DATENMANAGEMENT 21 15.1 Dokumentation 21 15.2 Datenmanagement 21 16 STUDIENMONITORING 22 17 ETHISCHE UND RECHTLICHE ASPEKTE 23 17.1 Ethikkommission 23 17.2 Datenschutz/Einblick in die Originalunterlagen 23 17.3 Patienteninformation / Information des gesetzlichen Vertreters / Einverständniserklärung 24 18 FINANZIERUNG DER STUDIE 25 19 STUDIENORGANISATION UND STUDIENKOMMITTEES 26 19.1 Steering Committee 26 20 UNTERSCHRIFTENSEITE 27 21 ANHÄNGE 28 21.1 Literatur 28
21.2 Patienteninformationen, Informationen für die gesetzliche Vertreterin / den gesetzlichen Vertreter von bei Einschluss nicht aufklärungsfähigen Patienten 36
21.2.1 Patienteninformation für bei Einschluss aufklärungsfähige
Patienten 21.2.2 Information für die gesetzliche Vertreterin / den gesetzlichen Vertreter von bei Einschluss nicht aufklärungsfähigen Patienten 47 21.2.3 Patienteninformation für bei Einschluss nicht aufklärungsfähige Patienten, die ihre Aufklärungsfähigkeit wiedererlangt haben 60
DESTINY-R Untersuchungsplan 01.10.2009/Version 8
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4 EINLEITUNG 4.1 Wissenschaftliche Grundlagen
Raumfordernde zerebrale ischämische Infarkte sind verbunden mit der Entwicklung
eines zytotoxischen und vasogenen Hirnödems unterschiedlichen Ausmaßes. Dieses
manifestiert sich zwischen dem 2. bis 5. Tag nach Infarkt (Ropper et al. 1984, Frank
1995, Hacke et al. 1996, Heinsius et al. 1998). In Abhängigkeit von der Zeitdauer der
Entwicklung, dem Ausmaß des Ödems und den individuellen
Kompensationsmöglichkeiten der Patienten, kann dies nach Tagen zur
transtentoriellen oder transforaminalen Herniation führen, mit der Folge der
Kompression lebenswichtiger Hirnareale, wobei weniger der intrakranielle Druck
(ICP) als vielmehr Verschiebungen des Hirngewebes eine Rolle spielen (Schwab et
al. 1996). Die transtentorielle Herniation ist im natürlichen Verlauf für mehr als 70%
der Todesfälle während der ersten Woche nach raumfordernden supratentoriellen
Infarkten verantwortlich (Silver et al. 1984). Diese Infarkte werden daher auch als
maligne Mediainfarkte bezeichnet (Hacke et al. 1996).
Die Prognose von Patienten mit raumforderndem Hirnödem nach malignem
ischämischem Mediainfarkt ist selbst bei maximaler intensivmedizinischer
Behandlung sehr schlecht: In größeren prospektiven und in randomisierten Studien
liegt die Letalitätsrate bei 50-80% (Kasner et al. 2001, Hacke et al. 1996,
Berrouschot et al. 1998, Wijdicks et al. 1998, Vahedi et al. 2007, Vahedi et al. 2007-
2, Jüttler et al. 2007, Hofmeijer et al. 2009). Intensivmedizinische
Behandlungsstrategien beinhalten die Osmotherapie mit Glycerol, Mannitol oder
hyperosmolarer Hydroxyethylstärke (HAES), den ICP senkende Therapien mit
Barbituraten, Puffern und Hyperventilation und neuroprotektive Therapien,
insbesondere die moderate Hypothermie (Jüttler et al. 2007). Jedoch gibt es keine
klinischen Studien, die die Effektivität dieser Therapien auf die Letalität oder das
klinische Ergebnis der Patienten ausreichend belegen (Hofmeijer et al. 2003,
Bardutzky et al. 2007). Einige Autoren bezweifeln daher deren Nutzen und vermuten
sogar nachteilige Effekte (Hacke et al. 1996, Schwab et al. 1997, Schwarz et al.
1998, Schwarz et al. 2002, Wijdicks et al. 1998, Bereczki et al. 2004, Righetti et al.
2000, Adams et al. 2005, Muizelaar et al. 1988, Muizelaar et al. 1991, Kaufman et al.
1992, Bardwaj et al. 2000, Candelise et al. 1975, de Courten-Myers et al. 1994, Hoff
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et al. 1982, Kaufmann et al. 1992, Manno et al. 1999, Nau et al. 1992, Nau et al.
1997, Norris et al. 1986, Pappas et al. 1981, Qizilbash et al. 2000, Shapiro et al.
1985, Stringer et al. 1993, Videen et al. 2001, Woodcock et al. 1982, Zornow et al.
1996, Rockoff et al. 1979, Hofmeijer et al. 2003, Bardutzky et al. 2007, Jüttler et al.
2007). Auch die invasive Überwachung des ICP ist möglicherweise bei der
Behandlung nur von geringem Nutzen, da signifikante Anstiege oftmals erst im
Endstadium zu verzeichnen sind, wenn bereits massive Gewebeverschiebungen
vorliegen und bei manchen Patienten auch gar nicht auftreten (Schwab et al. 1996).
Trotz des fraglichen Nutzens der genannten konservativen Therapien und des
Einsatzes intensiven und invasiven Neuromonitorings werden diese in vielen Zentren
zur Behandlung von Patienten mit raumfordernden malignen ischämischen
Hirninfarkten eingesetzt (Adams et al. 2005, Wijdicks 2000). Wegen der begrenzten
konservativen therapeutischen Möglichkeiten wurde seit Jahrzehnten die
dekompressive Hemikraniektomie als eine Alternative bei der Behandlung des
malignen raumfordernden Hirnödems propagiert. Die pathophysiologische
Vorstellung ist dabei zunächst rein mechanistisch: Durch die Entfernung eines Teils
des Neurokraniums soll die Möglichkeit einer Ausdehnung der temporären lokalen
Hirnschwellung nach außen geschaffen werden, ohne dass es zu einer Verlagerung
von Gehirnteilen auf die Gegenseite und zu einem Anstieg des ICP kommt. Ziel ist es
auch, den zerebralen Blutfluss aufrechtzuerhalten und dadurch weitere sekundäre
Hirnschädigungen zu vermeiden (Schwab et al. 1996). Der Eingriff ist relativ einfach
durchführbar und kann in jedem neurochirurgischen Zentrum erfolgen. Tatsächlich
stellt die Hemikraniektomie im Vergleich zu der häufig erfolglosen medikamentösen
Behandlung von malignen zerebralen Infarkten eine weitaus effektivere Methode dar:
In tierexperimentellen Untersuchungen führte die dekompressive Hemikraniektomie
zu einer reduzierten Letalität, einer geringeren histologischen Gewebeschädigung
und einem besseren funktionellen Ergebnis (Forsting et al. 1995, Doerfler et al. 1996,
Doerfler et al. 2001, Engelhorn et al. 1999, Hofmeijer et al. 2004). Eine reduzierte
Letalität und Morbidität legten auch Fallberichte und kleinere retrospektive Studien
nahe (Schwab et al. 1996, Carter et al. 1997, Koh et al. 2000, Delashaw et al. 1990,
Greenwood 1968, Kalia et al. 1993, Rengachary et al. 1981). Diese Ergebnisse
werden durch prospektive Studien und seit 2007 auch durch randomisierte Studien
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gestützt: Die frühe Hemikraniektomie (innerhalb von 48 Stunden nach
Symptombeginn) nach raumforderndem malignem ischämischem Schlaganfall führt
zu einer Reduktion der Letalität von 71% auf 21% (Hacke et al. 1996, Rieke et al.
1995, Schwab et al. 1998, Mori et al. 2001, Vahedi et al. 2007, Vahedi et al. 2007-2,
Jüttler et al. 2007-2, Hofmeijer et al. 2009). 40% der Überlebenden zeigen nach
Hemikraniektomie ein, bedenkt man die Schwere des Schlaganfalles, relativ gutes
klinisches Ergebnis (Glasgow Outcome Scale (GOS) 3-4* oder mRS 2-3*),
verglichen mit 24% bei konservativer Therapie. Der Anteil der Patienten, die sich
weitgehend selbst versorgen können, ohne auf fremde Hilfe angewiesen zu sein,
steigt um etwa das 7-fache. Allerdings ist auch der Anteil sehr schwer behinderter
Patienten (GOS 2-3* oder mRS 5*) nach Hemikraniektomie erhöht und liegt bei 12%
verglichen mit 4% nach konservativer Therapie. Ebenso nimmt der Anteil mäßig bis
schwer behinderter und von der Hilfe anderer stark abhängiger Patienten (GOS 3*
oder mRS 4*) von 4% unter konservativer Therapie auf 28% nach Hemikraniektomie
zu. Mit anderen Worten: Das Überleben der Patienten mit malignem Mediainfarkt und
die ungefähre Verdopplung der Chance mit einer vergleichsweise geringen
Behinderung zu überleben wird erkauft durch die Gefahr, mit einer schweren oder
sogar extrem schweren Behinderung zu überleben. Daher ist die Entscheidung zur
Dekompressionsbehandlung in jedem Einzelfall eingehend mit den Patienten (was
sehr selten möglich ist) und/oder mit den nächsten Angehörigen bzw. gesetzlichen
Vertretern zu diskutieren und zu entscheiden. Die Entscheidung für die
Hemikraniektomie ist dabei geknüpft 1. an die Bereitschaft, mit einer Behinderung zu
leben, 2. in etwa 30% der Fälle mit einer schweren Behinderung, ohne Gehfähigkeit
und weitgehender Abhängigkeit im täglichen Leben, und 3. in etwa 10% der Fälle
sogar bettlägerig und vollständig abhängig zu leben. Diese Entscheidung wird
dadurch noch erschwert, dass in 40% der Fälle durchaus die Chance auf eine
mäßige oder sogar leichte Behinderung mit weitgehender Unabhängigkeit besteht
und dass die alternative konservative Behandlung in etwa 70% der Fälle den frühen
Tod bedeutet (Vahedi et al. 2007, Vahedi et al. 2007-2, Jüttler et al. 2007-2,
Hofmeijer et al. 2009).
4.2 Prognostische Faktoren
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Wie bei den meisten Akuttherapien des Schlaganfalls, so sind zum einen der
Zeitpunkt der Behandlung zum anderen das Alter der Patienten auch bei der
Behandlung des malignen Mediainfarktes die wahrscheinlich wichtigsten
prognostischen Faktoren für das klinische Ergebnis (Gupta et al. 2004, Hofmeijer et
al. 2009). Im klinischen Alltag bedeutet dies, dass die oben genannten Zahlen nur für
Patienten zwischen 18 und 60 Jahre und bei früher Behandlung innerhalb der ersten
48 Stunden nach Symptombeginn gelten, denn nur bei dieser Patientengruppe liegen
Daten aus randomisierten Studien vor (Hofmeijer et al. 2009). Die Festlegung einer
Altersgrenze, ab der die Dekompressionstherapie möglicherweise keinen Nutzen für
die betroffenen Patienten hat, ist seit langem einer der großen Streitpunkte in der
neurologischen Schlaganfall- und Intensivmedizin. Dies liegt vor allem an den sehr
heterogenen Ergebnissen der bisherigen Beobachtungsstudien (Wijdicks et al. 1998,
Hacke et al. 1006, Berrouschot et al. 1998, Kasner et al. 2001, Scarcella 1956, Sakai
et al. 1998, Walz et al. 2002, Pranesh et al. 2003, Robertson et al. 2004, Yao et al.
2005, Kilincer et al. 2005, Harscher et al. 2006, Rabinstein et al. 2006, Delashaw
1990, Carter et al. 1997, Leonhardt et al. 2002, Hofmeijer et al. 2009, Gupta et al.
2004, Rieke et al. 1995, Yang et al. 2005). Vergleicht man die vorhanden Daten, so
zeigt sich zwar über alle Altersgruppen hinweg ein deutlicher Trend zu einer
Verminderung der Letalität durch die Hemikraniektomie. Allerdings wird auch
deutlich, dass mit zunehmendem Alter weniger Patienten ein gutes klinisches
Ergebnis erreichen. Die Interpretation dieser Daten ist aber äußerst problematisch:
Keine der Studien, auf denen diese Daten basieren, ist randomisiert und verfügt über
eine ausreichende Zahl an Patienten, um einen statistischen Vergleich
durchzuführen, die meisten sind retrospektive Auswertungen, und die
Behandlungsstrategien sind extrem heterogen. Obwohl die bisherigen Daten auf
einen deutlichen Alterseffekt hinweisen, reicht also die derzeitige Datenlage
keinesfalls aus, 1. um eine Aussage zugunsten oder zuungunsten der
Dekompressionstherapie bei älteren Patienten mit malignem Mediainfarkt zu machen
oder gar 2. eine Altergrenze zu definieren, ab der ältere Patienten nicht mehr von
dieser Therapie profitieren. Die erste Frage lässt sich am ehesten mit einer
randomisierten kontrollierten Studie beantworten. Diese Studie befindet sich derzeit
in Planung (DESTINY II) und wird den Nutzen der Hemikraniektomie bei Patienten
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mit malignem Mediainfarkt, die älter als 60 Jahre sind, untersuchen. Die zweite Frage
einer Altersgrenze lässt sich damit aber nicht beantworten, da sowohl in den
bisherigen randomisierten Studien als auch in DESTINY II die Zahl der Patienten in
den einzelnen Altersgruppen (50-54 Jahre, 55-59 Jahre, 60-64 Jahre usw.) zu klein
ist, um statistisch sichere Aussagen zu machen. Ein prospektives Register mit einer
ausreichenden Anzahl an Patienten in einzelnen Altersgruppen stellt hier eine
Möglichkeit dar, eine Datengrundlage zu schaffen und zur Hypothesengenerierung
weiterer nachfolgender Studien zu dienen. Die Beantwortung dieser Frage hat im
Übrigen hohe und weiter zunehmende klinische Relevanz: Der Anteil der älteren
Patienten unter allen Patienten mit raumforderndem malignem Mediainfarkt, ist
bereits in einer Studie aus den 80er Jahren mit 40% relativ hoch (Balzer 1987).
Aufgrund der zunehmenden Alterung unserer Gesellschaft darf man annehmen, dass
die Absolutzahl der betroffenen Patienten inzwischen höher liegen und auch in
Zukunft noch zunehmen wird.
Ein weiterer offenbar wichtiger Faktor ist die Zeit bis zur Behandlung. Prospektive
Studien, die eine frühe operative Behandlung innerhalb der ersten beiden Tage nach
Symptombeginn mit einer späteren verglichen haben zeigen sowohl eine deutlich
niedrigere Letalität als auch teilweise eine geringere Behinderung bei den
überlebenden Patienten (Schwab et al. 1998, Cho et al. 2003, Mori et al. 2004,
Woertgen et al. 2004). Auch die jüngste randomisierte Studie weist darauf hin, dass
eine spätere Behandlung wahrscheinlich keinen Nutzen mehr hat (Hofmeijer et al.
2009). Allerdings ist der Verlauf bei vielen Patienten sehr heterogen. In vielen
Zentren wird daher zunächst abgewartet, ob ein maligner Verlauf mit drohender
Herniation vorliegt, was die Gefahr einer zu späten Behandlung birgt. In anderen
Zentren wird so früh wie möglich behandelt, wobei oftmals die zerebrale Bildgebung
als entscheidender Befund zur Therapieentscheidung herangezogen wird
(Oppenheim et al. 2000, Thomalla et al. 2003). Allerdings beinhaltet dies die
Möglichkeit, dass auch Patienten behandelt werden, die evtl. auch ohne operative
Therapie überlebt hätten. Ob auch bei diesen Patienten die Hemikraniektomie
aufgrund anderer möglicher pathophysiologischer Vorteile wie eines verbesserten
zerebralen Blutflusses sinnvoll ist, ist unklar.
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Neben dem Alter und dem Behandlungszeitfenster gibt es zahlreiche andere
potentielle prognostische Faktoren für ein gutes oder schlechtes klinisches Ergebnis,
die aber auf denselben Studien beruhen und daher dieselbe begrenzte Aussagekraft
haben. Dazu gehören z.B. ein Verschluss der Arteria carotis interna (ACI), ein
zusätzlicher Infarkt der Arteria cerebri anterior (ACA) und/oder der Arteria cerebri
posterior (PCA) und die klinische Schwere des Infarkt, gemessen an der NIHSS oder
der Glasgow Coma Scale (GCS).
Besonders problematisch bei den bisherigen Studien ist, dass sich allgemein die
Tendenz zeigt, dass jüngere Patienten auch dann behandelt werden, wenn
schlechtere prognostische Faktoren vorliegen, wie ein Verschluss der ACI oder
zusätzliche Infarkte der ACA oder PCA. Vor allem aber werden ältere Patienten sehr
viel später behandelt. Auch werden klinisch schwerer betroffene Patienten weniger
aggressiv behandelt. Dies gilt insbesondere, wenn sich diese Patienten im Verlauf
noch verschlechtern. Hier wird die Therapie seltener eskaliert und häufiger frühzeitig
eingestellt. Dabei zeigen die randomisierten Studien zum einen keine Hinweise, dass
der initiale Schweregrad mit dem klinischen Langzeitergebnis korreliert, aber
andererseits Hinweise, dass eine aggressivere intensivmedizinische Therapie sowohl
die Letalität senken als auch die bleibende Behinderung vermindern könnte. So liegt
beispielsweise die Letalität in der DESTINY-Studie, in der die meisten Patienten auf
einer Neurointensivstation behandelt wurden, unter konservativer Therapie bei etwa
50% gegenüber fast 80% in der DECIMAL-Studie, wo die Behandlung auf einer
Stroke Unit erfolgte, ohne die Möglichkeit der Intubation und Beatmung (Vahedi et al.
2007, Jüttler et al. 2007).
Da in die randomisierten Studien auch lediglich Patienten ohne vorbestehende
Behinderung eingeschlossen wurden, kann auch bei Patienten mit vorbestehender
Behinderung keine klare Aussage zur Prognose gemacht werden. Ein weiterer
Streitpunkt ist die Behandlung von Patienten mit Infarkten der dominanten
Hemisphäre. In vielen Zentren wurde bis vor kurzem die Behandlung dieser
Patienten mit malignem Mediainfarkt mittels Hemikraniektomie nur selten
durchgeführt, da die zusätzliche Behinderung durch die Aphasie als zu
schwerwiegend angesehen wurde. Dies spiegelt sich deutlich in dem hohen Anteil
der Patienten in den Publikationen mit dominant-hemisphärischen Infarkten wider
DESTINY-R Untersuchungsplan 01.10.2009/Version 8
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(Jüttler et al. 2008). Nach wie vor wird die Therapieentscheidung bei diesen
Patienten oftmals zurückhaltend getroffen. Dabei zeigen die randomisierten Studien,
dass zum einen bei den wenigsten überlebenden Patienten mit malignem
Mediainfarkt der dominanten Hemisphäre die Aphasie dauerhaft vollständig bestehen
bleibt und zum anderen, dass die neuropsychologischen Defizite bei Infarkten der
nicht-dominanten Hemisphäre durchaus mit der Einschränkung durch eine Aphasie
vergleichbar sind (Jüttler et al. 2007, Walz et al. 2002). Allerdings sind auch hier
aufgrund der kleinen Fallzahlen keine sicheren Aussagen möglich.
* mRS 0 = keine Symptome, keine Behinderung, keine Einschränkung im täglichen Leben, keine Hilfe durch andere notwendig,
selbständig gehfähig
mRS 1 = Symptome vorhanden, die aber zu keiner Behinderung führen, keine Einschränkung im täglichen Leben, keine Hilfe
durch andere notwendig, selbständig gehfähig
mRS 2 = Symptome vorhanden, die schwer genug sind zu einer Behinderung zu führen, dadurch aber keine wesentliche
Einschränkung im täglichen Leben, keine Hilfe durch andere notwendig, selbständig gehfähig
mRS 3 = Symptome vorhanden, die schwer genug sind zu einer Behinderung zu führen, Einschränkung im täglichen Leben
schwer genug, um teilweise auf fremde Hilfe angewiesen zu sein, selbständig gehfähig
mRS 4 = Symptome vorhanden, die schwer genug sind zu einer Behinderung zu führen, Einschränkung im täglichen Leben
schwer genug, um weitgehend auf fremde Hilfe angewiesen zu sein, nicht mehr selbständig gehfähig
mRS 5 = Symptome vorhanden, die schwer genug sind zu einer Behinderung zu führen, Einschränkung im täglichen Leben
schwer genug, um vollständig auf fremde Hilfe angewiesen zu sein (bettlägerig, inkontinent), nicht mehr selbständig gehfähig
mRS 6 = tot
GOS 5 = gute Erholung: keine Symptome oder trotz Symptomen normale Lebensführung möglich
GOS 4 = mäßige behindert: Symptome vorhanden, aber von anderen unabhängig im täglichen Leben
GOS 3 = schwer behindert: von anderen im täglichen Leben abhängig, erhaltenes Bewusstsein
GOS 2 = vegetativer Status: keine kortikalen Funktionen
GOS 1 = tot
Ein Wert der mRS von 0 entspricht auf der GOS 5.
Ein Wert auf der mRS von 1 entspricht auf der GOS 4-5.
Ein Wert auf der mRS von 2 entspricht auf der GOS 4.
Ein Wert auf der mRS von 3 entspricht auf der GOS 3-4.
Ein Wert auf der mRS von 4 entspricht auf der GOS 3.
Ein Wert auf der mRS von 5 entspricht auf der GOS 2-3.
Ein Wert auf der mRS von 6 entspricht auf der GOS 1.
4.3 Behandlungsverfahren
4.3.1 Dekompressive Kraniektomie
Derzeit existiert kein allgemein anerkannter Standard der dekompressiven
Kraniektomie und die Verfahren unterscheiden sich von Zentrum zu Zentrum und von
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Operateur zu Operateur. Das nachfolgende Schaubild zeigt die am häufigsten
angewandten Verfahren bei supratentoriellen Raumforderungen.
Obere Reihe, von links nach rechts: fronto-temporo-parietale Hemikraniektomie
Patienten können in die Studie eingeschlossen werden, sofern die untenstehenden
Kriterien erfüllt sind:
1. Klinische Zeichen eines unilateralen Infarktes der Arteria cerebri media (MCA).
2. CT oder MRT (Barber et al. 2003, Oppenheim et al. 2000, Hofmeijer et al. 2008,
Thomalla et al. 2003):
a) Nachweis eines unilateralen ischämischen Territorialinfarktes einer
Großhirnhemisphäre im Stromgebiet der MCA, die dieses Stromgebiet
mindestens zu 50% oder mehr umfasst (bei Bildgebung mittels MRT:
Diffusionsstörung und Perfusionsstörung, ohne relevantes Mismatch
zwischen beiden Parametern),
b) die Stammganglien zumindest teilweise mit einbezieht,
c) mit oder ohne eine zusätzliche Beteiligung des Stromgebietes der ACA
und/oder PCA.
3. Vorliegende Einwilligung 1. des Patienten oder 2. des gesetzlichen Vertreters zur
Teilnahme (s. Kapitel 17 ETHISCHE UND RECHTLICHE ASPEKTE).
7.2 Ausschlusskriterien
Ein Ausschluss aus der Studie erfolgt bei gleichzeitiger oder zeitnaher anderer
Hirnschädigung (z.B. durch Trauma) zusätzlich zur Schädigung durch den Infarkt.
8 STUDIENABLAUF UND DOKUMENTATION
8.1 Ablaufplan
Nach der Aufnahme, der klinischen Untersuchung und der initialen Bildgebung, der
Prüfung der Ein- und Ausschlusskriterien (Visite 1) und nach Vorliegen der
Einwilligungserklärung oder Zustimmung (s. Kapitel 17 ETHISCHE UND
RECHTLICHE ASPEKTE) werden die Patientendaten erfasst, bei Entlassung aus der
Klinik dokumentiert und an das zentrale Register gemeldet (Visite 2). Für diese
Datenerhebungen (Visiten 1 und 2) werden außer der Aufklärung keine weiteren
Untersuchungen, Bildgebungen, Blutabnahmen oder sonstigen Analysen außerhalb
der Regel- bzw. Routinebehandlung durchgeführt oder notwendig. 1 Jahr nach
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Symptombeginn werden die Patienten bzw. deren gesetzliche Vertreter im Rahmen
einer Nachbefragung zunächst schriftlich, ggf. auch telefonisch kontaktiert (Visite 3).
Diese Visite findet in der Verantwortung der teilnehmenden Zentren statt. Die
Auswertung der genannten Daten der Bildgebung erfolgt anhand der
pseudonymisierten Befunde aller während des stationären Aufenthaltes in der
Routinebildgebung erhobenen Aufnahmen durch einen unabhängigen, d.h. nicht an
der Behandlung beteiligten Neuroradiologen (PD Dr. Jochen Fiebach, Centrum für
Schlaganfallforschung Berlin (CSB)).
Abbildung 1: Ablaufschema der Studie
Visite 1: Klinische Untersuchung, Bildgebung, Überprüfung der Ein- und Ausschlußkriterien
Visite 2: Dokumentation der medizinischen Daten bei Entlassung
Visite 3: Nachbefragung nach 1 Jahr
Einwilligungserklärung, ggf. nach gesetzlicher Betreuung
Visite 1: Klinische Untersuchung, Bildgebung, Überprüfung der Ein- und Ausschlußkriterien
Visite 2: Dokumentation der medizinischen Daten bei Entlassung
Visite 3: Nachbefragung nach 1 Jahr
Einwilligungserklärung, ggf. nach gesetzlicher Betreuung
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8.2 Dokumentation
Tabelle 1: Untersuchungsplan und Dokumentationsschema
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ite 1
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Jah
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14
Tag
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V1 V2 V3 Basisdokumentation Demographie: Alter, Geschlecht Xd Anamnese: Symptombeginn, Zeitpunkt der Aufnahme, Verlegung von anderem Krankenhaus, Verlegungszeitpunkt
Xd
mRS Xa, d X NIHSS bei Aufnahme Xd GCS bei Aufnahme, vor OP Xd LoC bei Aufnahme, vor OP Xd Bildgebung (CT, MRT): Zeitpunkt, Infarktlokalisation Media (>50%)-/Anterior-/Posteriorstromgebiet, Stammganglien einbezogen ja/nein, Raumforderung ja/nein, dominant/nicht-dominant, Einblutung nein/HI1/HI2/PH1/PH2, Infarktausdehnung, z.B. ASPECTS score
Xd
Ein-/Ausschlusskriterien X Einwilligung/Zustimmung X Xb Behandlung I: OP-Beginn, Durchmesser der Kraniektomie (1. Gemessen nach OP mittels Maßband: größter Durchmesser und zweiter Durchmesser senkrecht dazu, 2. Gemessen anhand CT), Duraplastik ja/nein, wenn ja: aufgelegt, punktfixiert, komplett eingenäht
Folgeuntersuchungen Knochendeckelreimplantation: Zeitpunkt; Komplikationen bei Reimplantation;
Xd
extended GOS X Lebensqualität, z.B. EuroQoL 5-D X Retrospektove Zustimmung zur Behandlung ja/nein X a prämorbider Status
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b Wenn der Patient bei Einschluss nicht einwilligungsfähig war und der gesetzliche Vertreter die Einwilligung gegeben hat und der Patient inzwischen wieder seine Einwilligungsfähigkeit erlangt hat d Routineuntersuchung
9 GEPLANTE DAUER DER STUDIE UND FALLZAHL
7.1 Fallzahl
Die Zahl der in das Register eingeschlossenen Patienten mit malignem Mediainfarkt
wird derzeit auf etwa 100 pro Jahr geschätzt. Auf Grundlage der Patientenzahl der
für den Einschluss in die Studie in Frage kommenden Patienten an den
teilnehmenden Zentren während der letzten 3 Jahre kann nach Initialisierung der
geplanten 20-25 Zentren mit der Rekrutierung von insgesamt etwa 8-9 Patienten pro
Monat gerechnet werden. Diese Schätzung beruht auf der Annahme, dass etwa 20-
25 Zentren in Deutschland teilnehmen werden, die jeweils etwa 4-5 Patienten pro
Jahr einschließen werden. Insgesamt sollen mindestens 300 Patienten in die Studie
eingeschlossen werden. Diese Fallzahl reicht aus, um eine aus den randomisierten
Studien erwartete Erfolgsrate der Hemikraniektomie (mRS ≤4) nach einem Jahr von
76% mit einem 95% Vertrauensbereich von 9,6% zu schätzen.
Demnach wird die Studiendauer insgesamt einschließlich Planung, einer Pilotphase
von 6 Monaten und Auswertung zunächst auf 4 Jahre, beginnend mit dem
Einschluss des ersten Patienten zunächst auf 3,5 Jahre geschätzt.
10 VERÖFFENTLICHUNG DER ERGEBNISSE
Nach Abschluss der statistischen Auswertung wird ein Abschlussbericht durch das
CSB erstellt, der von den Mitgliedern der Studienleitung und dem verantwortlichen
Biometriker unterschrieben wird. Die Veröffentlichung der Studienergebnisse erfolgt
unabhängig von den Ergebnissen. Als Autoren werden die Mitglieder des Steering
Committees und die teilnehmenden Zentren (als DESTINY-R Study Group)
einbezogen. Die Autorenschaft und Reihenfolge der Autorenschaft sowie ggf.
Publikationen von Teilergebnissen und Teilaspekten der Endauswertung werden
durch das Steering Committee geregelt.
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11 TEILNEHMENDE ZENTREN
Geplant ist die Teilnahme folgender Zentren (* Zentren, die sich zur Teilnahme an
der Pilotphase bereit erklärt haben):
Universitätsklinik Berlin*
Ev. Krankenhaus Bielefeld*
Universitätsklinik Dresden
Universitätsklinik Erlangen*
Universitätsklinik Essen
Universitätsklinik Frankfurt
Universitätsklinik Freiburg
Universitätsklinik Giessen
Universitätsklinik Göttingen
Universitätsklinik Halle*
Universitätsklinik Hamburg
Medizinische Hochschule Hannover
Universitätsklinik Heidelberg*
Klinikum Karlsruhe
Universitätsklinik Kiel
Universitätsklinik Köln
Universitätsklinik Leipzig
Universitätsklinik Mainz
Universitätsklinik Mannheim
Klinikum Minden
Universitätsklinik München (LMU)
Universitätsklinik München (TU)
Universitätsklinik Münster
Universitätsklinik Würzburg
12 ENDPUNKTE DER STUDIE/QUALITÄTSINDIKATOREN 12.1 Primärer Endpunkt
Schlechtes Ergebnis
mRS Score (mRS 5+6) erfasst 1 Jahr ± 14 Tage nach Symptombeginn
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12.2 Sekundäre Endpunkte/Qualitätsindikatoren
Mediane Überlebenszeit
Zeit vom Symptombeginn bis zum Tod jeglicher Ursache, anhand des
Kaplan-Meier-Schätzers
Grad der Behinderung
eGOS Score 1 Jahr ± 14 Tage nach Symptombeginn
mRS Score erfasst 1 Jahr ± 14 Tage nach Symptombeginn
Gesamtmortalität
Tod jeglicher Ursache innerhalb der Nachuntersuchungszeit
Qualitätsindikatoren der Behandlung
s. Tabelle 1 (Seite 17) unter Behandlung I, Behandlung II: Zeit bis zum
OP-Beginn, Durchmesser der Kraniektomie (1. Gemessen nach OP
mittels Maßband: größter Durchmesser und zweiter Durchmesser
senkrecht dazu, 2. Gemessen anhand CT), Duraplastik, Beatmung und
Funktion: Verantwortlicher Neuroradiologe Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB) Charité – Universitätsmedizin Berlin
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21 ANHÄNGE 21.1 Literatur 1) Adams H, Adams RJ, DelZoppo G, Goldstein LB. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: 2005 guidelines update a scientific statement from the Stroke Council of the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 36: 916-923 (2005). 2) Adams JH, Graham DI: Twelve cases of fatal cerebral infarction due to arterial occlusion in the absence of atheromatous stenosis or embolism. J Neurol Neurosurg Psychiatry 30(6): 479–488 (1967). 3) Bahrdwaj A, Harukuni I, Murphy SJ, Alakayed, NJ, Crain BJ, Koehler RC, Hurn PD, Traystman RJ: Hypertonic saline worsens infarct volume after transient focal ischemia in rats. Stroke 31: 1694-1701 (2000). 4) Balzer B, Stober T, Huber G, Schimrigk K:. Der raumfordernde Hirninfarkt. Nervenarzt 58: 689-691 (1987). 5) Barber PA, Demchuk AM, Zhang J, Kasner SE, Hill MD, Berrouschot J, Schmutzhard E, Harms L, Verro P, Krieger D: Computed tomographic parameters predicitng fatal outcome in large middle cerebral artery infarction. Cerebrovasc Dis 16:230-235 (2003). 6) Bardutzky J, Schwab S: Antiedema therapy in ischemic stroke. Stroke 38: 3084-3094 (2007). 7) Bereczki D, Liu M, do Prado GF, Fekete I: Mannitol for acute stroke. Cochrane Database Syst Rev CD001153 (2001). 8) Berhouma M, Khouja N, Jemel H, Khaldi M: Decompressive craniectomy in the management of sylvian infarction. Tunis Med 84: 552-555 (2007). 9) Bernard SA, Buist M: Induced hypothermia in critical care medicine: a review. Crit Care Med 31: 2041-2051 (2003). 10) Berrouschot J, Sterker M, Bettin S, Koster J, Schneider D: Mortality of space-occupying (malignant) middle cerebral artery infarction under conservative intensive care. Intensive Care Med 24: 620-623 (1998). 11) Brott T, Adams HP, Olinger CP, Marler JR, Barsan WG, Biller J, Spilker J, Holleran R, Hertzberg V, Rorick M, Moomaw CJ, Walker M: Measurements of acute cerbral infarction: a clinical examination scale. Stroke 20: 864-870 (1989). 12) Bullinger M, Kirchberger I, Ware J: Der deutsche SF-36 Health Survey. Übersetzung und psychometrische Testung eines krankheitsübergreifenden Instrumentes zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Z Gesundheitswiss. 1: 21-36 (1995). 13) Busto R, Dietrich WD, Globus MY, Valdes I, Scheinberg P, Ginsberg MD: Small differences in intraischemic brain temperature critically determine the extent of ischemic neuronal injury. J Cereb Blood Flow Metab 7: 729-738 (1987). 14) Busto R, Dietrich WD, Globus MYT, Ginsberg MD: The importance of brain temperature in cerebral ischemic injury. Stroke 20: 1113-1114 (1989). 15) Candelise L, Colombo A, Spinnler H: Therapy against brain swelling in stroke patients. A retrospective clinical study on 227 patients. Stroke 6:353-356 (1975). 16) Carter BS, Ogilvy CS, Candia GJ, Rosas HD, Buonanno F: One-year outcome after decompressive surgery for massive nondominant hemispheric infarction. Neurosurgery 40: 1168-1176 (1997). 17) Castillo J, Davalos A, Marrugat J, Noya M: Timing for fever-related brain damage in acute ischemic stroke. Stroke 29: 2455-2460 (1998). 18) Chalela JA, Dunn B, Todd JW, Warach S: Induced hypertension improves cerebral blood flow in acute ischemic stroke. Neurology 64: 1979 (2005). 19) Chen CC, Cho DY, Tsai SC: Outcome and prognostic factors for decompressive hemicraniectomy in malignant middle cerebral artery infarction. J Chin Med Assoc 70: 56-60 (2007). 20) Chen CC, Cho DY, Tsai SC: Outcome and prognostic factors for decompressive hemicraniectomy in malignant middle cerebral artery infarction. J Clin Neurosci 14: 317-321 (2007). 21) Cho DY, Chen TC, Lee HC. Ultra-early decompressive craniectomy for malignant middle cerebral artery infarction. Surg Neurol 60: 227-232 (2003). 22) Colbourne F, Corbett D, Zhao Z, Yang J, Buchan AM: Prolonged but delayed postischemic hypothermia: a long-term outcome study in the rat middle cerebral artery occlusion model. J Cereb Blood Flow Metab 20: 1702-1708 (2000). 23) Corbett D, Thornhill J: Temperature modulation (hypothermic and hyperthermic conditions) and its influence on histological and behavioural outcomes following cerebral ischemia. Brain Pathol 10: 145-152 (2000). 24) Cristofori L, Musumeci A, Turazzini M: The role of surgery for acute ischemic hemispheric swelling. Report of two cases. Rivista di Neurobiologia 44: 589-594 (1998). 25) Curry WT, Sethi MK, Ogilvy CS, Carter BS: Factors associated with outcome after hemicraniectomy for large middle cerebral artery infarction. Neurosurgery 56: 681-692 (2005). 26) de Courten-Myers GM, Kleinholz M, Wagner KR, Xi G, Myers RE: Efficacious experimental stroke treatment with high-dose methylprednisolone. Stroke 25: 487-493 (1994).
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