Fortbildungsveranstaltung Neurologische Klinik 07.12.2005 Fortbildungsveranstaltung Neurologische Klinik 07.12.2005 Fortbildung 07.12.2005 Agenda Agenda • Neue Leitlinien der DGN – Primärprävention – Sekundärprävention • Resultate der Lysetherapie • Laufende klinische Schlaganfall-Studien Fortbildung 07.12.2005 Definition Definition • Leitlinien sind systematisch entwickelte Darstell- ungen und Empfehlungen mit dem Zweck, Ärzte und Patienten bei der Entscheidung über ange- messene Maßnahmen der Krankenversorgung zu unterstützen • Richtlinien sind Handlungsregeln einer gesetzlich, berufsrechtlich, standesrechtlich oder satzungs- rechtlich legitimierten Institution, die für den Rechtsraum dieser Institution verbindlich sind und deren Nichtbeachtung definierte Sanktionen nach sich ziehen kann [www.awmf-online.de] Fortbildung 07.12.2005 Definition - Empfehlungsstärken Definition - Empfehlungsstärken • A: Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz • B: Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz • C: Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz Fortbildung 07.12.2005 Leitlinien der DGN Leitlinien der DGN • 2001: – 1. Auflage – 91 Leitlinien – 327 Seiten • 2005: – 3. überarbeitete Auflage – 99 Leitlinien – 761 Seiten Fortbildung 07.12.2005 Asymptomatische Karotisstenosen (A) Vorhofflimmern (A) Vaskuläre Risikofaktoren • Arterielle Hypertonie (A) • Hypercholesterinämie (A) • Nikotin (B) • Adipositas (B) • Diabetes mellitus (C)
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Fortbildungsveranstaltung Neurologische Klinik · 1 Fortbildungsveranstaltung Neurologische Klinik 07.12.2005 Fortbildung 07.12.2005 Agenda • Neue Leitlinien der DGN – Primärprävention
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FortbildungsveranstaltungNeurologische Klinik
07.12.2005
FortbildungsveranstaltungNeurologische Klinik
07.12.2005
Fortbildung 07.12.2005
AgendaAgenda• Neue Leitlinien der DGN
– Primärprävention– Sekundärprävention
• Resultate der Lysetherapie
• Laufende klinischeSchlaganfall-Studien
Fortbildung 07.12.2005
DefinitionDefinition• Leitlinien sind systematisch entwickelte Darstell-
ungen und Empfehlungen mit dem Zweck, Ärzteund Patienten bei der Entscheidung über ange-messene Maßnahmen der Krankenversorgung zuunterstützen
• Richtlinien sind Handlungsregeln einer gesetzlich,berufsrechtlich, standesrechtlich oder satzungs-rechtlich legitimierten Institution, die für denRechtsraum dieser Institution verbindlich sindund deren Nichtbeachtung definierte Sanktionennach sich ziehen kann
[www.awmf-online.de] Fortbildung 07.12.2005
Definition - EmpfehlungsstärkenDefinition - Empfehlungsstärken• A: Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker
Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrundbesonders hoher Versorgungsrelevanz
• B: Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlererEvidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoherVersorgungsrelevanz oder bei starker Evidenzund Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
• C: Niedrige Empfehlungsstärke aufgrundschwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenzmit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
• Besonders großen Nutzen (ARR für alle 6,8%)– Männer (ARR 8,2% vs 4,1%)– Alter <65J (ARR 7,8%)– Stenose <80% (ARR 7,4%)– Cholesterin >250mg/dl (ARR 4,6%)
* nicht-perioperative Schlaganfälle im Carotisterritorium und Tod
• Aber– Alter 65-74 Jahre (ARR 7,5%)– Stenose 80-89% (ARR 8,1%)
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Einfluss der Komplikationsrate
• <3%: Operation empfohlen
• 4-6%: kein Nutzen
• >6%: schädlich
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Vorhofflimmern
• Persistierendes oder paroxysmales Vorhofflimmern undvaskuläre Risikofaktoren:
Marcumar mit INR: 2,0–3,0 (A) > 75 Jahre: INR um 2,0
Kontraindikationen: ASS (100-300 mg)• > 65 Jahre ohne vaskuläre Risikofaktoren:
ASS (100 – 300 mg)• Lone atrial fibrillation (Vorhofflimmern, < 65 Jahre, keine
vaskulären Risikofaktoren):Kein Marcumar oder ASS
(Hart et al. 1999)Fortbildung 07.12.2005
Arterielle Hypertonie (A)
• Senkung des systolischen Blutdrucks um 5-6 mm Hg=> Relative Risikoreduktion um 40%=> Absolute Risikoreduktion um 0,5% jährlich (NNT 200)
Collins et al. 1990, Staessen et al. 2000, Staessen et al. 2001
• Empfohlene Blutdruckwerte
– ohne Diabetes < 140/90 mm Hg– mit Diabetes < 130/85 mm Hg– optimal < 120/80 mm Hg
• ASS (A), außer bei Frauen >45 Jahre mit vaskulärenRisikofaktoren (B; Ridtker et al. 2005)
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Sekundärprävention des ischämischenSchlaganfallsSekundärprävention des ischämischenSchlaganfalls• Risikofaktoren
• Thrombozytenfunktionshemmer
• Antikoagulation
• Offenes Foramen ovale
• Karotisstenosen
• Intrakranielle Stenosen
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HypertonieHypertonie• Die konsequente Behandlung reduziert das
Schlaganfallrisiko (A)– Perindopril+Indapamid ist wirksamer als Plaz.– Eprosartan ist wirksamer als Nitrendipin– Ramipril reduziert bei Patienten nicht das
Schlaganfallrisiko
• Wahrscheinlich sind aber alle Antihypertensiva inder Sekundärprävention des Schlaganfallswirksam (B)
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Diabetes mellitusDiabetes mellitus• Die Behandlung des Diabetes mellitus reduziert
das Schlaganfallrisiko (C)• bisher nicht in prospektiven
Studien untersucht
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HypercholesterinämieHypercholesterinämie• Patienten mit fokaler zerebraler Ischämie
– mit KHK sollten unabhängig vom Ausgangs-LDL Statine erhalten (A). Ziel-LDL 70 bis100mg/dl
– ohne KHK können mit Simvastatin behandeltwerden (Reduktion des allgemeinenvaskulären Risikos, B)
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HyperhomozyteinämieHyperhomozyteinämie• Die Behandlung mit Vitamin B6, B12 und
Folsäure ist in der Sekundärprävention desSchlaganfalls nicht wirksam (B)
[Toole et al: JAMA (2004) 291, 565-575]
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HormonsubstitutionHormonsubstitution• Eine Hormonsubstitution nach der Menopause ist
in der Sekundärprävention des Schlaganfallsnicht wirksam (B)
[Viscoli et al: NEJM (2001) 345, 1243-1249] Fortbildung 07.12.2005
ThrombozytenfunktionshemmerThrombozytenfunktionshemmer• Bei Patienten mit fokaler Ischämie sind
Thrombozytenaggregationshemmer in derSekundärprävention wirksam (A)
• Dies gilt für– ASS 50-150mg (A)– ASS 2x25mg + Dipyridamol (A)– Clopidogrel 75mg (A)
– Hohes Rezidivrisiko (�4%/Jahr) plus pAVK � Clopidogrel (C)
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RisikoabschätzungRisikoabschätzungRisikofaktor Punkte<65 Jahre 065-75 Jahre 1>75 Jahre 2Arterielle Hypertonie 1Diabetes mellitus 1Myokardinfarkt 1andere kardiovaskuläre Ereignisse 1pAVK 1Raucher 1frühere zerebrovaskuläre Ereignisse 1
[Diener et al: Exp. Op. Pharm.Th (2005) 6, 755-764]
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RisikoabschätzungRisikoabschätzung
[Diener et al: Exp. Op. Pharm.Th (2005) 6, 755-764]
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
0 1 2 3 4 5 6 7 8Stroke Score
Jähr
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Fortbildung 07.12.2005
ThrombozytenfunktionshemmerThrombozytenfunktionshemmer• Bei Patienten mit Kontraindikationen oder
Unverträglichkeit von ASS wird Clopidogrelempfohlen (A)
• Bei Patienten, die unter ASS-Prophylaxe einMagen- oder Duodenalulkus entwickeln, wirdnach einer Karenzzeit die Fortsetzung der ASS-Gabe in Kombination mit einem Protonen-pumpenhemmer empfohlen (B)
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ThrombozytenfunktionshemmerThrombozytenfunktionshemmer• Clopidogrel plus ASS hat keine bessere Wirk-
samkeit als Clopidogrel alleine, aber eine erhöhteRate von Blutungskomplikationen
• Therapiedauer der Thrombozytenaggregations-hemmer ist jenseits von 4 Jahren nicht untersucht,theoretisch sollte die Prophylaxe lebenslangerfolgen (C)
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ThrombozytenfunktionshemmerThrombozytenfunktionshemmer• Patienten mit TIA oder Schlaganfall und akutem
Koronarsyndrom sollten mit Clopidogrel 75mgund ASS 75mg über einen Zeitraum von 3Monaten behandelt werden (C)
• GpIIb/IIIa-Antagonisten sollten nicht zurSekundärprävention eingesetzt werden (A)
– Nach TIA/leichtem Schlaganfall kann innerhalbvon 3-5 Tagen begonnen werden
– Ximelagatran hat in der Sekundärpräventiondes Schlaganfalls dieselbe Wirksamkeit wieWarfarin und eine identische Rate schwerer-wiegender Blutungskomplikationen
• Mechanische Herzklappe: INR 2,0-3,5
• Biologische Klappe: Antikoagulation für 3 Monate
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Offenes Foramen ovaleOffenes Foramen ovale• Isoliertes OFO� ASS 100-300mg (B)
• Kombiniertes Vorhofseptumaneurysma oderRezidiv unter ASS� Antikoagulation (INR 2,0-3,0) für mind. 2 Jahre(C)
• Weiteres Rezidiv oder KI für Antikoagulation� Schirmchenverschluss (C)
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KarotisstenoseKarotisstenose• Bei hochgradigen symptomatischen
Karotisstenosen sollte eine TEA durchgeführtwerden (A)
• Der Nutzen nimmt mit dem Stenosegrad von70-95% zu
• Der Nutzen ist geringer (B) bei– Stenosegrad zwischen 50% und 70%– subtotalen Stenosen– Frauen, wenn Op jenseits der 2. Woche
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KarotisstenoseKarotisstenose• ASS soll vor, während und nach
der Operation gegeben werden (B)
• Clopidogrel sollte spätestens 5Tage vor der Operation durch ASSersetzt werden (C)
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KarotisstenoseKarotisstenose• Die Karotisangioplastie mit Stenting ist
noch kein Routineverfahren (C)
• Isolierte Angioplastie ohne Stentingsollte nicht durchgeführt werden (C)
• Vor, während und nach Stenting erfolgteine Prophylaxe mit Clopidogrel 75mgplus ASS 100mg für 1-3 Monate
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Intrakranielle StenosenIntrakranielle Stenosen• Antikoagulation (INR von 3,0) ist nicht wirksamer
als 1300mg ASS, führt aber zu vermehrtenBlutungskomplikationen (B)
• Wegen der schlechten Verträglichkeit von ASS1300mg, wird ASS 100-300mg empfohlen (C)
• Bei Rezidivereignissen kann eineStentimplantation erwogen werden (C)
[Chimowitz et al: NEJM (2005) 352, 1305-1316]
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AgendaAgenda• Neue Leitlinien der DGN
– Primärprävention– Sekundärprävention
• Resultate der Lysetherapie
• Laufende klinischeSchlaganfall-Studien
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GliederungGliederung• Rationale und Evidenz zur Thrombolyse-Therapie
• Registerbasierte Qualitätssicherung
• rtPA Lyse im erweiterten Zeitfenster
• Heidelberger Ergebnisse
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Interpretation der kombinierten Analyseder randomisierten Studien
• rtPA erhöht die Chance auf ein günstiges Outcome(mRS �2) um 13% absolut (NNT 7)
• jeder 18. Lysepatient hat eine symptomatischeintrakranielle Blutung– Risiko mit rtPA verglichen mit Placebo ist 6% versus
1%
• fast jeder 6. Patient stirbt innerhalb von drei Monaten– Mortalität durch rtPA nicht signifikant verändert (18
vs 21%)
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28%
29%27%
Plazebo
.00141%6 mo
.00141%12 mo
< .00143%3 mo
prt-PA
% Patienten ohne Behinderung (modified Rankin �2)
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Zulassung von rt-PA in EuropaZulassung von rt-PA in Europa• 2002 vorläufige Zulassung von rtPA durch die EU
unter zwei Voraussetzungen:1. Einführung von SITS-MOST
2. ECASS III (3-4.5h)
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Was ist SITS ?• SITS-ISTR:
• Register zur Anwendungsbeobachtung von i.v.rtPA in der klinischen Routine
• SITS-MOST: MOST = MO nitoring ST udy• Patienten aus der EU, Norwegen, Island und der Schweiz• strikt nach Zulassungskriterien für rtPA eingeschlossen• Qualitätskontrolle Bedingung für Zulassung von rtPA in
Europa• Ist der Routine-Einsatz und die Ausbreitung so sicher, wie in
den RCT beschrieben ?• Endpunkte: sICH, mortality, independence at 90d• Heidelberg nach Helsinki meistrekrutierendes Zentrum
rtPA- Gegenanzeigen (1)• zeitlich unbekannter Symptombeginn• geringfügiges neurologisches Defizit• rasche Symptombesserung• Diabetiker mit Schlaganfall in der Anamnese• schwerer Schlaganfall (klinisch oder in Bildgebung)• Krampfanfall zu Beginn des Schlaganfalls• Blutdruck >185/110 mmHg• Blutglukose <50mg/dl oder >400mg/dl• Thrombozyten <100.000/µl• Schlaganfall in den letzten 3 Monaten• Heparin �48h, erhöhte Thromboplastinzeit intrakranielle oder
intraspinale OP letzte 3 Monate• ...
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rtPA- Gegenanzeigen (2)• Schädelhirntrauma in den letzten 3 Monaten• intrakranielles Aneurysma, bekannte AVM anamnestisch bekannte
intrazerebrale Blutung• manifeste oder kurz zurückliegende schwere Blutung• Nachweis einer intrakraniellen Blutung im CCT• Symptome einer SAB• bakterielle Endokarditis, Perikarditis, Meningitis• Entbindung in den letzten 10 Tagen• nachgewiesene ulzerative Erkrankung im Gastrointestinaltrakt• Ösophagusvarizen• Neoplasie mit erhöhtem Blutungsrisiko• akute Pankreatitis
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SITS aktuelle Ergebnisse1.1.2003 - aktuellSITS-ISTR: in HD in SITS • Independent outcome:
46,6% in HD (220 Pat.) vs 47,7% insg. (5374 Pat.)• Death at 90d:
17,6% vs 15,4% (5367 Pat.)• sICH:
7,1%* vs (1,7%) * (6470 Pat.)SITS-MOST:• Independent outcome:
51,7% (120 Pat.) vs 51,3% (3653 Pat.)• Death at 90 d:
9,4% vs 12,3% (3650 Pat.)• sICH:
5,8% vs (1,7%)* (4369 Pat.)
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SITS vorläufige Ergebnisse
Vergleich mit anderen Beobachtungsstudien und dem NINDS-Trial:
SITS-MOST (HD) CASES STARS NINDS
mRS 0-2 51,3 (51,7) 46 43 42.6
Death 12.3 (9,4) 22.3 13.4 17
sICH (1.7) *(5,8) 4.6 3.3 6.4
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Und nach 3 Stunden ?Und nach 3 Stunden ?
Fortbildung 07.12.2005
The Lancet; Vol 363; March 6, 2004; 768-774
• 2775 Patienten
• 18 Länder, 300 Krankenhäuser
• Medianes Alter 68 Jahre
• Medianer NIHSSSa 11
• Mediane Behandlungslatenz 243 Min(67% nach mehr als 3h)
[Hacke et al. Lancet 2004; 363: 768-774] Fortbildung 07.12.2005
0,00,51,01,52,02,53,03,54,0
60 120 180 240 300 360Zeitintervall (OTT) [min]
adju
sted
odd
s ra
tio*
1,5h
2,81**
Kombinierte Analyse - Ergebnisse
*OR: Odds-Ratio für eine gutes Outcome (mRS 0-1, Barthel 95-100, NIHSSS 0-1)Adjustiert für Alter, Glukose, NIHSSSa, diastolischer Blutdruck, Hypertonus
4,5h
1,40*
6 h
„1,15“
[Hacke et al. Lancet 2004; 363: 768-774]
3h
1,55*
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Kombinierte Analyse – Ergebnisse Nutzen
• Im multivariaten Modell war nur die Zeit bis zur Therapiesignifikant
– 5,9% rtPA vs. 1,1% Plazebo– 59,8% der Patienten mit PH2 verstarben in den
ersten drei Monaten– Medianes Alter 72 Jahre– Medianes Behandlungsintervall 261 min– Medianer NIHSSSa 12– kein Zusammenhang mit der Zeit bis zur Therapie
SchlussfolgerungSchlussfolgerung• Planung und Durchführung einer Phase 3 Studie
Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke
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DIAS 2DIAS 2• Zielsetzung
– Bestätigung der Sicherheit und Wirksamkeitvon Desmoteplase (90µg/kg and 125µg/kg) beiPatienten mit akutem ischämischenSchlaganfall 3-9 Stunden nach Symptombegin
– Primär: gutes klinisches Outcome* an Tag 90– Sekundär:
• Anteil der Pat. mit Besserung um mind. 8 Punkteauf der NIHSS (oder NIHSSS � 1) an Tag 90
• Anteil der Pat. mit mRS 0-2 an Tag 90• Anteil der Pat. mit Barthel-Index 75-100 an Tag 90• Infarktgröße an Tag 30
*Verbesserung um mind. 8 Punkte auf der NIHSS (oder NIHSSS�1)und mRS 0-2 und Barthel Index 75-100
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DIAS 2DIAS 2• Studienpopulation (186 Patienten geplant)
– Alter zwischen 18 und 85 Jahren– 3-9 Stunden Zeitfenster– ischämischer Schlaganfall– NIHSSS 4-20– vorhandene Penumbra (20% Mismatch)– keine Lyse-Kontraindikation
– Primär:• Thrombembolische Ereignisse bis Tag 5• Verteilung der SAEs zwischen den Gruppen
– Sekundär:• Schwere Infektionen• Relevante Thrombopenie bis Tag 5• Signifikanter Anstieg des Hämatokrit• Anaphylaktische Reaktion• ICB während der 3 Monate nach der Behandlung
– Schlaganfall in den letzten 12 Stunden– Mediaterritorium betroffen (MRI)– Mismatch zwischen Diffusion/Perfusion im MRI– Alter 18 - 85 Jahre– NIHSSS 4 - 22– keine Behandlung mit rt-PA (Alteplase)– Körpergewicht 45 bis 120 kg
• Primärer Endpunkt– Prozentuale Veränderung des Hämatom-
volumens innerhalb von 24 Stunden• Sekundäre Endpunkte
– u.a. Mortalität
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F7ICH-1371 - ErgebnisseF7ICH-1371 - Ergebnisse• 50%ige relative Reduktion der Zunahme der
Blutungsgröße nach 24 Stunden(29% vs 14%; p=0,01)
• 38% relative Reduktion der 90Tages-Mortalität (29% vs 18%; p=0,02)
• 17% absolute Risikoreduktion für schlechtesOutcome (mRS 4-6) (69% vs 52%; p=0,04)
• Nicht-signifikante Zunahme thrombembolischerEreignisse (2% vs 7%, p=0,12)
[Mayer et al. NEJM (2005) 352: 777-785] Fortbildung 07.12.2005
FASTFAST• Zielsetzung
– Die Bestätigung der Wirksamkeit und Verträg-lichkeit von rFVIIa hinsichtlich der Verbesse-rung des klinischen Outcomes bei Patientenmit spontanen intrazerebralen Blutungen
– Spontane (primäre) intrazerebrale Blutung (inkl.Blutungen im Hirnstamm und Kleinhirn)diagnostiziert durch CT innerhalb von 3Stunden nach Symptombeginn
– Alter � 18 Jahre– keine operative Entlastung geplant– nicht komatös