Darstellung und Untersuchung der photochemischen und photosensibilisierenden Eigenschaften verschieden substituierter Zn(II)-Phthalocyanine Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften - Dr. rer. nat. - vorgelegt dem Promotionsausschuß des Fachbereichs 2 (Biologie/Chemie) der Universität Bremen von Olga Tsaryova Bremen, Mai 2006
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Darstellung und Untersuchung der photochemischen
und photosensibilisierenden Eigenschaften
verschieden substituierter
Zn(II)-Phthalocyanine
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften
- Dr. rer. nat. -
vorgelegt dem Promotionsausschuß
des Fachbereichs 2 (Biologie/Chemie)
der Universität Bremen
von
Olga Tsaryova
Bremen, Mai 2006
1. Gutachter: Prof. Dr. D. Wöhrle 2. Gutachter: Prof. Dr. D. Gabel Vorgelegt im April 2006
Öffentliches Kolloquium am 29.05.2006
Liste der eigenen Publikationen
1. D. Wöhrle, A.D. Pomogailo, O. Suvorova, O. Tsaryova, G. Dzardimalieva, N. Baziakina,
„Macromolecular Metal Complexes in Nature and Laboratory – A Survey through the field“,
Macromol. Symp., 2003, 204, 1-12.
2. O. Tsaryova, A. Semioskin, D. Wöhrle, V. Bregadze, “Synthesis of new carborane-based
phthalocyanines and study of their activities in the photooxidation of citronellol, J. Porphyrins
Phthalocyanines, 2005. 9, 268-274.
3. H. Shinohara, O. Tsaryova, G. Schnurpfeil, H. Nishide, D. Wöhrle, “Differently Substituted
Phthalocyanines as Catalysts for the Oxidation of 2-Mercaptoethanol and Photocatalysts for
the Photoxidation of Citronellol”, J. Photochem. Photobiol., in press.
4. A. Semioshkin, O. Tsaryova, O. Zhidkova, V. Bregadze, D. Wöhrle, “Reactions of
oxonium derivatives of [B12H12]2- with phenoles, and synthesis and properties of a
phthalocyanine containing four [B12H12]2- groups”, Polyhedron, submitted.
5. V.V. Berzovskii, D. Wöhrle, O.Tsaryova, S. Makarov, S.I. Pomogailo, N.N. Glagolev, Z.I.
Zhilina, I.S. Voloshanovski, A.D. Pomogailo, “Preparation and reactivity of metal-containing
monomers. Synthesis, structure, polymerization transformations and catalytic properties of
Die photochemische Erzeugung von Singulett-Sauerstoff mit Hilfe von Photosensibilisatoren,
wie Phthalocyanine, Porphyrine, Bengalrosa, Methylenblau oder Chlorophyll erfolgt nach
dem Triplett-Singulett-Energietransfer59. Die schematische Darstellung des Energietransfers
ist in Abb. 12 dargestellt.
Kap.3 Eigenschaften der Phthalocyanine
24
Abb. 12. Energieübertragung aus dem angeregten Zustand des Sensibilators auf Sauerstoff
Für die Porphyrine und Phthalocyanine liegt die Triplettenergie bei ca. 108-150 kJ/mol60. Die
Energien den ersten angeregten Zustandes (1∆g) und der zweiten angeregten Zustandes (1Σg+)
des Sauerstoffs betragen jeweils 94,7 kJ/mol bzw. 157,8 kJ/mol61. Damit liegt die Energie des
angeregten Zustandes des Sauerstoffs unter der Energie des Triplettzustandes des
Photosensibilisators. Dies ist einer der wichtigsten Bedingungen für den Energietransfer.
3.3.3 Reaktivität des Singulett-Sauerstoffs
Im Triplett-Grundzustand (3Σ⎯g) besitzt molekularer Sauerstoff zwei entartete HOMOs, die
nach der Hundschen Regel je mit einem Elektron gleichen Spins besetzt sind (Abb. 13).
Kap.3 Eigenschaften der Phthalocyanine
25
Abb. 13. MO-Schema des Sauerstoffsmoleküls im Grundzustand.
Durch den Energietransfer mit einem Photosensibilisator ändert sich der elektronische
Grundzustand des Sauerstoffs (Abb. 14).
Abb. 14. Elektronenbesetzung der beiden entarteten höchsten Orbitale (π*x,y) vom Sauerstoff
im Grundzustand, im ersten und im zweiten angeregten Zustand.
Die beiden angeregten Singulettzustände 1∆g und 1Σg+ liegen energetisch höher als der
Triplettzustand 3Σg-. Da der Übergang zum Triplettzustand spin- und symmetrie-verboten ist,
ist die Lebensdauer beider Singulettzustände relativ lang. Die energetisch günstigere 1∆g-
Zustand hat eine Lebensdauer in Abhängigkeit vom Lösungsmittel von 6·10-2 bis 4·10-6 s62.
Kap.3 Eigenschaften der Phthalocyanine
26
Der energiereichere Zustand 1Σg+ hat eine geringere Lebensdauer von 10-12 s. In Lösung wird
angenommen, dass der energieärmere, stabilere 1∆g-Sauerstoff als reaktiver Sauerstoff auftritt.
Aufgrund der leeren π*-Molekülorbitals ist Singulett-Sauerstoff elektrophil und reagiert in
eine Cycloaddition mit elektronenreichen Kohlenstoff-Doppelbindungen (Abb. 15).
O2OO O
OO O
O
H
O2
O O
H
HOO
12
[2+2]-Cycloaddition
[2+4]-Cycloaddition
1
En-Reaktion
Abb. 15. Die wichtigsten Reaktionen von Singulett-Sauerstoff.
Es können drei Grundtypen von Reaktionen mit Alkenen unterschieden werden. Die [2+2]-
Cycloaddition an elektronenreiche Kohlenstoff-Doppelbindungen zu 1,2-Dioxetanen, die
[2+4]-Cycloaddition an konjugierte Diene, wobei der Singulett-Sauerstoff als Dienophil
fungiert oder die En-Reaktion (1,3-Addition) zu Allylperoxiden. Aufgrund der hohen
Reaktivität mit Doppelbindungen ist Singulett-Sauerstoff ein gutes Oxidationsmittel für
biologisches Material63, 64, 65, 66 und führt so als cytotoxisches Agenz in der PDT zur
Zerstörung zellulärer Bestandteile.
Neben der Desaktivierung von Singulett-Sauerstoff durch chemische Reaktionen kann dies
auch durch strahlungslose Schwingungswechselwirkung mit Lösungsmittelmolekülen oder
Kap.3 Eigenschaften der Phthalocyanine
27
physikalisches Quenching erfolgen67. Physikalische Quencher können über
Energieübertragung wirken. Carotinoide (Polyolefine), die geeignete Energieniveaus
zwischen 88 und 105 kJ/mol aufweisen, fungieren als Energieakzeptoren und schützen so den
Photosyntheseapparat in Pflanzen vor dem aggressiven Singulett-Sauerstoff68.
3.3.4 Grundlagen der Photooxidation
Photokatalytische Oxidationen zählen zu den Photooxygenierungen und werden auch als
Photooxidation unter Beteiligung von Sauerstoff bezeichnet. Bei der Photooxidation
unterscheidet man zwischen drei Mechanismen: Typ I, Typ II und Typ III69,70. Die
Mechanismen sind schematisch in Abb. 16 dargestellt. Als erster Schritt gilt für jeden
Mechanismus die Anregung des Photosensibilisators. Im zweiten Schritt erfolgt die
Desaktivierung den angeregten Photosensibilators auf drei Wegen entsprechend den
jeweiligen Mechanismen.
Kap.3 Eigenschaften der Phthalocyanine
28
RH R ROO
ROOH
ROOH
RH
R
H
OO
H
D D
D
D
PS3 *
Typ I
Typ II
Typ III
HPS 3O2
HPS
PS
3O2
PS3 * PS
1O2
PS3 *
3O2
O2-
PS+
+
PS
+PS-
3O2O2
-
PS
Abb. 16. Die Mechanismen bei der Oxidation mit Sauerstoff.
Bei Typ I-Photooxidation handelt es sich um eine photoinitiierte Autooxidation, die nach
einem Radikalmechanismus abläuft. Dabei greift der angeregte Photosensibilisator 3PS*
ein organisches Molekül RH an. Es kommt zur H-Abstraktion. Das entstandene Radikal R·
Kap.3 Eigenschaften der Phthalocyanine
29
reagiert mit 3O2 unter Bildung eines Peroxoradikals, das weitere Reaktionen eingehen
kann71.
Der Typ II-Mechanismus beschreibt die Generierung von Singulett-Sauerstoff direkt durch
Anregung eines Photosensibilisators und den darauf folgenden spinerlaubten Triplett-
Singulett-Energietransfer (Kap. 3.3.1).
Der Typ III-Mechanismus stellt ein oxidatives oder reduktives Quenching dar. Beim
oxidativen Quenching reagiert ein Elektronendonor D mit dem angeregten Photosensibilisator 3PS*. Dabei fließt ein Elektron von Donor-Molekül auf den Photosensibilisator. Durch den
Elektronentrasfer entstehen D+· und PS-·. Der negativ geladene PS-· kann durch die Reaktion
mit Triplett-Sauerstoff ein Peroxoradikal-Anion erzeugen. Beim reduktiven Quenching wird
zuerst das Peroxoradikal-Anion gebildet. Dabei erhaltene PS+· wird durch eine weitere
Reaktion mit einem Elektronendonor regeneriert.
Es ist für gewöhnlich ziemlich schwer, zwischen den einzelnen Mechanismen im Experiment
zu unterscheiden. Es wird vermutet, dass Photosensibilisatoren (Ketone und
Antrachinonfarbstoffe) mit n-π -Übergängen eine H-Abstraktion (Typ I -Photooxidation)
vollziehen. Bei Photooxidationen mit Photosensibilisatoren, die im sichtbaren Spektrum
absorbieren, werden Typ II und Typ III parallel ablaufen, wobei Typ III in den Hintergrund
tritt. Für Photooxygenierungen mit Photosensibilisatoren, die energiereichere Strahlung
(nahes UV- und UV-Licht) absorbieren, wird aufgrund der höheren Triplett-Energie des PS
zunehmend der Typ III -Mechanismus diskutiert.
Photooxidationsverfahren werden in der Industrie angewendet. Als Beispiele sind die
Herstellung des Rosenoxids durch die Photooxidation von Citronellol72 und die
photokatalytische Abwasserreinigung73 zu nennen.
3.4 Stabilität der Phthalocyanine
Phthalocyanine, als Feststoffe sind thermodynamisch und chemisch sehr stabile Substanzen.
Sie sind bei Temperaturen bis zu 800°C im Vakuum stabil und lassen sich so durch
Sublimation aufreinigen74. In Lösung dagegen ist die Stabilität mancher Phthalocyanine
geringer im Vergleich zum Festzustand. Man unterscheidet Dunkelstabilität und
photooxidative Stabilität.
Kap.3 Eigenschaften der Phthalocyanine
30
Bei der Dunkelstabilität handelt es sich um die Stabilität der Phthalocyanine in der Lösung
unter Lichtausschluss. Die photooxidative Stabilität zeigt wie stabil die Phthalocyanine unter
Bestrahlung sind.
Die meisten Phthalocyanine besitzen eine hohe Dunkelstabilität. Dagegen unterscheiden sich
viele Phthalocyanine in ihrer photooxidativen Stabilität. Dieser Eigenschaft ist für die
Anwendung der Phthalocyaninen sehr wichtig. Als Photokatalysatoren müssen die
Phthalocyanine hohe Dunkelstabilität und auch hohen photooxidativen Stabilität aufweisen.
In Lösung stabile Phthalocyanine sind 2,9,16,23-Tetrasulfophthalocyaninaluminium(II)
AlPTS oder 2,9,16,23-Tetrasulfophthalocyaninsilizium(IV) SiPTS, diese werden in der
photokatalytischen Abwasserreinigung verwendet75. Bei der photodynamischen Krebstherapie
werden aber Substanzen benötigt, die eher niedrige photooxidative Stabilität und auch
Dunkelstabilität aufweisen. Auf diese Weise kann ein Fotosensibilisator schneller nach der
Bestrahlung im Körper abgebaut werden.
Die Stabilität der Phthalocyanine wird durch viele Faktoren bestimmt. Zu einem sind das die
Parameter, die durch die Struktur der Makrocyclen bestimmt sind: die Größe des konjugierten
Systems76 (Vergrößerung des konjugierten Systems führt zu eine zunehmende
Destabilisierung des HOMO und daraus folgende zunehmende Oxidierbarkeit des
makrocyklischen Systems), die Elektronenkonfiguration des Zentralmetalls (Destabilisierung
durch open shell-Metalle) und die Art der Substituenten (elektronenschiebende Substituenten
wirken destabilisierend und elektronenziehende Substituenten wirken stabilisierend).
Zum anderen haben auch äußere Faktoren, wie die z.B. Gegenwart von Sauerstoff (höhere
Stabilität in Gegenwart von inerten Gasen) und das Lösungsmittel (geringere Stabilität durch
chlorierte Lösungsmittel) Einfluss auf die Stabilität der Phthalocyanine.
Kap.4 Photodynamische und Bor-Neutronen-Einfang Therapie
31
4 Photodynamische und Bor-Neutronen-Einfang Therapie
4.1 Tumorsuchende Substanzen
Die Tumorzellen unterscheiden sich von gesunden Zellen in ihren Eigenschaften (Tabelle 1).
Viele dieser Eigenschaften werden in der Nuklearmedizin für die Tumordiagnostik
verwendet.
Tabelle 1. Tumorsuchende Substanzen77.
Tumoreigenschaft VerbindungsklassenAnreicherungs-
kapazität
Anreicherungs-
selektivität
erhöhter
Metabolismus
Aminosäuren
Zucker hoch gering
veränderter
Metabolismus Thioharnstoffe hoch hoch
veränderte
Zelloberfläche Antikörper gering hoch
Tumorblutgefäße Porphyrine
Phthalocyanine hoch mittel
Rezeptorveränderung Hormone gering mittel
Die Tumorzellen besitzen wegen übermäßigen Wachstums erhöhten Metabolismus. Eine
Folge daraus ist erhöhter Energieverbrauch. Die Energie wird in der Zelle aus
Zuckerderivaten gewonnen. Daher nehmen die Tumorzellen mehr Glucose auf als die
gesunden Zellen. Die andere Folge des schnellen Wachstums ist der erhöhte Bedarf an
Zellbausteinen, zu denen unter anderen auch Aminosäuren gehören78.
Thioharnstoffe, wie z.B. 1-Methyl-2-thioimidazol (Methimazol), reichern sich in Melanin
produzierenden Zellen an. Während dessen Biosynthese können sie über den Schwefel
kovalent gebunden werden79.
Kap.4 Photodynamische und Bor-Neutronen-Einfang Therapie
32
Auf der Oberfläche einer Tumorzelle befinden sich bestimmte Antigene. Ein Antikörper, der
gegen dieses Antigen gerichtet ist, kann ebenfalls als tumorsuchende Substanz bezeichnet
werden. Diesen Effekt wird in Polyphasische Tumortherapie verwendet80,81,82.
Die Anreicherung von Porphyrinen oder Phthalocyaninen in der Tumorzelle erfolgt über
Blutgefäße. Der Transport der Substanzen wird durch Trägerproteine, wie Serumalbumine
oder Lipoproteine, unterstützt83. Der genaue Mechanismus der Anreicherung ist bisher nicht
vollständig geklärt. Man geht davon aus, dass sich der Plasmaproteinmechanismus im Tumor
verändert hat. Aufgrund des erhöhten Stoffwechsels nimmt die Tumorzelle größere Anzahl an
Plasmaproteinen auf. Mit der Aufnahme von Plasmaproteinen können angebundene
Fremdsubstanzen mit aufgenommen werden. Diese Eigenschaft findet in der
Photodynamische Tumortherapie ihre Anwendung.
Bestimmte Tumorzellen besitzen veränderte Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Dies kann
man durch Einsatz von Hormonen zu nutze machen84.
4.2 Photodynamische Tumortherapie Die im sichtbaren Bereich absorbierende Photosensibilatoren, wie Phthalocyanine und
Porphyrine finden in der Photodynamische Tumortherapie (PDT) ihre Anwendung85. Das
Tumorgewebe wird nach Zellaufnahme mit einem Photosensibilisator angereichert und
anschließend mit Licht geeigneter Wellenlänge im Absorptionsbereich des
Photosensibilisators bestrahlt. Dabei wird der Photosensibilisator in den angeregten Zustand
überführt und geht dann durch ISC in den Triplettzustand über. Der Triplettzustand löst
unterschiedliche photodynamische Prozesse in der Zelle aus, die zum Zelltod führen (Abb.
17).
PS*
O2
O2
O2O2
3
Typ I
Substrat
1 Typ IIOxydierteProdukte
3
3
SubstratOxydierteProdukte
Folgereaktionen
Folgereaktionen
Abb. 17. Photochemische Prozesse in der Zelle während der PDT.
Kap.4 Photodynamische und Bor-Neutronen-Einfang Therapie
33
Nach dem Typ I Mechanismus werden durch Elektronen- oder Protonentransfer
Substratradikale gebildet, die mit Sauerstoff oxidierte Endprodukte bilden. Der Typ II
Mechanismus erfolgt durch Energieübertragung unter der Bildung von Singulett Sauerstoff,
der mit Substraten reagieren kann. Weiterhin kann die bei intensiver Bestrahlung durch
Deaktivierung entstehende Wärme zum Zelltod führen.
4.3 Photosensibilisatoren in der PDT
Für eine effektive Therapie ist die Wahl eines geeigneten Sensibilisators (PS) wichtig, der
bestimmte Kriterien erfüllen muss. Dies sind:
- Möglichst selektive Anreicherung im Tumorgewebe und schneller Abbau nach der
Bestrahlung.
- Hohe Singulett-Sauerstoff Quantenausbeute des PS.
- Möglichst langwellige Absorption des PS.
- Hoher Extinktionskoeffizient des PS.
- Begrenzte photooxidative Stabilität des PS.
Die bisher am weitesten untersuchten und eingesetzten PS für die PDT sind Hämatoporphyrin
und Dihämatoporphyrinether, die unter Photofrin® auf den deutschen Markt bekannt sind86
(Abb. 17). Sie werden häufig als PS der ersten Generation bezeichnet. Bei dem Einsatz der
oben genannten PS treten verschiedene Nachteile auf. Zu einem ist die Anreicherung von PS
in dem Tumorgewebe nur etwa 5-mal höher im Vergleich zu gesundem Gewebe. Dabei
beträgt die Gesamtanreicherung maximal 3% der verabreichten Menge. Da PS auch von
anderen Körpergeweben, wie der Haut, Augen, Milz, Leber und Niere, aufgenommen wird,
tritt für den Patienten als Nebenwirkung eine hohe Lichtempfindlichkeit auf. Die optimale
Bestrahlungwellenlänge beträgt für die oben genannten PS bei etwa 630 nm, was ein weiteren
Nachteil darstellt, denn die Eindringstiefe des verwendeten Lichtes bei dieser Wellenlänge ist
nur 2-3 mm. Bei ~ 630 nm weisen Hämatoporphyrin-Derivate nur eine geringere Absorption
von 104 L·mol-1·cm-1 auf. Dies führt zum Einsatz der höheren PS-Konzentrationen und damit
stärkeren notwendigen Lichtleistungen mit erhöhten Nebenwirkungen für den Patienten.
Kap.4 Photodynamische und Bor-Neutronen-Einfang Therapie
34
NH N
NH
N
CH3
CH3
OH
CH3
HO2C
CH3
CH3
OH
CO2H
NH
NNH
N
CH3
CH2 CH3CH3
CH3CH3
CO2H
HO2CCO2H
N
NN
N
N
N
NM
N
NHN
NH N
CH3 CH2
CH3
CH3
CH3
CH3
O
CH3
HO2CCO2H
NH N
NH
N
CH3CH2
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CO2H HO2C
R
RR
R
N
NN
N
N
N
NM
N
R
RR
R
Hämatoporphyrin Dihämatoporphyrinether
PhthalocyaninChlorin Naphthalocyanin
1. Generation
2. Generation
Abb. 18. Sensibilisatoren bei der PDT.
Andere Verbindungsklassen, wie Chlorine, Phthalocyanine und Naphthalocyanine (Abb. 18),
bezeichnet man als PS der zweiten Generation. Sie besitzen besondere Eigenschaften, die
diese Verbindungen für die PDT attraktiv machen. So besitzen sie relativ hohe Extinktionen
von > 105 L·mol-1·cm-1 im Bereich zwischen 650 und 750 nm87,88,89. Vor allem die
Phthalocyanine weisen eine flexible Chemie am Makrocyklus auf. Dies ermöglicht die
Einführung von funktionellen Seitengruppen, sowie unterschiedlichen Zentralmetallionen in
das Molekül. Dadurch werden die photophysikalischen und tumorlokalisiernden
Eigenschaften gezielt gesteuert. Die bisher untersuchten Phthalocyanine, wie ZnPTS und
AlPTS, zeigen gute tumorlokalisierende Eigenschaften und sind fünffach effektiver in der
PDT als die PS der ersten Generation90.
Kap.4 Photodynamische und Bor-Neutronen-Einfang Therapie
35
In den letzten Jahren wurden verschiedene Arten von Photosensibilisatoren für die PDT
entwickelt, so genannte Photosensibilisatoren der 3. Generation. Modifizierte
Phthalocyanine91, Chlorine92 und Bacteriochlorine93 kommen wegen ihrer
photophysikalischen Eigenschaften und chemischen Stabilität als Sensibilisatoren in Frage.
Um die weiteren Anforderungen an einem Sensibilisator zu erfüllen, müssen die Strukturen
entsprechend funktionalisiert werden.
Einerseits dient die Funktionalisierung dazu eine bestimmte Löslichkeit zu erzielen. Um
Wasserlöslichkeit zu erreichen, muss der Sensibilisator mit solchen Gruppen, wie Hydroxy-
oder Carboxy- substituiert werden. Dabei soll beachtet werden, dass das Molekül auch
gewisse Hydrophobie aufweisen muss. Dies ist für die Einlagerung, bzw. das Eindringen des
Sensibilisators in dem Tumorgewebe von Bedeutung. Für so eine Funktionalisierung eignen
sich die Phthalocyanine besonderes gut. Die Phthalocyanine können als unsymmetrische
Makrocyclen, die hydrophobe sowie hydrophile Substituenten besitzen, in relativ hohen
Ausbeuten hergestellt werden.
Anderseits kann durch eine Funktionalisierung die Tumorselektivität verbessert werden.
Dafür muss das Sensibilisator-Molekül mit einer Substanz verknüpft werden, die spezifisch
von den Rezeptoren der Tumorzellen erkannt und gebunden werden. In dieser Hinsicht wurde
über Synthesen von Photosensibilisatoren, die mit Antikörpern verknüpft sind, berichtet.
4.4 Bor-Neutronen-Einfang Therapie
Die Eigenschaft des 10B Atoms thermische Neutronen einzufangen, findet in der Bor-
Neutronen-Einfang Therapie (BNCT) Verwendung94. Dabei wird das mit borhaltigen
Verbindungen angereicherte Tumorgewebe mit langsamen, für die Gewebe unschädlichen
Neutronen bestrahlt. Die folgende Kernreaktion liefert reaktive Spaltprodukte, die zum
Zelltod führen95 (Abb. 19).
Abb. 19. Kernreaktion von 10B Atoms.
Kap.4 Photodynamische und Bor-Neutronen-Einfang Therapie
36
Durch Einfangen von Neutronen von dem 10B Kern kommt es erst zur Bildung des
hochangeregten 11B Kerns, welcher dann zu einem He- und Li-Kern zerfällt. Die dabei frei
werdende Energie von 2,79 MeV wird fast vollständig auf die Spaltprodukte übertragen und
nur zu einem kleinem Teil in γ-Strahlung umgewandelt. Die relativ schwereren
Reaktionsprodukte, trotz der hohen kinetischer Energie besitzen nur sehr begrenzte
Reichweite von ca. 10 µm, entsprechend einem Zelldurchmesser. So kommt es zu bestimmten
Ionisierungsprozessen, die zum Zelltod führen nur innerhalb der Zelle.
Das 10B Isotop ist zu 18,83 % in dem natürlichen Bor-Isotopengemisch enthalten. Es gehört
mit einem Einfangsquerschnitt von 3,8·103 barn (3,8·10-21 cm2) zu den nicht radioaktiven
Isotopen mit hohem Einfangsquerschnitt, was die entscheidende Rolle in der Verwendung
von Bor in der Neutronen Einfang Therapie spielt.
4.5 Borhaltige Verbindungen für BNCT
Für die erfolgreiche Durchführung von BNCT ist die Synthese von geeigneten borhaltigen
Verbindungen wichtig. Diese sollen nicht nur die selektive Anreicherung im Tumorgewebe
besitzen, sondern auch eine bestimmte Konzentration an Boratomen in der Zelle aufweisen
(ca. 30 µg/g Tumor).
Die bisher untersuchten borhaltigen Verbindungen lassen sich in drei Gruppen einteilen. Die
Untersuchungen mit der Verbindungen der erster Generation, wie Dinatriumpentaborat und p-
Carboxyphenylborsäure ergaben geringere Tumorselektivität und unbefriedigender
Tumor/Blutverhältnis (0,5 – 0,8).
Bessere Ergebnisse wurden mit Dinatrium-Mercaptoundecahydro-closo-dodecaborat (BSH)96
und L-4-Dihydroxyborylphenylalanin (BPA)97 erzielt (Abb. 20). Neben besserer
Tumorselektivität wurde auch ein Tumor/Blut Verhältnis 1,4 – 20 erreicht.
Kap.4 Photodynamische und Bor-Neutronen-Einfang Therapie
37
SH
B
NH2
COOH
OH OH
2-
2Na+
BSH BPA
Abb. 20. Verbindungen der zweiten Generation für BNCT.
Zurzeit werden die Substanzen synthetisiert, die zwei Bausteine besitzen. Diese kann man als
Präparate der dritten Generation bezeichnen. Ein Baustein ist eine Borverbindung, die so viel
wie möglich Boratome trägt. Dafür sind Dodecaborate mit 12 Boratome oder Carborane mit
10 Boratomen gut geeignet. Der andere Baustein ist eine tumorsuchende Substanz, wie
Aminosäuren, Glucosederivate oder auch Porphyrine oder Phthalocyanine.
Mit Carboranen oder Dodecaboraten substituierte Glucosederivate ist in Abb. 21 dargestellt.
OH
SO
OHOH
OH
OO
OHOH
OHO
OHO
OHOH
OH2 -
Galactosederivat Lactosederivat
Abb. 21. Borhaltige Glucosederivate.98,99
Auch das Verwenden von borhaltigen Aminosäuren, wie BPA (Abb. 20) ist auf bessere
Aufnahme in der Zelle durch den stärkeren Stoffwechsel der Tumorzellen gegenüber
normalen Zellen zurück zu führen. Um mehr Boratome im Molekül zu haben, kann eine
Aminosäure mit Borcluster substituiert werden (Abb. 22).
Kap.4 Photodynamische und Bor-Neutronen-Einfang Therapie
38
OHOH
NH2
CO2H
Phenylalaninderivat
Abb. 22. o-Carboranylsubstituierte Aminosäure.100
Der Einsatz von Sensibilisatoren aus der PDT als tumorsuchende Substanzen wird zurzeit
intensiv untersucht. Die Makrocyclen werden entweder direkt mit einem Borcluster verknüpft
oder ein Borcluster wird über einen Spacer eingeführt101,102,103,104,105.
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
39
5 Synthese der Phthalocyanine
5.1 Synthesekonzept Ziel dieser Arbeit war Synthese neuer, symmetrisch substituierter Phthalocyaninen. Alle
dargestellten Phthalocyanine sollten Zink als Zentralion enthalten, da Zink als
Triplettquantenausbeuten, lange Triplettlebensdauern und daraus resultierend hohe 1O2-
Quantenausbeuten) für den Einsatz in der PDT zeigt. Die zinkhaltigen Phthalocyanine sollten
daher auf ihre photokatalytischen bzw. photosensibilisierenden Eigenschaften hin untersucht
werden.
Insgesamt sollten drei verschiedene Klassen substituierter Zink(II)-Phthalocyanine dargestellt
werden:
- wasserunlösliche polyedrische Borderivate von Phthalocyaninen,
- Phthalocyanine enthaltend Substituenten mit elektronenschiebenden und –ziehenden
Eigenschaften (d.h. +M bzw. –M Effekt),
- wasserlösliche Phthalocyanine.
Für die Darstellung bieten sich zwei Synthesewege an (zu Phthalocyaninsynthesen allgemein
s. Kap. 2.2):
- Beim Phthalonitril-Weg wird ein geeignet substituiertes Phthalonitril enthaltend
Zielsubstituenten „A“ zum substituierten Phthalocyanin cyclotetramerisiert. (Abb. 23).
Oft ist es notwendig, zunächst das Phthalonitril mit den Substituenten „A“ aus anderen
Phthalonitrilen, z.B. mit dem Substituenten „B“ durch Substitution herzustellen.
CN
CN
BCN
CN
A
A
A
A
A+ A- B
4 4Zn(II)
Zn(II)
Abb. 23. Schema des Phthalonitril-Weges.
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
40
- Der Phthalocyanin-Weg beschreitet zunächst die Synthese eines substituierten
Phthalocyanins mit den reaktiven Substituenten „C“ (Abb. 24). Durch Reaktion mit
einer Verbindung A wird dann in einer zweiten Stufe der benötigte Substituent „A“
eingeführt.
CN
CN4 C
Zn(II)Zn(II)
C
C C
C
+ A- C
Zn(II)
A
A A
A
Abb. 24. Schema des Phthalocyanin-Weges.
5.1.1 Konzept zur Synthese polyedrischer Borderivate des Phthalocyanins Polyedrische Borderivate interessieren, weil sie zwei für mögliche Anwendungen notwendige
strukturelle Bausteine enthalten: Zink(II)-Phthalocyanin für PDT (s. Kap. 4.2) und Borcluster
für BNCT (s. Kap. 4.4). Ein Beispiel einer allgemeinen Strukturformel für ein o-
carboranhaltigen Zink(II)-phthalocyanin ist im Abb. 25 aufgeführt.
Das zentrale Baustein carboranhaltige Phthalocyaninen bildet Zink(II)-Phthalocyanin. Als
Edukte für die Phthalocyaninsynthese kommen diverse Phthalonitrile in Frage. Grundsätzlich
kann man auf zwei Wegen zu den Zielverbindungen gelangen. Der erste Weg zur Synthese
führt über die Cyclotetramerisierung von Phthalonitrilen substituiert mit polyedrischen
Borderivaten zu den entsprechend substituierten Phthalocyaninen (Phthalonitril-Weg).
Im Falle der tetrasubstituierten Phthalocyanine aus 4-substituierte Phthalonitrile führt der
beschriebene Weg zu vier Strukturisomeren (s. Kap. 2.3), deren Trennung nur schwer
möglich ist. Ein weiteres Problem kann sein, dass sich unter den Bedingungen der
Phthalocyaninsynthese der Borcluster abspaltet und das gewünschte polyedrische borhaltige
Phthalocyaninderivat nicht erhalten wird.
Beim Phthalocyanin-Weg wird zunächst ein geeignetes tetrasubstituiertes Zn(II)-
Phthalocyanin hergestellt. In Positionen 4,9,16 und 23 ist ein Spacer enthalten, der eine
funktionelle Gruppe trägt und die Anbindung des Borclusters ermöglicht. Der Spacer trägt zu
einer besseren Löslichkeit der Phthalocyanine bei. Je nach funktioneller Gruppe variiert die
Art der Bindung des polyedrischen Borclusters an das Phthalocyanin (Tabelle 2). Ein Problem
kann sein, dass keine Tetrasubstitution eintritt.
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
42
Tabelle 2. Kopplungsmöglichkeiten zwischen Phthalocyanin und o-Carboranderivaten.
Funktionelle Gruppen
am Phthalocyanin Carboranderivate Produkt der Kopplungsreaktion
OH
Cl
O
O
O
NH2
CH3 O
Cl
NH
O CH3
OH
Br
O
N
I
CH3
N+
CH3I
O B10H14
O
5.1.2 Wasserunlösliche Zink(II)-Phthalocyanine mit unterschiedlichen
Substituenten
Es sollen Zink(II)-Phthalocyanine hergestellt werden, die elektronenschiebende und –
ziehende Substituenten enthalten, um den Effekt der Art der Substituenten, ihrer Anzahl und
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
43
ihre Position am annelierten Benzolring des Tetraazaporphyrin-Ringes auf die
photokatalytische Aktivität untersuchen zu können. Abb. 26 enthält eine Übersicht der
Zielverbindungen.
N
N
NR
R
R
R
N
N
R
RR
R
N
N
R
RR
RN
R
R
R
R
Zn
-H -H -H-t-Bu -H -H
-H-H -OBu-OBu-OBu-OBu
-OBu-OBu -H-COOH -H-H-F -F-F-CN -CN -H1
2
3
3
1
2
3
3
1
2
3
3
1
2
3
3
R1 R2 R3
Abb. 26. Zn(II)-Phthalocyanine mit verschiedenen elektronenschiebenden und
elektronenziehenden Substituenten.
Im Rahmen dieser Arbeit sollten octa- und hexadeca-butoxysubstituierte Zn(II)-
Phthalocyanine dargestellt werden (Abb. 27). Das unsubstituierte Zink(II)-Phthalocyanin,
Tetra-(tert-butyl)-, Tetracarboxy-, Octacyan- und Hexadecafluoro-derivate wurden während
eines Gastaufenthaltes von Dr. Hiromi Shinohara zur Verfügung gestellt.
N
N
NN
N
N
NN
Zn
R
R
R
R R
R
R
R
N
N
NN
N
N
NN
Zn
R
R
R
RR
R
R
R
N
N
NN
N
N
NN
Zn
R
R
R
R R
R
R
RR
R
R
R
R
RR
R
O CH3R:
octa- octa- hexadeca-
Abb. 27. Butoxysubstituierte Phthalocyanine
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
44
Die unterschiedlich symmetrisch mit Butoxygruppen substituierten Zink(II)-phthalocyanine
können nach dem Phthalonitril-Weg aus den entsprechenden Phthalonitrilen dargestellt
werden. Hierzu muss erst das geeignete Phthalonitril hergestellt werden. Die octasubstituierte
Phthalocyanine lassen sich aus disubstituierten Phthalonitrilen darstellen. Dabei eignen sich
4,5-Dichlorophthalonitril und 2,3-Dicyanohydrochinon als Ausgangsverbindungen. Zur
Darstellung des hexadeca-substituierten Phthalocyanins kann Tetrafluorophthalonitril
eingesetzt werden. Für die Cyclotetramerisierung von Phthalonitrilen zu Phthalocyanin-Zink-
Komplexen sind aus der Literatur zwei Methoden hervorzuheben.106 Die erste Methode ist die
Reaktion mit Zink(II)-acetat in siedendem DMAE. Dabei ist die Ausbeute mit 22%
beschrieben worden. Um höheren Ausbeuten zu erhalten, wurde eine andere Methode
verwendet und zwar die Umsetzung im Pentanol mit DBU als starke, gering nucleophile Base
in Gegenwart von Zink(II)acetat.
5.1.3 Wasserlösliche Zink(II)-Phthalocyanine
Des Weiteren sollte die Synthese von neuen wasserlöslichen Zink(II)-Phthalocyaninen
erfolgen, die Phosphon- oder Carboxymethyl-gruppen tragen, um in wässriger Lösung die
photokatalytischen Eigenschaften untersuchen zu können.
Nach der Syntheseplanung mussten geeignete Phthalonitrilderivate hergestellt werden, die
nach dem Phthalocyanin-Weg weiter funktionalisiert werden mussten.
5.2 Synthese der borhaltigen Zink(II)-Phthalocyanine
Die Synthese borhaltiger Phthalocyanine erfolgte nach den zwei vorher geschilderten Wegen.
Der Phthalonitril-Weg führt über die Darstellung von o-carboranhaltigen Phthalonitrilen, die
dann zu Phthalocyaninen cyclisiert wurden (Abb. 28).
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
45
XNC
NC
B10H10
R Y
B10H10
XNC
NC
Y
N
N
N
N
N
N
N
NZn
R R
RR
B10H10
YXR:
Abb. 28. Schematische Darstellung von o-carboranyl-substituierten Zink(II)-Phthalocyanin
über den Phthalonitril-Weg.
Bei dem Phthalocyanin-Weg wurden erst die Phthalocyanine mit entsprechenden
funktionellen Gruppen dargestellt. Anschließend wurden diese Phthalocyanine mit o-
Carboranylderivaten unter vergleichbaren Bedingungen wie bei den Phthalonitrilen umgesetzt
(Abb. 29).
XNC
NC
N
N
N
N
N
N
N
NZn
X X
XX
B10H10
Y R
N
N
N
N
N
N
N
NZn
R R
RR
B10H10
X YR:
Abb. 29. Schematische Darstellung von o-carboranyl-substituierten Phthalocyaninen über den
Phthalocyanin-Weg.
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
46
5.2.1 Darstellung der borhaltigen Ausgangsverbindungen
Als borhaltige Ausgangsverbindungen wurden für diese Arbeit o-Carborane bzw.
Dodecaborate verwendet. Synthese und Derivatisierung von o-Carboran ist beispielhaft in
Abb. 30 beschrieben.
R1
HR1 H
B10H14
BrH CH3
R1
R2
CO2 SO2Cl2 S8
COOH SO3H SH
R1: , , ,
E: , ,1/8
/Base1) BuLi2) E
R2: , ,
Abb. 30. Synthese und Derivatisierung von o-Carboranderivaten.
Die o-Carborane lassen sich hauptsächlich aus monosubstituierten Acetylenderivaten, wie
Ethin, Propin, Phenylacetylen oder Propargylbromid darstellen und anschließend durch ein
Elektrophil an den CH-Gruppe derivatisieren. Der Einsatz von disubstituierten Alkinen führt
nur in geringen Ausbeuten an o-Carboran.107
Die Dodecahydrododecaborate können aus Natriumborhydrid dargestellt werden. (Abb. 31)
3NaBH4 I2 ++ Na[B3H8] +NaI 2H2
5Na[B3H8]
900C
1500CNa2[B12H12] ++ 3NaBH4 8H2
Abb. 31. Synthese von Dodecahydrododecaborat.
Ausgehend von Natriumborhydrid erfolgt durch Oxidation mit Iod die Bildung von
Natriumoctahydroborat, welches in einem thermischen Zersetzungsvorgang in
Dodecahydrododecaborat umgewandelt wird.108
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
47
Die Wasserstoffatome von Dodecahydrododecaborat lassen sich nach zwei unterschiedlichen
Reaktionsmechanismen substituieren. Die Einführung einer Aminogruppe in das
Dodecahydrododecaborat-cluster läuft nach dem Mechanismus einer elektrophilen
Substitution, eine nucleophile Substitution wird dagegen beim Austausch eines Protons gegen
eine Mercaptogruppe beobachtet.109
Für die Kopplung an Phthalonitrile bzw. an Phthalocyanine verwendete o-Carboranderivate
und Dodecahydrododecaborate sind in Abb. 32 dargestellt. Alle borhaltigen Vorstufen
wurden in Kooperation mit dem A. N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compouds,
Russian Academy of Sciences dargestellt und spektroskopisch charakterisiert.
B10H10
CH3 Cl
O
B10H10
O
Cl
B10H10
OOH
OO B12H11N(C4H9)4
B10H10
SH SH
B10H10
ICH3
B10H10
BrO B12H11
N(C4H9)4
-+
1 2 3
4 5 6
7
-+
8
Abb. 32. Eingesetzte borhaltige Verbindungen.
Das Carboranessigsäurechlorid 1 und Methylcarboransäurechlorid 2 wurden aus den
entsprechenden Carbonsäuren mit Phosphorpentachlorid hergestellt110. Die
Oxoniumdodecahydrododecaborate 3 und 4 erhielt man durch Addition von Dioxan bzw.
Tetrahydrofuran an B12H122--Cluster unter saurer Katalyse111. Brommethylcarboran 5 wurde
durch die Reaktion von Propargylbromid und Decaboran in Acetonitril erhalten und das 4-
(Tetrahydro-3,4-o-carboranyl-2-furanyl)-phenol 6 wurde durch die Reaktion von
Propargylbromid 5 und 4-Hydroxybenzaldehyd in THF mit Litiumdiisopropylamin
hergestellt.112 Schließlich konnte das 1-Iodopropyl-2-methylcarboran 7 durch die Reaktion
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
48
zwischen Methylcarboran und 1-Brom-3-iodpropan und das Dimercaptocarboran 8 aus o-
Carboran und elementaren Schwefel mit Butyllithium dargestellt werden.113
5.2.2 Darstellung von borhaltigen Phthalocyaninen auf dem Phthalonitril-Weg
Wie bereits oben beschrieben, besteht der Phthalonitril-Weg aus folgenden Schritten:
Synthese der geeigneten substituierten Phthalonitrile, Kopplung der Phthalonitrile an o-
Carboranyl oder Dodecahydrododecaboratderivate und die Cyclotetramerisierung der
borhaltigen Phthalonitrile zu den jeweiligen Phthalocyaninen. Als geeignete Phthalonitrile
wurden 4-phenoxysubstituierte Phthalonitrile ausgewählt.
5.2.2.1 Darstellung von phenoxysubstituierten Phthalonitrilen
Die 4-substituierten Phthalonitrile PN1a, PN2a und PN3a erhält man durch die Substitution
der Nitrogruppe von 4-Nitrophthalonitril 9 mit den jeweiligen Alkoholat in einer nukleophilen
aromatischen Substitutionsreaktion in DMSO bei Raumtemperatur unter Inertgas (Abb. 33).
Als Base wird wasserfreies Kaliumcarbonat eingesetzt.
NC
NC
NO2 K2CO3/DMSO
- KNO2
- KHCO3
OHH
ONO2
OH R
NC
NC
OR
+
R
PN1a PN2a PN3a
9
Abb. 33. Synthese der 4-phenoxysubstituierten Phthalonitrile.
Beim Mechanismus der nucleophilen aromatischen Substitution (Abb. 34) entsteht durch den
Angriff des Nucleophils (Alkoholatanion) ein Anion mit stark delokalisierender Ladung. Die
elektronenziehenden Gruppen der Nitrillgruppe im Ring können dabei die negative Ladung
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
49
stabilisieren. Im folgenden Schritt wird die Nitrogruppe abgespalten, wodurch der
aromatische Ring regeneriert wird. Abhängig ist die nukleophile Substitution von den
elektronenziehenden Substituenten des Rings, gerade dann, wenn diese in ortho und para-
Stellung stehen. Somit ermöglichen die beiden Nitrilgruppen, dass die Substitutionsreaktion
schon unter milden Bedingungen (Raumtemperatur) ablaufen kann.
NO2NC
NC O R
O R
NO2NC
NC
O R
NO2NC
NC
O R
NO2NC
NC
O R
NO2NC
NC
O R
NO2NC
N
O R
NO2NC
NC
NC
NC
OR
- NO2
Addition des Nucleophils
Stabilisierung des Übergangzustandes durch mesomere Grenzstrukturen
Eliminierung des Nitritanion
Abb. 34. Mechanismus der nukleophilen aromatischen Substitutionsreaktion am
4-Nitrophthalonitril.
Die Bildung der 4-phenoxysubstituierten Phthalonitrile ist durch das Auftreten der intensiven
Diarylether-Schwingung bei 1250 cm-1 im IR-Spektrum nachweisbar. Zudem lassen sich
anhand der Nitril-Schwingung bei 2230 cm-1 alle Nitrilgruppen identifizieren (Abb. 35).
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
50
4000,0 3000 2000 1500 1000 500 400,020,2
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
8082,4
cm-1
%T
3411,97
3085,77
2239,73 1601,55
1508,821485,22
1447,35
1288,89
1250,68
1201,90
1085,92
951,03896,27
840,27
780,47
604,44
525,37
503,54
Abb. 35. Das IR-Spektrum von 4-(4-Hydroxyphenoxy)-phthalonitril PN1a.
Die im IR-Spektrum auftretende Schwingung zwischen 834 und 850 cm-1 weist für zwei
benachbarte Protonen im 1H-NMR-Spektrum das Kopplungsmuster eines AA`BB`-Systems
auf. Die 1H-NMR-Spektren (CDCl3) der dargestellten Phthalonitrile zeigen neben den
vorhandenen Resonanzsignalen des jeweiligen Substituenten immer fünf Signalgruppen der
aromatischen Protonen, die in ein charakteristisches Gebiet zwischen δ 8,15 und 6,6 ppm
fallen, wobei die Protonen in Nachbarschaft zur Nitrilgruppe bei tiefem Feld vorliegen. Die
Massenspektren der 4-substituierten Phthalonitrile PN1a, PN2a und PN3a weisen die
Molekül-Ionen-Peaks bei der errechneten Masse auf (m/z 236, 265, 248). Die analytischen
Daten der 1H-NMR-, MS- und IR-Spektren der Phthalonitrile PN1a, PN2a und PN3a sind im
Experimentellen Teil der Arbeit aufgeführt.
Die Verbindung PN2b wurde aus dem 4-(4-Nitrophenoxy)-phthalonitril PN2a durch
Reduktion mit Zinn(II)chlorid/Salzsäure erhalten. (Abb. 36)
O
NC
NC
NO2
O
NC
NC
NH2
SnCl2 , HCl
Ethanol
PN2a PN2b
Abb. 36. Darstellung von 4-(4-Aminophenoxy)-phthalonitril.
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
51
Das entstehende Amin fällt als Salz aus und wird durch Basenzugabe freigesetzt. Im 1H-
NMR-Spektrum liegt bei δ 4,82 ppm das Resonanzsignal für die Protonen der primären
Aminogruppe.
5.2.2.2 Darstellung von borhaltigen Phthalonitrilen
Die carboranhaltigen Phthalonitrile PN1b, PN1c, PN2c, PN3b und PN3c wurden durch
unterschiedliche Kopplungsreaktionen dargestellt.
4-(4-Hydroxyphenoxy)-phthalonitril PN1a und 4-(4-Aminoxyphenoxy)-phthalonitril PN2b
wurden mit Säurechloriden 1 und 2 zu Carboranderivaten PN1b und PN2c umgesetzt (Abb.
37).
CH3 O
Cl
Cl
O
O
NH
ONC
NC
CH3
O
O
ONC
NC
O
NH2
NC
NC
O
OH
NC
NC
PN2bPN2c
PN1aPN1b
1
2
Abb. 37. Darstellung von carboranhaltigen Phthalonitrilen (1-o-Carborane-1-yl)-essigsäure-4-
(3,4-dicyanophenoxy)-phenylester PN1b und N-[4-(3,4-Dicyano-phenoxy)-phenyl]-
2-methyl-o-carboran-1-yl-amid PN2c.
Carboranessigsäure und Methylcarboransäure wurden in der Reaktion mit
Phosphorpentachlorid in entsprechende Säurechloride 1 und 2 umgewandelt. Die Umsetzung
von hydroxy- und aminosubstituierten Phthalonitrile erfolgte in trockenem THF unter Inertgas
in Gegenwart von frisch destillierten Triethylamin. Die carboransubstituierten Phthalonitrile
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
52
wurden dabei in Ausbeuten von 59% (PN1b) und 67% (PN2c) erhalten. Das IR-Spektrum
zeigte u.a. charakteristische Absorptionen bei ca. 2228 cm-1 für Nitrilgruppen, bei 2575 cm-1
bzw. 2608 cm-1 für B-H-Schwingung von PN1b bzw. PN2c und bei ca. 1700 cm-1 für
Carbonylgruppen (Abb. 39).
Das 1H-NMR-Spektrum zeigte ein breites Signal bei 2,1-0,5 ppm, das den BH-Protonen aus
dem Borcluster zugeordnet werden kann (Abb. 38).
Außerdem wurde das Signal für Protonen der Hydroxy- oder Aminogruppe im Spektrum
nicht mehr beobachtet. Massenspektren mit Molekül-Ionen-Peaks bei m/z 422 für PN1b und
bei m/z 419 für PN2c bestätigen ebenfalls die Strukturen der dargestellten o-
carboranylsubstituierten Phthalonitrile.
1.00
00
0.82
86
1.00
03
8.07
62
8.03
22
7.67
797.
6632
7.49
467.
4824
7.45
067.
4384
(ppm)7.507.607.707.807.908.00
2.83
703.
9952
3.76
30
(ppm)1.02.03.04.0
1.02
71
Inte
gral
4.98
49
(ppm)4.904.955.005.05
Abb. 38. 1H-NMR Spektrum von (1-o-Carborane-1-yl)-essigsäure-4-(3,4-dicyanophenoxy)-
phenylester PN1b in d6-DMSO.
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
53
4000,0 3000 2000 1500 1000 500 400,09,8
15
20
25
30
35
40,8
cm-1
%T 3357,47
2608,77
2228,44
1690,77
1592,341563,24
1521,41 1479,67
1408,05
1287,22
1238,891205,86
1087,94
1014,28951,10
876,59855,32
826,83
726,48
524,19
513,77
Abb. 39. Das IR-Spektrum von N-[4-(3,4-Dicyano-phenoxy)-phenyl]-2-methyl-o-carboran-1-
ylamid PN2c in KBr.
Das Bis-(tetrabutylammonium)[4-(4-(3,4-dicyanophenoxy)-phenoxy)-butoxy]-undecahydro-
closo-dodecaborat PN1c wurde durch eine elektrophile Ringöffnungsreaktion aus 4-(4-
Hydroxyphenoxy)-phthalonitril PN1a und dem Oxoniumderivat des [B12H12]2- 4 hergestellt
(Abb. 40).
O B12H11N(C4H9)4
NC
NC
O
OH
NC
NC
O
OOB12H11
-+
42-
2 N(Bu)4+
PN1a PN1c
Abb. 40. Darstellung von Bis-(tetrabutylammonium)[4-(4-(3,4-dicyanophenoxy)-phenoxy)-
butoxy]-undecahydro-closo-dodecaborat PN1c.
Das IR-Spektum zeigte eine intensive Schwingung der BH-Gruppe bei 2575 cm-1 und das 11B-NMR Spektrum typische Signale für die Dodecahydrododecaboratgruppe.
Die Reaktion zwischen 4-Nitrophthalonitril 9 und einem hydroxysubstituierten o-
Carboranderivat, wie 4-(Tetrahydro-3,4-o-carboranyl-2-furanyl)-phenol 6, kann auch zur
Ausbildung von o-carboranhaltigen Phthalonitrilen verwendet werden. Die Umsetzung wurde
nach den gleichen Bedingungen durchgeführt, wie für die Herstellung von
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
54
phenoxysubstituierten Phthalonitrilen, die in Kap. 5.2.2 beschrieben wurde. Das isolierte
Produkt wurde spektroskopisch untersucht. Das IR-Spektrum zeigte zwar eine intensive
Schwingung der BH-Gruppe, doch das 11B-NMR ergab, dass die closo-Sruktur des o-
Carborans nicht mehr vorhanden war. Um 4-[3,4-(o-Carborano)-dihydrofuranyl]-
phenoxyphthalonitril PN3c darzustellen, wurde zunächst das 4-(4-Formylphenoxy)-
phthalonitril PN3a synthetisiert (Abb. 41).
O
O
H
NC
NC
ONC
NCO
B10H10
B10H10
Br
PN3a PN3b
5
Abb. 41. Darstellung von 4-[3,4-(o-Carborano)-dihydrofuranyl]-phenoxyphthalonitril PN3b.
Die anschließende Umsetzung von PN3a mit Brommethylcarboran 5 erfolgt in Gegenwart
einer Base, wie Lithiumdiisopropylamin. Bei -70 °C fällt das Zwischenprodukt, das
Lithiumsalz des Brommethylcarborans aus und wird ohne weitere Aufarbeitung mit PN3a
versetzt. Das PN3b wurde nach der Umkristallisation aus Methanol/Wasser in einer Ausbeute
von 25% isoliert. Das PN3b zeigte im IR-Spektrum die charakteristischen Schwingungen der
B-H-Gruppe bei 2602 cm-1, die Carbonyl-Schwingung bei 1694 cm-1 (Abb. 44) wurden nicht
mehr beobachtet. Das Massenspektrum zeigte Molekül-Ion-Peak bei m/z 406.
Die Carbonylfunktion des 4-(4-Formylphenoxy)-phthalonitril PN3a kann auch durch
Thioacetalbindung mit Dimercaptocarboran 8 reagieren (Abb. 42).
O
O
H
NC
NC
ONC
NCS
S
B10H10
B10H10
SH SH
PN3a PN3c
8
Abb. 42. Darstellung von 4-[4-(1,3-carboranyldithiol-2-yl)phenoxy]-phthalonitril PN3c.
Die Thioacetalisierung von 4-(4-Formylphenoxy)-phthalonitril PN3a mit Dimercaptocarboran
8 wurde durch saure Katalyse in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure durchgeführt (Abb. 43).
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
55
Das entstehende Wasser musste mittels eines Wasserabscheiders aus dem Reaktionsgemisch
entfernt werden, um die Rückreaktion zu vermeiden. Die Ausbeute betrug 52%.
O
O
H
NC
NC
ONC
NCS
S
B10H10
B10H10
SH SH
B10H10
S
SO
OH
NC
NCH
H
H+ O
C+
OH
H
NC
NC - H
- H2O
PN3a
PN3c
+
Abb. 43. Mechanismus der Thioacetalbildung.
Das IR-Spektrum von PN3c zeigte u.a. eine intensive Schwingung der B-H-Bindung bei 2582
cm-1, sowie eine Schwingung der Nitril-Gruppe bei 2230 cm-1. Die Carbonyl-Schwingung bei
1694 cm-1 (Abb. 44) wurde nicht beobachtet.
4000,0 3000 2000 1500 1000 500 400,02,0
10
20
30
40
50
60
70
80
87,9
cm-1
%T
PN3b
PN3a
PN3c
2230,211694,382597,12
2230,21
2597,12
2230,21
Abb. 44. IR-Spektren von PN3a, PN3b und PN3c in KBr.
Das Massenspektrum von PN3c ergab einen Molekül-Ion-Peak bei m/z 440.
Die 1H-NMR Spektren der beiden Phthalonitrile PN3b und PN3c zeigten Signale für
aromatische Protonen zwischen 8,06 und 7,34 ppm, sowie ein breites Signal der BH Protonen
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
56
zwischen 2,5 und 0,5 ppm. Das 1H-NMR Spektrum vom Phthalonitril PN3b zeigte zusätzlich
Signale für aliphatische Protonen bei 5,86 und 4,66 ppm.
5.2.2.3 Darstellung von Phthalocyaninen aus borhaltigen Phthalonitrilen
Die verschiedene carboranhaltige Phthalonitrile PN1b, PN2c, PN3b und PN3c wurden in
siedendem 1-Pentanol in Gegenwart von DBU umgesetzt. Die Pentanolat/DBU-Methode
führte nicht zur Ausbildung der gewünschten carboranhaltigen Phthalocyanine. Zwar wurde
der Macrocyclus gebildet, was man im UV/VIS-Spektrum sehen konnte, doch die weitere
Charakterisierung des Produktes ergab nicht das erhoffte Resultat. In den IR-Spektren wurden
die BH-Schwingungen nur schwach beobachtet. Die 11B-NMR-Spektren zeigten Signale, die
der o-Carboranstruktur nicht zugeordnet werden konnten. Die Massenspektren zeigten ein
Gemisch unterschiedlich borierter Phthalocyanine. Das Pentanolatanion ist eine starke Base
und ist daher offenbar in der Lage ein Carborancluster anzugreifen. Dies führt zur Zerstörung
des Carborankäfigs und somit zur Ausbildung eines Gemisches von Phthalocyaninen, die
unterschiedlichen Borgehalt aufweisen.
Daher wurde in dieser Arbeit die Reaktion von carboranhaltigen Phthalonitrilen in der
Schmelze mit Zinkacetat gewählt (Abb. 45).
ORNC
NC
N
N
N
N
N
N
N
NZn
R R
RR
Zn(CH3COO)2/O O
O
B10H10
OO
B10H10
B10H10
O NH
O
CH3
ORNC
NC
N
N
N
N
N
N
N
NZn
R R
RR
Zn(CH3COO)2/
OS
SB10H10
PN1b/PC1b R:
PN2c/PC2c R:
PN3b R:
PN3c R:
Abb. 45. Umsetzung der carboranhaltiger Phthalonitrile PN1b, PN2c, PN3b und PN3c mit
Zink(II)acetat in der Schmelze.
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
57
Vorteil dieser Methode gegenüber der Pentanolat-Methode ist, dass die Carboranstruktur
unter diesen Bedingungen nicht angegriffen wird und am Ende erhalten bleibt. Nachteil ist
aber, dass solche Reaktionen nicht kontrolliert verlaufen und zu einem Gemisch aus
Polyiminoisoindolenine und Phthalocyaninen führen. Die dunkelbraune
Polyiminoisoindolenine können zwar chromatographisch von den Phthalocyaninen getrennt
werden, beeinflussen aber die Ausbeute an Phthalocyaninen. So konnten die borhaltigen
Phthalocyanine PC1b und PC2c in Ausbeuten von 38% und 12% isoliert werden.
400 500 600 700 8000,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2 680
PC1b
PC2c
PC1a
Abs
orpt
ion
Wellenlänge, nm
Abb. 46. UV/VIS-Spektren der o-carboranylsubstituierten Zink(II)-Phthalocyaninen PC1b
und PC2c und deren Ausgangsphthalocyanin PC1a in verschiedenen Konzentra-
tionen in DMF.
Die UV/VIS-Spektren der PC1b und PC2c zeigen die Absorptionsmaxima bei 680 nm. Die
scharfe Q-Bande spricht dafür, dass die PC1b und PC2c in monomerer Form in DMF
vorliegen. Das Verhältnis zwischen Q-Bande und Soret-Bande zeigt, dass die PC1b und
PC2b vollständig von den polymeren Isoindoleninen getrennt worden sind.
Die Cyclotetramerisierung von borhaltigen Phthalonitrilen PN3b und PN3c, die aus 4-(4-
Formylphenoxy)-phthalonitril PN3a dargestellt wurden, führten zur Ausbildung von
Polyisoindolenine. In UV/VIS-Spektrum konnte keine Phthalocyanin-Struktur nachgewiesen
werden.
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
58
Das dodecahydrododecaboratsubstituierte Phthalonitril PN1c konnte unter diesen
Bedingungen nicht zur Reaktion gebracht werden (Abb. 47).
ORNC
NC
N
N
N
N
N
N
N
NZn
R R
RR
Zn(CH3COO)2/O O OB12H11
NBu4
Zn(CH3COO)2/
PN1c R:2-
+2
DBUPentanol/150°C
Abb. 47. Umsetzung der dodacaboratsubstituierten Phthalonitril PN1c.
Da die B12-Verbindungen Basen gegenüber stabil sind, kann man diese unter basischen
Bedingungen cyclotetramerisieren. Weder bei der Pentanol/DBU-Methode noch bei der
Schmelzreaktion mit Zinkacetat konnte ein Produkt erhalten werden, sondern man erhielt das
Edukt vollständig zurück. Der Grund der niedrigen Reaktivität des Phthalonitrils PN1c könnte
der negativ geladene B12-Cluster sein.
5.2.3 Darstellung von borhaltigen Phthalocyaninen auf dem Phthalocyanin-Weg
Auf dem Phthalocyanin-Weg wurden erst die Phthalocyanine dargestellt, und diese
anschließend mit o-Carboranylderivaten unter gleichen Bedingungen wie auch die
Phthalonitrile umgesetzt.
Zu den Synthesen der phenoxysubstituierten Phthalocyanine und deren Umsetzung mit o-
Carboranderivaten wurden zwei weitere Phthalocyanin-Synthesen durchgeführt, die auf der
Quarternierung eines Stickstoffatoms bzw. auf der direkten Synthese des o-Carborans aus
Decaboran basieren.
5.2.3.1 Darstellung von Phthalocyaninen zur Kopplung an Carborane
Die Zink(II)-phthalocyanine wurden mittels der Pentanol/DBU Methode in Gegenwart von
Zinkacetat synthetisiert (Abb. 48).
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
59
ORNC
NC
N
N
N
N
N
N
N
NZn
R R
RR
Zn(CH3COO)2
DBU/Pentanol/
O OH
O NO2
OO
O
O
O N
150 °C
PN1a/PC1a R:
PN2a/PC2a R:
PN3d/PC3a R:
PN4a/PC4a R:
PN5a/PC5a R:
Abb. 48. Übersicht der nach der Pentanol/DBU Methode dargestellten Phthalocyanine.
Das Phthalonitrilderivat wurde in wenig 1-Pentanol suspendiert. Unter Stickstoffatmosphäre
wurde DBU und Zinkacetat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 150°C erhitzt. Die
Bildung des Makrocyklus erfolgt schlagartig unter Grünfärbung der Reaktionslösung. Zur
Vervollständigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch für weitere 15 min gerührt.
Das Abtrennen der überschüssigen Salze erfolgte durch mehrmaliges Waschen mit Wasser.
Das Phthalocyanin PC1a wurde in 88%-ige Ausbeute hergestellt. Das IR-Spektrum zeigte
keine Nitril-Schwingung. Der Molekül-Ion-Peak wurde mittels ESI-MS im positiven Teil des
Spektrum bei m/z 1009 als [M+H]+ und im negativen Teil des Spektrums bei m/z 1007 als
[M-H]- und bei m/z als 1043 [M+Cl]- detektiert (Abb. 49).
Abb. 49. Das Molekül-Ion-Peak als [M-H]- im ESI-MS Spektrum von PC1a.
Das Phthalocyanin PC2a wurde analog in 76%-ige Ausbeute hergestellt und spektroskopisch
charakterisiert.
Die Reduktion der Nitro-Gruppen am PC2a wurde unter den gleichen Bedingungen wie beim
4-(4-Nitrophenoxy)-phthalonitril PN2a durchgeführt. Die Reaktion führte zur Ausbildung
eines aminosubstituierten Phthalocyanins PC2b in Ausbeute von 65%. Das IR-Spektrum
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
60
zeigte u.a. NH-Schwingung 3300 cm-1. Das DCI-MS zeigte einen Molekül-Ion-Peak bei m/z
1004.
Das 4-(4-Formylphenoxy)-phthalonitril PN3a wurde vor der Cyclotetramerisierung in das
entsprechende acetalfunktionalisierte Phthalonitril PN3d überführt, um die Carbonylgruppe
zu schützen. Nach der Cyclotetramerisierung wurde die Schutzgruppe durch Ameisensäure
entfernt. Dabei wurde das Phthalocyanin PC3b erhalten (Abb. 50).
NC
NC
O
O
H
N
N
N
N
N
N
N
NZn
R R
RR
Zn(CH3COO)2
DBU/Pentanol/
OO
O
OHOH NC
NC
O
O
O
HCOOH N
N
N
N
N
N
N
NZn
R R
RR
OO
H
150
PC3a
p-Toluolsulfonsäure/CHCl3PN3dPN3a
R:
PC3b
R:
Abb. 50. Darstellung der PC3b.
Das IR-Spektrum zeigte eine charakteristische Carbonyl-Schwingung bei 1695 cm-1. Das 1H-
NMR Spektrum und ESI-MS Spektrum (Abb. 51) bestätigte ebenfalls die Struktur des
dargestellten Phthalocyanins PC3a.
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
61
Abb. 51. ESI-MS-Spektren von PC3a.
Das Molekül-Ion-Peak für PC3a wurde bei m/z 1233 als [M+H]+ bzw. bei m/z 1267 als
[M+Cl]- gefunden. Das Entfernen der Schutzgruppe mit Ameisensäure führte zur Ausbildung
von formylphenoxysubstituierten Zn(II)-phthalocyanin PC3b in 54%-ige Ausbeute. Im ESI-
MS-Spektrum wurde das Molekül-Ion-Peak bei m/z 1079 als [M+Na]+, m/z 1093 als [M+Cl]-
und bei m/z 1057 als [M-H]- gefunden (Abb. 52).
Abb. 52. ESI-MS-Spektren von PC3b.
Auf dem Phthalocyanin-Weg wurde erst das 4-Propynyloxyphthalonitril PN4a aus 4-
Nitrophthalonitril 9 mit Propargylalkohol in DMSO unter Einwirkung von Kaliumcarbonat
bei Raumtemperatur hergestellt. Dabei wurde PN4a in 97%-ige Ausbeute erhalten. Das IR-
Spektrum zeigte charakteristische Nitril-Schwingung bei 2231 cm-1, sowie die Schwingungen
von -C≡C-H Gruppe bei 3288 cm-1 (C-H Schwingung) und bei 2136 cm-1 (-C≡C-
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
62
Schwingung). Das 1H-NMR-Spektrum zeigte Signale für ein aromatisches System, sowie für
Methylenprotonen (Abb. 53).
1.
0947
1.00
34
1.09
32
8.04
45
8.00
05
7.70
237.
6877
7.56
557.
5533
7.52
157.
5093
(ppm)7.607.707.807.908.00
2.24
43
5.06
56
5.05
33
(ppm)5.0505.0605.070
1.00
003.
2719
(ppm)3.263.28
Abb. 53. 1H-NMR Spektrum von 4-Propynyloxyphthalonitril PN4a in d6-Aceton.
5.2.3.2 Einführung der o-Carboranylsubstituenten an Phthalocyanine
Die funktionalisierten Zn(II)-Phthalocyanine wurden unter gleichen Bedingungen wie auch
die Phthalonitrile (Kap. 5.2.2) mit o-Carboranylderivaten umgesetzt.
Die hydroxyphenoxy- und aminophenoxysubstituierten Phthalocyanine PC1a und PC2b
wurden mit einem Überschuss an Carboransäurechloriden zur Reaktion gebracht (Abb. 54).
Dabei wurden die Phthalocyanine PC1b und PC2c in Ausbeuten von 53% und 65% erhalten.
Kap. 5 Synthese der Phthalocyanine
63
B10H10
ClCH3
O
NEt3 / THF
N
N
N
N
N
N
N
NZn
R R
RR
B10H10
O NH
O
CH3
N
N
N
N
N
N
N
NZn
R R
RR
O NH2
B10H10
Cl
O
NEt3 / THF
N
N
N
N
N
N
N
NZn
R R
RR
O O
OB10H10
CH3
N
N
N
N
N
N
N
NZn
R R
RR
O OH
R:
PC2c
R:
PC2b
R:
PC1b
R:
PC1a
1
2
Abb. 54. Darstellung von PC1b und Pc2c auf dem Phthalocyanin-Weg.
Die in Abb. 55 dargestellten IR-Spektren zeigten BH-Schwingungen bei ~ 2550 cm-1. Die
Carbonyl-Schwingungen wurden bei 1737 cm-1 für PC1b und bei 1645 cm-1 für PC2c
phthalocyanin-zink wurde in 10 ml 6 N HCl suspendiert und 20 h am Rückflüß zu Sieden
erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht wurde, wurde der
grüne Rückstand abfiltriert und mit 1 N HCl und Methanol gewaschen. Weitere Aufreinigung
erfolgte durch Lösen der Phthalocyanins in 0,1 M NaOH und anschließende Fällung mit 1 N
HCl.
IR (KBr) cm-1: 1596 (C=Car), 1271 (P=O), 1189 (P-O-Car).
UV/Vis (0,1 M NaOH), λ nm: 687,619, 351.
N
N
N
ZnPO
OEtOEt
PC17a
Produkt: 50 mg grüner Feststoff
M=1122,27 (50% Ausbeute)
N
N
N
ZnPO
OHOH
PC17b
Produkt: 199 mg violetter Feststoff
M=897,84 g/mol (72% Ausbeute)
Kap. 9 Liste der dargestellten Verbindungen
151
9. Liste der dargestellten Verbindungen
9.1 Phthalonitrile
Nummer
Verbindung
PN1a O
OH
NC
NC
PN1b
O
O
ONC
NC
PN1c
NC
NC
O
OOB12H11
2-
2 N(Bu)4+
PN2a
O
NC
NC
NO2
PN2b
O
NC
NC
NH2
PN2c
O
NH
ONC
NC
CH3
PN3a
O
O
H
NC
NC
Kap. 9 Liste der dargestellten Verbindungen
152
PN3b
ONC
NCO
B10H10
PN3c
ONC
NCS
S
B10H10
PN3d
ONC
NCO
O
PN4a ONC
NC
PN6a
NC
NC
OC4H9
OC4H9
PN7a NC
NC
OC4H9
OC4H9
PN8a
NC
NC
OC4H9
OC4H9
OC4H9
OC4H9
PN9a NC
NC
O
O
OEt
OEt
Kap. 9 Liste der dargestellten Verbindungen
153
PN10a NC
NC
NH2
PN10b NC
NC
I
PN10c PO
OEtOEt
NC
NC
Kap. 9 Liste der dargestellten Verbindungen
154
Phthalocyanine
N
N
N
N
N
N
NN
Zn
R2
R3R4
R1
R1R2
R3
R4
R1
R2
R3R4R1
R2
R3
R4
Verbindung Struktur
PC1a R1=R3=R4: -H
O OHR2:
PC1b
R1=R3=R4: -H
O O
OB10H10
CH3R2:
PC1c
R1=R3=R4: -H
O O O OB12H11R2: 2-
2NBu4+
PC2a R1=R3=R4: -H
O NO2R2:
PC2b R1=R3=R4: -H
O NH2R2:
PC2c R1=R3=R4: -H
B10H10
O NH
O
CH3R2:
PC3a R1=R3=R4: -H
OO
OR2:
Kap. 9 Liste der dargestellten Verbindungen
155
PC3b R1=R3=R4: -H
OO
R2:
PC3c
R1=R3=R4: -H
OO
B10H10
R2:
PC4a R1=R3=R4: -H
OR2:
PC4b
R1=R3=R4: -H
B10H10
OR2:
PC5a R1=R3=R4: -H
O NR2:
PC5b
R1=R3=R4: -H
O N+
B10H10
CH3
IR2:
PC6a R1=R4: -H R2=R3: -OC4H9
PC7a R2=R3: -H R1=R4: -OC4H9
PC8a R1=R2=R3=R4: -OC4H9
ZnPc R1=R2=R3=R4: -H
PC10 R1=R3=R4: -H R2: -t-Bu
PC11a R1=R3=R4: -H R2: -COOH
Kap. 9 Liste der dargestellten Verbindungen
156
PC12a R1=R4: -H R2=R3: -CN
PC13a R1=R2=R3=R4: -F
PC14a R1=R3=R4: -H R2: -SO3H
PC15a R1=R3=R4: -H
R2: -SO3H M: Si
PC16a
R1=R3=R4: -H O
O
OEt
OEtR2:
PC16b
R1=R3=R4: -H O
OHR2:
PC17a
R1=R3=R4: -H
PO
OEtOEt
R2:
PC17b
R1=R3=R4: -H
PO
OHOH
R2:
Kap. 9 Liste der dargestellten Verbindungen
157
9.3 Verwendete Verbindungen
Verbindung Struktur
1 B10H10
O
Cl
2
B10H10
CH3 Cl
O
3 OO B12H11N(C4H9)4
-+
4 O B12H11N(C4H9)4
-+
5 B10H10
Br
6
B10H10
OOH
7 B10H10
ICH3
Kap. 9 Liste der dargestellten Verbindungen
158
8 B10H10
SH SH
9
NC
NC
NO2
10
NC
NC
Cl
Cl
11 C4H9OH
12
OH
OH
NC
NC
13 C4H9Br
14
NC
NC
F
FF
15
O
O
OEt
OEt
Kap. 9 Liste der dargestellten Verbindungen
159
16 PHO
OEtOEt
Kap. 10 Zusammenfassung und Ausblick
160
10. Zusammenfassung und Ausblick
Ziel dieser Arbeit war die Synthese neuer, verschieden substituierter Zn(II)-Phthalocyanine.
Zn(II) im Phthalocyanin ist interessant, weil derartige metallhaltige Phthalocyanine sehr gute
photochemische und photophysikalische Eigenschaften haben. Es sollten o-carboranyl- bzw.
dodecaborathaltige Phthalocyanine dargestellt werden. Ausgehend von geeignet substituierten
Phthalonitrilen sollten verschiedene Cyklisierungsmethoden zu den zink-haltigen
Makrozyklen ausprobiert werden.
Des Weiteren sollten die mit elektronenschiebenden Butoxygruppen substituierte
Phthalocyanin Zink(II)-Komplexe synthetisiert werden. Neben 2,3-octa- und 1,4-
octafunktionellen Zink(II)-Phthalocyaninen sollte auch ein 1,2,3,4-hexadecasubstituiertes
Derivat hergestellt werden.
Außerdem sollten neue wasserlösliche Zink(II)-Phthalocyanine im Rahmen dieser Arbeit
dargestellt werden.
Alle über den Phthalonitril-Weg oder den Phthalocyanin-Weg geplanten Synthesen wurden
im Synthesekonzept (Kap. 5.1) vorgestellt. Geeignet substituierte Phthalonitrile konnten
ausgehend von einfachen Ausgangssubstanzen, wie z.B. 4-Nitrophthalonitril, in guten
Ausbeuten und Reinheiten erhalten werden (s. Kap. 5.2, Kap. 5.3 und Kap. 5.4). Die
Charakterisierung der dargestellten Phthalonitrilen erfolgte mit Hilfe der IR-, NMR- und MS-
Spektroskopie.
Die Cyclotetramerisierung der Phthalonitrile zu den entsprechenden Zink(II)-Phthalocyaninen
wurde in Abhängigkeit der Struktur der Phthalonitrilen unter unterschiedlichen Bedingungen
durchgeführt (Kap. 5.2.2 und Kap. 5.2.3). Bei der Darstellung der borhaltigen
Phthalocyaninen wurden entweder borhaltige Phthalonitrile in einer Schmelze mit
Zink(II)acetat zu den entsprechenden Phthalocyaninen umgesetzt (Phthalonitril-Weg) oder es
wurden die geeignet substituierten Zink(II)-Phthalocyanine in 1-Pentanol mit DBU und
Zink(II)acetat hergestellt, die dann in einer Folgereaktion mit borhaltigen Verbindungen zu
den borhaltigen Phthalocyaninen umgesetzt worden sind (Phthalocyanin-Weg).
Als problematisch hat sich die Cyclotetramerisierungsreaktion der borhaltigen Phthalonitrile
in 1-Pentanol mit DBU und Zinkacetat herausgestellt. Bei der o-carboranylhaltigen
Phthalonitrilen führte dies zwar zur Makrocyclusbildung aber auch zur Zersetzung der o-
Carboranylsubstituenten (Kap. 5.2.2). Die Cyclotetramerisierung der dodecaborathaltigen
Phthalonitrils führte auf diesen Weg nicht zur Bildung des Makrocyclus.
Kap. 10 Zusammenfassung und Ausblick
161
Auch bei der Synthesen der wasserlöslichen Phthalocyanine mit Carboxymethyl- und
Phosphinylgruppen führten die Umsetzungen der entsprechend substituierten Phthalonitrile in
1-Pentanol mit DBU und Zink(II)acetat nicht zu den gewünschten Phthalocyanin Zink-
Komplexen. In diesem Fall erwies sich die Reaktion in der Schmelze als bessere Alternative
zur Pentanolat-Methode (Kap. 5.4).
Dagegen verlief die Synthese der butoxysubstituierten Phthalocyanine ausgehend von
butoxysubstituierten Phthalonitrilen in relativ guten Ausbeuten in 1-Pentanol mit DBU und
Zink(II)acetat oder Zink(II)chlorid.
Alle dargestellten Phthalocyanine wurden mittels IR-, UV/VIS- und ESI-
Massenspektroskopie charakterisiert. Bei den borhaltigen Phthalocyaninen wurde zusätzlich 11B-NMR-Spektroskopie verwendet. 1H-NMR erwies sich nicht immer als erfolgreiche
Methode zur Charakterisierung der Phthalocyanine. Wegen Aggregation einiger
Phthalocyanine in Lösung wurden bei der Messung nur breite Signale im Spektrum
beobachtet.
Die synthetisierten Phthalocyanine wurden auf ihre photochemischen Eigenschaften hin
untersucht. Dazu wurden die Singulett-Sauerstoff-Quantenausbeuten, die Photoaktivitäten bei
der Photooxidation von (S)-(-)-Citronellol sowie Photostabilitäten bestimmt.
Bei den borhaltigen Phthalocyanin Zink(II)-Komplexen wurde das Ziel verfolgt, den Einfluss
der o-Carboranyl- bzw. Dodecaboratsubstituenten auf die photochemischen Eigenschaften zu
untersuchen. Hierzu wurden die borhaltigen Phthalocyanine sowie ihre nicht borhaltigen
Analoga eingesetzt. Die Untersuchungen zu den Singulett-Sauerstoff-Quantenausbeuten und
zu den Photoaktivitäten haben ergeben, dass die borhaltigen Substituenten sich positiv auf die
photochemischen Eigenschaften auswirken. So zeigten die o-carboranyl- bzw.
dodecaboratsubstituierten Phthalocyanine höhere 1O2-Quantenausbeuten als ihre
Ausgangsphthalocyanine (Kap. 6.2.3). Es wurde auch gezeigt, dass die Einführung der
Borcluster in das Phthalocyanin-Molekül zu besseren Photoaktivitäten bei der Oxidation von
(S)-(-)-Citronellol führte (Kap. 6.3.3). Die borhaltige Phthalocyanine besaßen höhere irrV -
Werte als ihre nicht borhaltigen Analoga. Die Untersuchungen zur Photostabilitäten haben
ergeben, dass die Einführung der o-Carboranylsubstituenten in das Phthalocyanin-Molekül
deren Photostabilität nicht beeinflusst (Kap. 6.4.2). Die Dodecaboratsubstituenten führten
dagegen zu einer niedrigeren Photostabilität. Bei den photochemischen Untersuchungen
wurde außerdem zum Vergleich tetrasulfoniertes Zink(II)-Phthalocyanin (ZnPTS) als
herkömmlicher Photosensibilisator verwendet. Dabei wurde gezeigt, dass die
Kap. 10 Zusammenfassung und Ausblick
162
photochemischen Eigenschaften der borhaltigen Phthalocyanine mit den von ZnPTS durchaus
vergleichbar sind.
Die Phthalocyanine, die elektronenschiebende Butoxygruppen enthalten, wurden ebenfalls auf
ihre photochemischen Eigenschaften hin untersucht (Kap. 6.2.3, Kap. 6.3.3 und Kap. 6.4.2).
Zum Vergleich wurden die Phthalocyanine mit elektronenziehenden Substituenten (Carboxy-,
Cyano- oder Flurgruppen), elektronenschiebenden Substituenten (t-Butylgruppe) und ein
unsubstituiertes Zink(II)-Phthalocyanin verwendet. Das Ziel dabei war, den Einfluss der
elektronenschiebenden und elektronenziehenden Substituenten auf die photochemischen
Eigenschaften zu untersuchen. Die Singulett-Sauerstoff-Quantenausbeuten von
Phthalocyaninen mit elektronenschiebenden Substituenten lagen etwas höher als die von
Phthalocyaninen mit elektronenziehenden Substituenten (Kap. 6.2.3). Die Photoaktivitäten
der Phthalocyanine, die in der Photooxidation von (S)-(-)-Citronellol bestimmt worden sind,
bestätigten auch diesen Trend (Kap. 6.3.3). So besaßen die Phthalocyanine mit
elektronenschiebenden Substituenten höhere irrV -Werte als die Phthalocyanine mit
elektronenziehenden Substituenten. Die zusätzlichen Untersuchungen der Photostabilitäten
ergaben, dass die Phthalocyanine mit elektronenziehende Substituenten über höheren
Stabilitätskonstanten als die Phthalocyanine mit elektronenschiebenden Substituenten
verfügen (Kap. 6.4.2).
Im Rahmen dieser Arbeit wurden auch die HOMO-Energien des Grundzustandes S0 der
Photosensibilisatoren berechnet. Die vermessenen Photostabilitäten zeigten dabei eine lineare
Korrelation mit den berechneten HOMO-Energien. (Kap. 6.4.3).
Es wurde auch gezeigt, dass die Anzahl und die Position der elektronenschiebenden und der
elektronenziehenden Substituenten einen Einfluss auf die photochemischen Eigenschaften der
Phthalocyanine ausüben. Das hexadecabutoxysubstituiertes Phthalocyanin zeigte höhere
Singulett-Sauerstoff-Quantenausbeute als die beiden octabutoxysubstituierten Phthalocyanine.
Die Photoaktivitäten der butoxysubstituierten Phthalocyanine nahmen mit Anzahl der
Substituenten ab. Diese Tendenz wurde auch bei den Phthalocyaninen mit unterschiedlichen
elektronenziehenden Substituenten beobachtet. Je höher das Phthalocyanin mit
elektronenziehenden Gruppen substituiert war, desto niedriger lag seine Photoaktivität. Die
Photostabilität nahm mit der Anzahl von elektronenschiebenden Gruppen ab, während deren
Zunahme mit der Anzahl der elektronenziehenden Substituenten festgestellt wurde.
Es sollten weitere Untersuchungen mit den Phthalocyaninen durchgeführt werden, die gleiche
Substituenten in unterschiedlicher Anzahl am Makrocyclus tragen. Dabei würden z.B. tetra-,
octa- und hexadecaflurosubstituierte Phthalocyanine als Phthalocyanine mit
Kap. 10 Zusammenfassung und Ausblick
163
elektronenziehenden Substituenten einen guten Vergleich zu elektronenschiebenden
Butoxysubstituenten bieten. Des Weiteren wäre es von Bedeutung, den Einfluss der
Substituenten auf die photochemischen Eigenschaften der Phthalocyanine, die ein anderes
Zentral-Atom wie z.B. Al(III) oder Si(IV) enthalten, zu untersuchen.
Die neuen wasserlöslichen Phthalocyanine wurden auf ihre Photoaktivität in der
Photooxidation von Phenol bei pH 13 untersucht. Hierzu wurden ZnPTS und tetrasulfoniertes
Si(IV)-Phthalocyanin (SiPTS) als wasserlösliche, gut untersuchte Photosensibilisatoren
verwendet. Es konnte gezeigt werden, dass phosphinylsubstituiertes Phthalocyanin Zink(II)
eine höhere Photoaktivität besitzt als ZnPTS und carboxymethylsubstituiertes Phthalocyanin.
Außerdem wurde gezeigt, dass die Photoaktivitäten von SiPTS, welches bei der
photokatalytischen Abwasserreinigung als Photokatalysator eingesetzt wird, und
phosphinylsubstituierten Phthalocyanin vergleichbar sind. Daher wäre es interessant, mit dem
phosphinylsubstituierten Zink(II)-Phthalocyanin schadstoffbelastetes Wasser zu
dekontaminieren.
Neben den photochemischen Eigenschaften stand auch die Untersuchung der Eigenschaften
der borhaltigen Phthalocyanine hinsichtlich der Eignung als Photosensibilisatoren in der PDT
im Vordergrund (Kap. 7). Hierzu wurden erst die Cytotoxizitätsuntersuchungen mittels WST-
1 Methode durchgeführt (Kap. 7.2.1). Die in vitro Untersuchungen zur Phototoxizitäten
wurden im Anschluss gemacht (Kap. 7.2.3). Die Untersuchungen haben ergeben, dass die
borhaltigen Phthalocyanine über gute photosensibilisierende Eigenschaften verfügen. Dabei
wurde ermittelt, dass das Einwirken des Lichtes bestimmter Wellenlänge auf die Zellen, die
mit borhaltigen Phthalocyaninen zuvor behandelt wurden, zu Beeinträchtigung der
Zellvitalität führte. Somit zeigten die Untersuchungen, dass die borhaltigen Phthalocyanine
für den Einsatz in der PDT geeignet sind.
In dieser Hinsicht sollten weitere Untersuchungen zu Zellaufnahmen durchgeführt werden.
Dadurch kann man feststellen, wie hoch die Konzentration der Phthalocyanine in den Zellen
ist. Dies ist für Einsatz der borhaltigen Phthalocyanine in der BNCT wichtig, denn die
Konzentration an Boratomen in der Zelle soll bei ~ 30 µg/g Tumor liegen.
Des Weiteren sollten auch wasserlösliche borhaltige Phthalocyanine dargestellt werden. Die
o-carboranylhaltigen Substituenten können dabei auf zwei Wege entsprechend funktionalisiert
werden. Die o-Carboranylgruppe verfügt über zwei Kohlenstoffatome. Wird ein o-Carboran
über eins davon an dem Phthalocyanin gekoppelt und liegt der zweite Kohlenstoff als
Methingruppe vor, so sollte man durch die Reaktion mit einem Elektrophil, wie z.B. CO2 an
diese Methingruppe die Carboxygruppe einführen können. Eine andere Möglichkeit ergibt
Kap. 10 Zusammenfassung und Ausblick
164
sich durch Abspalten einer BH-Gruppe. Dies führt zur Ausbildung von ionischen,
wasserlöslichen nido-Carborane. Bei dem dodecaborathaltigen Phthalocyanin, das im Rahmen
dieser Arbeit hergestellt worden ist, handelt es sich um ein nicht wasserlösliches, 8-fach
negativ geladenes Derivat mit Tetrabuthylammonium als positiv geladenes Gegenion. Durch
Austausch von Tetrabutylammonium-Kation gegen ein anderen Kation, z.B. Cs+ könnte die
Wasserlöslichkeit des dodecaborathaltigen Phthalocyanins erreicht werden.
Kap. 11 Literatur
165
11 Literatur
1 C. J. Schramm, A. P. Scaringe, D. R. Stojakovic, B. M. Hoffmann, J. A. Ibers, T. J. Marks,
J. Am. Chem. Soc., 102 1(980) 6702.
2 M. Hanack, S. Deger, A. Lange, Coord. Chem. Rev., 83 (1988) 115.
3 H. Schultz, H. Lehmann, M. Rein, M. Hanack in: "Structure and Bonding 74", Springer,
Heidelberg 1991, S.41.
4 J. -P. Galaup, S. Fraigne, N. Landraud, F. Chaput and J. -P. Boilot, Journal of
Luminescence, 94-95 (2001) 719-723.
5 Kun Nam Kim, Chan Soo Choi and Kwang-Yol Kay, Tetrahedron Letters, 46 (40) (2005)