Composition corporelle et atteinte musculaire chez les ...mortalité et la toxicité associée aux traitements antinéoplasiques, l'évaluation précoce de la composition corporelle
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Composition corporelle et atteinte musculaire chez les patients atteint d’un cancer du poumon : Mécanismes,
impacts fonctionnels et réversibilité
Thèse
Valérie Coats
Doctorat en médecine expérimentale
Philosophiæ doctor (Ph. D.)
Québec, Canada
ii
Résumé
Avec 1,6 million de nouveaux cas diagnostiqués chaque année et 1,3 million de décès, le cancer
du poumon est un problème de santé important se classant au premier rang mondial des cancers
en ce qui a trait à la mortalité. Conséquence de la maladie elle-même ou de son traitement,
l’atteinte musculaire fait souvent partie du tableau clinique habituel des patients atteints d’un
cancer et peut se produire précocement dans le continuum de la maladie. Par ailleurs, celle-ci
peut avoir des répercussions sur la capacité fonctionnelle, la qualité de vie et la survie des patients.
Cependant, malgré son importance clinique, l’atteinte musculaire et les mécanismes sous-jacents
de même que sa relation avec la capacité fonctionnelle au moment du diagnostic demeurent
relativement peu documentés dans le cancer du poumon.
Par conséquent, je me suis globalement intéressée dans cette thèse à étudier la composition
corporelle, la fonction musculaire et la capacité fonctionnelle des patients atteints de cancer
pulmonaire. De façon plus spécifique, j’ai voulu déterminer s’il y avait une atteinte de la
composition corporelle et musculaire au moment du diagnostic chez les patients atteints de
cancer du poumon et évaluer l’impact de cette atteinte sur la capacité fonctionnelle et la survie
des patients. Ensuite, j’ai voulu aborder la problématique de l’atteinte musculaire des patients
atteints de cancer du poumon en adoptant un point de vue plus fonctionnel et mécanistique en
étudiant les voies de signalisation impliquées dans l’équilibre musculaire de ces patients au
moment de leur diagnostic. En dernier lieu, je me suis intéressée au potentiel de réversibilité de
l’atteinte musculaire en réponse à un programme de réadaptation dans le cadre d’un essai pilote
de faisabilité de la téléréadaptation.
L’ensemble des travaux effectués dans le cadre de cette thèse ont permis, dans un premier temps,
de mettre en lumière qu’au moment du diagnostic, une atteinte musculaire était déjà présente
chez une majorité de patients souffrant de cancer du poumon. Par ailleurs, nous avons aussi
établi que cette dernière se traduisait de façon longitudinale par une diminution de la survie des
patients. Toutefois, il semblerait, qu’en dépit des altérations morphologiques présentent dans le
muscle, la fonction contractile du muscle en tant que tel soit préservée au moment du diagnostic
offrant ainsi une fenêtre d’opportunité pour adopter des mesures visant à maintenir ou améliorer
iii
la fonction musculaire. À ce propos, nous avons aussi pu établir que la réadaptation était une
modalité thérapeutique faisable, sécuritaire et qui semble efficace pour maintenir la fonction
musculaire chez les patients atteints de cancer du poumon.
Considérant le lien entre l’atteinte musculaire et les enjeux cliniques importants tels que la
mortalité et la toxicité associée aux traitements antinéoplasiques, l'évaluation précoce de la
composition corporelle et musculaire de même que des caractéristiques de la fonction musculaire
peut permettre un dépistage plus efficace et une meilleure prise en charge des patients atteints
de cancer du poumon.
iv
Abstract
With 1.6 million new cases diagnosed each year and 1.3 million deaths, lung cancer is a major
health problem, ranking among the world's leading cancers in terms of mortality. As a
consequence of the disease itself or its treatment, muscle impairment is often part of the usual
clinical picture of cancer patients and may occur early in the disease continuum. In addition, it
may have a significant clinical impact on muscle function, functional capacity, and decreased
quality of life for patients. However, despite its clinical importance, muscle impairment and its
underlying mechanisms as well as its relationship to muscle function remain relatively poorly
documented in lung cancer particularly at diagnosis time.
Therefore, my interest in this thesis was to study muscle impairment, body composition, muscle
function and functional capacity of patients with lung cancer. More specifically, I wanted to
determine whether there was an impairment of body and muscle composition at the time of
diagnosis in patients with lung cancer and assess the impact of this impairment on patients’
functional capacity as well as survival. Then, I wanted to address the issue of muscle impairment
in lung cancer patients by adopting a more functional and mechanistic point of view by studying
the signaling pathways involved in the muscle balance of these patients at the time of their
diagnostic. Finally, I have been interested in the reversibility potential of body and muscle
composition impairment in response to a rehabilitation program carried out as a pilot study on
telerehabilitation.
First, our results highlighted that at the time of diagnosis, a muscle impairment was already
present in a majority of patients suffering from lung cancer. In addition, we also established that
the latter was manifested by a decrease in participation in physical activities and was reflected
longitudinally by a decrease in patient survival. However, it would appear that, despite the
morphological changes in the muscle, the contractile function of the muscle itself is preserved
at the time of diagnosis providing a window of opportunity for adopting countermeasures to
maintain or improve muscle function. In this regard, we have also been able to establish that
rehabilitation is a feasible, safe and effective therapeutic modality for maintaining muscle
function in patients with lung cancer.
v
Considering the link between muscle wasting and important clinical issues such as mortality and
chemotherapy related toxicity, early assessment of body and muscle composition as well as
features of muscle function may allow more effective screening and better management of
patients with lung cancer
vi
Table des matières
Résumé .................................................................................................................................................... ii Abstract .................................................................................................................................................. iv
Liste des tableaux ................................................................................................................................. xi Liste des publications .......................................................................................................................... xv
Remerciements ................................................................................................................................. xviii Avant-propos ....................................................................................................................................... xx
INTRODUCTION GÉNÉRALE
SECTION 1 : CANCER DU POUMON ........................................................................................ 2 1.1 Définition .................................................................................................................................................... 2
SECTION 5 : RÉADAPTATION FONCTIONNELLE CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER ............................................................................................................................................................ 63 5.1 Introduction ............................................................................................................................................. 63
5.2 Patients de faible stade de cancer .......................................................................................................... 64
PROBLÉMATIQUE, OBJECTIFS ET HYPOTHÈSES DES TRAVAUX DE RECHERCHE .................................................................................................................................... 75
Prognostic significance of computed tomography-derived body composition parameters and sarcopenia in lung cancer ................................................................................................................... 92
CHAPITRE V Comparison of abdominal and thigh muscle characteristics and their relationship to quadriceps muscle functions for patients with thoracic neoplasia ........................................................................................... 152
Feasibility of an eight-week telerehabilitation intervention for patients with unresectable thoracic neoplasia receiving chemotherapy: a pilot study ...........................................................175
- Tableau 3 : Caractéristique des méthodes d'évaluation de la composition corporelle.
Adapté de Rubbieri 153. .............................................................................................. 30
- Tableau 4 : Incidence de la perte de poids au moment du diagnostic selon différents
types de cancer. Adapté de Laviano et al 232. ............................................................... 49
xii
Liste des figures
- Figure 1 Taux de mortalité normalisés selon l’âge (TMNA) pour certains cancers, hommes, Canada, 1988–2017 4 ................................................................................................ 4
- Figure 2 Taux de mortalité normalisés selon l’âge (TMNA) pour certains cancers, femmes, Canada, 1988–2017 4 .................................................................................................. 5
- Figure 3. Modèles de composition corporelle, Adapté de Wilmore 152. .......................... 29
- Figure 4 : Densité de différentes matières en unité Hounsfield ....................................... 33
- Figure 5: Le muscle squelettique. Adapté de ACSM' s Resource Manual for Guidelines for Exercise Testing and Prescription 5th edition 156 .......................................................... 37
- Figure 6 : Régulation de la masse musculaire. Adapté de Maltais 176. .............................. 38
- Figure 7: Stade de la cachexie. Adapté de Fearon 218. ........................................................ 50
- Figure 8 : Atteinte musculaire dans le cancer : chevauchement entre la cachexie et la sarcopénie. Adapté de Hall 246. ............................................................................................... 52
- Figure 9: Proportion de la distribution des différentes approches thérapeutiques répertoriées dans les essais cliniques de phase II-IV portant sur la cachexie associée au cancer. Adapté de Baracos, 2018 285. ...................................................................................... 59
- Figure 10 Tomodensitométrie thoracoabdominale vue de face (scout) .......................... 86
- Figure 11 Coupe sagittale à L3 non segmentée ................................................................... 86
- Figure 12 Coupe sagittale à L3 segmentée........................................................................... 86
- Figure 13 Tomodensitométrie vue de face (scout) ............................................................. 88
- Figure 14 Coupe à la mi-cuisse non segmentée .................................................................. 88
- Figure 15 Coupe à la mi-cuisse segmentée .......................................................................... 88
- Figure 16 Biodex, system pro 4, Biodex Medical System, ................................................. 89
- Figure 17 Courbe obtenue lors de l'exercice isocinétique ................................................. 90
xiii
Liste des abréviations
- % préd : Pourcentage des valeurs prédites
- 1 RM : Charge maximale pour une répétition
- ACS : l’American Cancer Society
- ACSM : American College of Sport Medicine
- ALK : Protéine kinase
- ATS : American Thoracic Society
- ASCO : American Society of Clinical Oncology (ASCO)
- BIA : Analyse de l’impédance bioélectrique
- CMV: Contraction maximale volontaire
- CPT : Capacité pulmonaire totale
- CRF : Capacité résiduelle fonctionnelle
- CVF : Capacité vitale forcée
- DEXA : Absorptiométrie Biophotonique
- ECBC : Examen cythopatologique des expectorations
- ECG : Électrocardiogramme
- EGFR : Epidermal growth factor receptor
- ERS : European Respiratory Society
- FC : Fréquence cardiaque
- FOXO : Forkhead box O
- FR : Fréquence respiratoire
- GSK3b : glycogène synthase kinase-3 bêta
- GRP : gastrin-releasing peptide
- HU : unité Hounsfield
- IGF-1 : Insulin-like growth factor-1
- IMC : Indice de masse corporelle
- IRM : Imagerie par résonance magnétique
- L3 : troisième vertèbre lombaire
- MAFbx : muscle atrophy Fbox
- MAPK : mitogen-activated protein kinase
- MI : Membres inférieurs
- MPOC : Maladie pulmonaire obstructive chronique
- mTOR : cible de la rapamycine chez les mammifères
- MuRF1 : muscle ring fingerl
- MyoD : facteur de différenciation myogénique-D
- OMS : Organisation mondiale de la santé
- ONS : Ongology Nursing Society
- PDL1 : Programmed death-ligand 1
- RM : Répétition maximale
- SpO2 : Saturation pulsée en oxygène
- TACO : tomographie axiale calculée par ordinateur
- TDM : Tomodensitométrie
- TDM6 : Test de marche de 6 minutes
- TEP-SCAN : Tomographie par émission de positrons
xiv
- TMNA : Taux de mortalité normalisés selon l’âge
- VCO2 : Production de dioxyde de carbone
- VE : Ventilation
- VEGF : Facteur de croissance de l’endothélium vasculaire
- VEMS : Volume expiratoire maximal en une seconde
- VMV : Ventilation maximale volontaire
- VO2 : Consommation en oxygène
- VO2max : Consommation maximale en oxygène
- VPH : virus du papillome humain
- VC : Volume courant
- VR : Volume résiduel
xv
Liste des publications
1. Coats V, Lacasse Y, Tremblay L, Labbé C, Maltais F and Saey D. Prognostic significance of computed tomography-derived body composition parameters and sarcopenia in lung cancer. Article en processus de soumission au Journal of Cachexia, Sarcopenia and muscle - Clinical Report.
2. Coats V, Ribeiro F, Dubé A, Patoine D, Tremblay L, Maltais F and Saey D.
Characterization of limb muscle function in patients newly diagnosed with lung cancer. Article en préparation pour soumission dans Clinical physiology and functional imaging.
3. Coats V, Boudreault S, Maltais F and Saey D, Comparison of abdominal and thigh muscle
characteristics and their relationship to quadriceps muscle functions for patients with thoracic neoplasia; Article en preparation pour soumission dans Acta Physiologica.
4. Coats V, Moffet H, Vincent C, Simard S, Tremblay L, Maltais F and Saey D. Feasibility
of an eight-week telerehabilitation intervention for patients with unresectable thoracic neoplasia receiving chemotherapy: a pilot study. Article accepté dans le Canadian Journal of Respiratory, Critical Care and Sleep Medicine, 2018
5. Coats V, Després J-P, Alméras N, Martin M, Sin D, Rabasa-Lhoret R, Larose E, Tan W,
Bourbeau J, Maltais F, for the CanCOLD Collaborative Research group and the Canadian Respiratory Research Network Ectopic adiposity and cardiometabolic health in COPD, Article accepté dans le International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2018
6. Coats V, Tremblay L, Saey D. Exercise-Based Rehabilitation for People with Lung
Cancer. J Pulm Respir Med. 2014;4(183). 7. Coats V, Maltais F, Simard S, Frechette E, Tremblay L, Ribeiro F and Saey D. Feasibility
and effectiveness of a home-based exercise training program before lung resection surgery. Canadian respiratory journal : journal of the Canadian Thoracic Society. 2013 Mar-Apr;20(2):e10-16.
Co-Auteur :
1. Ribeiro F, Oueslati F, Saey D, Lepine PA, Chambah S, Coats V and Maltais. Cardiorespiratory and muscle oxygenation responses to quadriceps isokinetic endurance test in COPD. Acticle en procesus de révision dans le Medicine and Science in Sports and Exercise
2. Moffet H, Saey D, Coats V, Vincent C, Choinière F, Comeau F. Reliability and Usability
of the eChez-Soi In-home Telerehabilitation Platform: A New Internet-based Communication and Real-time Monitoring Software Solution Combined with Interactive Exercises - Results of a Longitudinal Pilot Study in Four Patients with Lung Cancer. 2015. p. 137-42.
xvi
3. Moffet H, Vincent C, Saey D, Coats V, Routhier F, Choiniere F, et al. Users' Perception and Readiness of the eChez-Soi In-Home Telerehabilitation Platform. Studies in health technology and informatics. 2015;217:782-7.
4. Ribeiro F, Lepine PA, Garceau-Bolduc C, Coats V, Allard E, Maltais F, et al. Test-retest
reliability of lower limb isokinetic endurance in COPD: A comparison of angular velocities. International journal of chronic obstructive pulmonary disease. 2015;10:1163-72.
5. Gagnon P, Maltais F, Bouyer L, Ribeiro F, Coats V, Brouillard C, et al. Distal leg muscle
function in patients with COPD. Copd. 2013 Apr;10(2):235-42. 6. Saey D, Bernard S, Gagnon P, Laviolette L, Soicher J, Maltais F, Desgagnés P, Coats V
and Devost A-A. Pulmonary rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease. Panminerva Med. 2009 6/2009;51(2):95-114.
xvii
Only those who will risk going too far
can possibly find out how far one can go
T. S. Eliot
Remerciements
C’est sous le soleil d’Amsterdam, un expresso à la main, que la décision d’entreprendre un doctorat a
germé dans mon esprit. J’étais partie pour ce congrès avec un billet d’avion ouvert avec la ferme intention
de voyager plusieurs mois suivant l’achèvement de ma maitrise. Finalement, mon long périple en Europe
n’aura été que de trois semaines, mais les années de doctorat qui ont suivi m’ont quant à elles amenée
plus loin que je ne l’aurais imaginé…
Je veux diriger mes premiers remerciements vers mon directeur de recherche Didier Saey. Merci pour
ton soutien et tes conseils qui m’ont grandement aidé sur mon parcours et ce bien au-delà du doctorat.
Tu es une personne exceptionnelle et je suis fière de pouvoir dire que j’étais ta première étudiante graduée.
Nous étions déjà considérés comme un « vieux couple » dès nos débuts, mais maintenant 10 ans plus
tard, je crois que nous ne pouvons plus le nier.
Ensuite, je veux remercier mon codirecteur François Maltais pour être une source d’inspiration
constante par sa passion contagieuse et son dévouement professionnel. Je me considère choyée d’avoir
eu l’opportunité de faire partie de la grande équipe Maltais et je te remercie sincèrement de ton temps et
ta confiance. Je tiens aussi à remercier l’ensemble de l’équipe du centre de recherche, mais
particulièrement les infirmières et coordonnatrices de recherche Dominique Auger, Marie-Josée
Breton, Josée Picard, Brigitte Jean, Marthe Bélanger et Cynthia Brouillard. Merci pour vos conseils
et toutes les discussions de corridors ! En plus d’être des ressources incroyables, votre dévouement envers
vos patients est exemplaire. Vous êtes sincèrement des femmes extraordinaires.
Étant donné que le plaisir associé aux études graduées est directement proportionnel aux étudiants
côtoyés, je souhaite dire un énorme merci aux 5 générations d’étudiants qui sont passées par le centre de
recherche durant l’ensemble de mes études, mais spécialement à Marjo, Alex, Sauce et Fé qui ont
ensoleillé plusieurs journées et qui ont rendues mes années aux études graduées inoubliables. Les filles,
nous devrons célébrer sans faute le dépôt de cette thèse avec plusieurs mètres !
Aussi, je tiens à remercier particulièrement MES professionnels de recherche Annie et Dany. Merci
pour les textos et les appels de panique. Merci de m’avoir souvent accueilli sur la chaise de Sylvie. Merci
pour les fous rires durant les congrès et les commentaires déplacés. Merci de m’avoir aidé à concrétiser
toutes ces visions !
xix
Par ailleurs, merci à mes anciens collègues étudiants maintenant retrouvés dans ma vie professionnelle,
Bruno et MAC, qui, en plus d’avoir été des sources d’inspirations lorsque j’étais étudiante, continuent
encore aujourd’hui à me soutenir et me conseiller. Vous êtes sincèrement des mentors incroyables.
Étant donné que je ne peux plus écouter certaines chansons sans penser à mon projet de téléréadaptation
et aux patients qui y ont participé, je tiens à remercier tous les patients ayant contribué à mes études.
Même si malheureusement plusieurs d’entre eux ne sont plus avec nous aujourd’hui, je leur dédie quand
même le fruit de ce travail, puisque sans eux rien de tout cela n’aurait été possible.
À ma famille et ma belle-famille : merci pour vos encouragements et merci pour tout le gardiennage,
le ménage, le pliage de vêtement, la cuisine, etc. Bref merci d’avoir tout fait pour alléger notre quotidien
au cours de la dernière année afin de nous aider à préserver notre santé mentale. C’est maintenant terminé,
vous n’aurez plus à me souhaiter « bon succès dans tes études » dans vos vœux du Nouvel An !
À tous mes amis : Merci d’être encore dans ma vie depuis toutes ces années. Merci d’avoir servi de
« punching bag » dans les moments les plus difficiles. Merci d’avoir été là pour les excursions dans les
montagnes, les promenades en ville, les milk-shakes, les brunchs, les vendredis « junk-food » et toutes les
autres raisons visant à me faire décrocher un peu du petit diable de doctorat qui restait perché sur mon
épaule. Je vous aime viscéralement. Un merci spécial à Alex et Renée qui ont eu à gérer la majorité de
mes crises existentielles qu’elles aient été associées au doctorat… ou non, et à Adam pour m’avoir
encouragé à me lancer dans la grande aventure doctorale.
À ma p’tite famille :
Kev… aucun mot ne peut décrire la profondeur des remerciements que je voudrais te dire. Merci d’être
le pilier sur lequel je peux m’appuyer pendant les tempêtes. Merci de ne jamais avoir cessé d’y croire et
d’avoir tenu le fort, particulièrement durant la dernière année. Merci pour toutes les fausses commissions
pour me laisser du temps de travailler, merci de ton soutien, de tes encouragements, de ta patience, de
ton amour. Tu es un chum et un père exceptionnel et le doctorat maintenant terminé je suis des plus
impatiente de te retrouver…
Finalement, à ma petite furie Olivier : Merci d’avoir fait de moi une maman comblée et de ne jamais
cesser de m’émerveiller. Tu es un petit garçon brillant, souriant et espiègle et il n’y a pas de doute c’est
toi ma plus grande fierté. Je t’aime ti-homme!
Avant-propos
Cette thèse constituée de quatre articles scientifiques a comme thème principal l’exploration de
la composition corporelle, de la fonction musculaire, de la capacité fonctionnelle et de la
réadaptation chez les patients atteints de cancer du poumon. Dans un premier temps, nous
présenterons les notions d’épidémiologie, de pathogenèse, de facteurs de risques, de
classification et les conséquences cliniques du cancer du poumon. Suite à la présentation de ces
notions générales, nous nous attarderons sur les concepts et définitions de la composition
corporelle et sur ses moyens d’exploration. Comme l’atteinte musculaire est au cœur de cette
thèse, nous focaliserons ensuite sur les conséquences de cette pathologie sur la fonction
musculaire et en présenterons les moyens d’investigation cliniques. Finalement, nous décrirons
et discuterons des bienfaits de la réadaptation et les rôles de l’exercice dans le continuum de
traitements de ces patients. L'introduction permettra donc aux lecteurs de se familiariser avec les
notions essentielles à la compréhension de la problématique et des objectifs de recherche
constituant cette thèse qui seront quant à eux énoncés dans le Chapitre I, Problématique, objectifs
et hypothèses des travaux de recherche.
Toutefois avant d’aller au cœur de cette thèse, voici une brève mise en contexte des différents
articles scientifiques qui seront présentés dans cette thèse ainsi qu’une description de ma
contribution au sein de ces études.
Article 1:
Prognostic significance of computed tomography-derived body composition
parameters and sarcopenia in lung cancer
Malgré l’importance du processus cachectique et de la perte de masse musculaire chez les patients
atteints de cancer du poumon, la composition corporelle de cette population a principalement
été étudiée à partir de méthodes d’évaluation ne permettant habituellement pas de différencier
le muscle des autres tissus. La tomodensitométrie est une approche d’imagerie possédant un haut
niveau de spécificité permettant ainsi de discriminer les différents tissus. Cette technologie a été
largement développée, validée et appliquée dans le cadre de nombreux protocoles de recherche
xxi
visant à évaluer la composition corporelle. Toutefois, son utilisation reste limitée en raison des
doses de radiation, du coût élevé et du manque de disponibilité et d’accessibilité à cette ressource.
Cependant, ces inconvénients méthodologiques ne s’appliquent pas dans un contexte
d’oncologie clinique puisque les patients atteints de cancer subissent ces tests d’imagerie en
routine dans une optique de diagnostic, de stadification ou de suivi de la progression de la
tumeur. Par conséquent, la première étude proposée dans cette thèse visait à utiliser les images
de tomodensitométries cliniques des patients atteints de cancer du poumon afin d’évaluer leur
composition corporelle au moment du diagnostic et d’en déterminer l’impact sur la survie.
Cette étude a été réalisée sous la direction des Drs Didier Saey et François Maltais avec qui j'ai
écrit le protocole, analysé les images de tomodensitométries, collecté les données cliniques,
analysé les résultats et rédigé l’article scientifique. Les Drs Yves Lacasse, Lise Tremblay et
Catherine Labbé ont participé aux discussions scientifiques qui ont permis la mise en place du
protocole et/ou de l’écriture de l’article. Ces résultats sont en préparation pour soumission au
Journal of Cachexia, Sarcopenia and muscle - Clinical Report.
Article 2:
Characterization of limb muscle function in newly diagnosed patients with lung cancer
L’atrophie musculaire fait souvent partie du tableau clinique des patients atteints d’un cancer de
stade avancé. Conséquence de la maladie elle-même ou de son traitement, cette atteinte
musculaire peut se produire au début de la maladie et pourrait avoir des conséquences cliniques
importantes sur la fonction musculaire, la capacité fonctionnelle et la diminution de la qualité de
vie des patients. Cependant, malgré son importance clinique, l’atrophie musculaire et les
mécanismes sous-jacents de même que sa relation avec la fonction musculaire au moment du
diagnostic demeurent relativement peu documentés dans le cancer du poumon et cela encore
moins au moment du diagnostic. Cette étude visait donc l’exploration de la fonction, de la
composition et de la signalisation musculaire moléculaire impliquée dans la régulation de la masse
musculaire du quadriceps des patients nouvellement diagnostiqué d’un cancer pulmonaire.
xxii
Cette étude a été réalisée sous la direction des Drs Didier Saey et François Maltais avec qui j'ai
écrit le protocole, recruté les participants, réalisé l’expérimentation, analysé les résultats et rédigé
l’article scientifique. Mme Fernanda Ribeiro a participé au recrutement des participants et à
l’expérimentation. Le Dr. Maltais a procédé aux prélèvements des biopsies musculaires des
patients et l’analyse histologique de ces dernières a été effectuée par Dre Annie Dubé et M. Dany
Patoine. Les résultats de ce travail sont en préparation pour soumission prochainement au
Clinical physiology and functional imaging.
Article 3:
Comparison of abdominal and thigh muscle characteristics and their relationship to
quadriceps muscle function in patients with thoracic neoplasia
Malgré l'importance clinique de l’intégrité de la structure et de la composition musculaire des
membres inférieurs chez les patients ayant un cancer, la masse et la fonction musculaire ne sont
pas systématiquement évaluées au moment du diagnostic. Puisque les images de
tomodensitométries thoraco-abdominales sont systématiquement obtenues dans un contexte
clinique et qu’elles permettent d’étudier les muscles paraspinaux, nous avons voulu vérifier si
l'étude de ces dernières pourrait s’avérer utile pour détecter une atteinte musculaire des membres
inférieurs. Le but de cette étude était donc i) de déterminer s’il y avait une association entre les
caractéristiques de la composition musculaire mesurée dans la région de l'abdomen et celles
mesurées à la mi-cuisse et ii) d'évaluer la relation de la composition musculaire abdominale avec
la fonction du muscle du quadriceps de patients nouvellement diagnostiqués d’un cancer du
poumon.
Cette sous-étude du projet Characterization of limb muscle function in newly diagnosed patients with lung
cancer a été réalisée dans le cadre de l’essai de fin d’études en physiothérapie de Mme Sarah
Boudreault. En collaboration avec cette dernière, j’ai effectué la collecte de donnée, réalisé
l’analyse des images, analysé les résultats et rédigé l’article scientifique émanant de ces travaux.
Le recrutement des participants et l’expérimentation ont été effectués dans le cadre de l’étude
maîtresse supervisée par Dr Maltais et Dr Saey. Les résultats de ce travail sont en préparation
pour soumission prochainement dans Acta Physiologica.
xxiii
Article 4:
Feasibility of an eight-week telerehabilitation program for patients with unresectable
thoracic neoplasia receiving chemotherapy: a pilot study
Les bénéfices d’un programme de réadaptation basé sur l’exercice ont été bien démontrés pour
améliorer la tolérance à l’effort, la capacité fonctionnelle, la fatigue et la qualité de vie des patients
atteints de cancer du poumon. Toutefois, la mise en œuvre de ce type d'intervention est limitée
en raison de l’accessibilité aux ressources et de la mauvaise adhérence des patients. La
téléréadaptation, définie comme une application de la télésanté qui utilise les technologies de la
télécommunication afin de fournir des services de réadaptation à distance, semble être une
alternative prometteuse pour améliorer l'accès aux services de réadaptation. Cette étude a donc
été conçue pour vérifier la faisabilité d’un programme de téléréadaptation utilisant des séquences
d’exercices réalisées à l’aide de composantes de consoles de jeu (Wii-balance et tapis de danse-
XBox) chez les patients ayant un cancer pulmonaire et recevant un traitement de chimiothérapie.
Cette étude a été réalisée sous la direction des Drs Didier Saey et François Maltais avec qui j'ai
écrit le protocole, recruté les patients, collecté les données, analysé les résultats et rédigé l’article
scientifique. Le Dr Sébastien Simard a participé à la création des modules d’enseignement
psychosocial. À titre de kinésiologue, j’ai élaboré les routines d’exercices et supervisé l’ensemble
des séances d’entraînement des participants. L’équipe du Dre Hélène Moffet du Centre
interdisciplinaire de recherche en réadaptation et intégration sociale (CIRRIS) a développé la plate-forme de
téléréadaptation et a élaboré l’interface logiciel de cette dernière (eChez-Soi). De plus, le Dre
Moffet a effectué l’analyse des données en provenance des capteurs physiologiques de la plate-
forme. Le Dre Claude Vincent a collaboré à l’analyse des données de satisfaction envers la plate-
forme. La Dre Lise Tremblay a participé aux discussions scientifiques qui ont permis la mise en
place du protocole et à l’écriture de l’article. Les résultats émanant de ce projet de recherche ont
fait l’objet d’une présentation orale lors du congrès de « l’European Respiratory Society» en
Septembre 2015 à Amsterdam et l’article scientifique a été accepté pour publication dans la revue
Canadian Journal of Respiratory, Critical care and Sleep Medicine.
1
INTRODUCTION GÉNÉRALE
2
SECTION 1 : CANCER DU POUMON
1.1 Définition
Ces dernières années, principalement en raison du changement de mode de vie et du
vieillissement de la population, la notion de cancer s’est beaucoup développée et l’intérêt envers
ces pathologies atteint un sommet. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), le fardeau
mondial du cancer a doublé au cours des trente dernières années et l’on estime qu'il devrait
doubler de nouveau entre 2000 et 2020 et presque tripler d'ici 2030 1. Par ailleurs, au Canada le
cancer, qui est responsable de 30 % de tous les décès, s’est hissé au premier rang en ce qui
concerne les causes de mortalité surpassant désormais les maladies cardiovasculaires 2.
Le cancer n’est pas une pathologie en soi, mais est plutôt une terminologie qui identifie un
groupe de maladies hétérogènes pouvant affecter n’importe quel tissu d’un organisme. Il est
causé par l’accumulation, de changements dans la séquence normale de l’ADN résultant en
altérations, pertes ou amplifications de gènes, tels que plusieurs proto-oncogènes (régulateur
positif de la prolifération cellulaire) et gènes suppresseurs de tumeur 3. Les oncogènes sont
fréquemment des activateurs de la multiplication cellulaire ou des inhibiteurs de l'apoptose (mort
cellulaire programmée) tandis que les gènes suppresseurs de tumeurs induisent l'apoptose ou
bloquent le cycle cellulaire. Ainsi, une modification de ces gènes peut entraver les fonctions
normales et les propriétés de croissance cellulaire 3. Le cancer se caractérise ensuite par une perte
de contrôle sur la division cellulaire au sein d'un tissu normal de l'organisme entraînant une
croissance incontrôlée et une perte de différenciation cellulaire menaçant ainsi la survie de ce
tissu. Les nouvelles cellules résultantes peuvent envahir les tissus locaux et former une tumeur
maligne (un néoplasme) et potentiellement se propager à travers le corps sous forme de métastases.
La majorité des cancers sont nommés selon leur origine primaire (partie du corps dans laquelle
ils ont pris naissance) tels que le cancer du sein ou le cancer du poumon. Toutefois, d’autres
nomenclatures peuvent exister et ainsi certains types de cancer doivent leur nom à la personne
qui les a découverts (Exemple : lymphome hodgkinien) ou ont été nommés en fonction du type
de tissu duquel ils sont issus (Exemple : Carcinome, sarcome, mélanome etc.).
3
1.2 Épidémiologie
« Toutes les heures, environ vingt personnes recevront un diagnostic de cancer et huit personnes mourront de cette
maladie au Canada. Le cancer du poumon, le cancer du côlon et du rectum, le cancer de la prostate et le cancer
du sein représenteront environ la moitié des nouveaux cas diagnostiqués » 4.
Avec 1,6 million de nouveaux cas diagnostiqués chaque année et 1,3 million de décès, le cancer
du poumon se classe au premier rang mondial des cancers en ce qui a trait à la mortalité 4. Ces
chiffres continuent d’augmenter d’année en année et l'on estime qu’en 2020, 2,2 millions de
personnes recevront un diagnostic de cancer du poumon 5.
De façon générale, la prévalence du cancer du poumon chez les femmes se situe derrière les
hommes puisque ces dernières ont commencé à fumer massivement plusieurs décennies après
ceux-ci 5. Par conséquent, les taux de cancer du poumon chez les femmes sont en augmentation
dans de nombreux pays à l'exception des États-Unis, du Canada, du Royaume-Uni et de
l’Australie, où ils plafonnent 5.
1.2.1 Incidence
Au Canada, en 2017, environ 28 600 personnes ont reçu un diagnostic de cancer du poumon,
soit 14 400 hommes et 14 200 femmes 4. Le cancer du poumon est ainsi le deuxième cancer le
plus fréquent, tant chez les hommes que chez les femmes, représentant 14,1 % de tous les
cancers 4. C’est chez les personnes âgées de plus de 70 ans que plus de la moitié de tous les cas
de cancer du poumon sont diagnostiqués.
Chez l’homme, l’incidence pour le cancer du poumon a commencé à se stabiliser au milieu des
années 1980 et est en déclin depuis (soit d’environ -1,8% par année). Toutefois, en ce qui
concerne les femmes, l’incidence est en progression depuis 1982, et a connu une hausse majeure
de 1,1 % par année entre 1998 et 2007. Les projections à plus long terme suggèrent toutefois
que ce taux commence à se stabiliser 4.
4
Chez les hommes autant que chez les femmes, l’incidence est la plus faible en Colombie-
Britannique et est la plus élevée au Québec 4. Ce fait peut notamment être expliqué par la
variation de la présence des facteurs de risque du cancer, tel que le taux de tabagisme qui était
historiquement plus élevé au Québec et dans les provinces de l’Atlantique 4.
1.2.2 Mortalité
Selon les statistiques canadiennes, en 2017, plus du quart (26 %) de tous les décès par cancer ont
été attribuables au cancer du poumon 4. Avec un taux de mortalité à cinq ans de 85-90 % 6, ce
dernier demeure la principale cause de décès par cancer, et ce, tant chez les hommes que chez
les femmes. En moyenne, chaque semaine, 406 Canadiens décèdent des suites de cette maladie
4. Plus particulièrement, c’est au Québec que le cancer du poumon enregistre le taux de mortalité
le plus élevé au pays en comptant pour près du tiers des décès par cancer, soit 32,5 % 4. De plus,
bien que le taux de mortalité par cancer du poumon soit en baisse chez les hommes, ce dernier
continue d’augmenter chez les femmes ayant plus que triplé depuis 1975. Conséquemment, en
2017, le cancer du poumon a fait environ deux fois plus de victimes que le cancer du sein (10008
cas contre 5000, respectivement) 4. (Voir Figure 1 et Figure 2)
Figure 1 Taux de mortalité normalisés selon l’âge (TMNA) pour certains cancers, hommes,
Canada, 1988–2017 4
5
Figure 2 Taux de mortalité normalisés selon l’âge (TMNA) pour certains cancers, femmes,
Canada, 1988–2017 4
1.2.3 Survie
Comme discuté dans la section précédente, le cancer du poumon est une pathologie ayant une
mortalité élevée et enregistre un taux de survie relative à 5 ans de seulement 16 %. Ce
pourcentage indique qu’une personne diagnostiquée d’un cancer du poumon aurait en moyenne
16 % de chances d’être encore en vie à 5 ans suivant son diagnostic. De plus, la survie relative
du cancer du poumon à 5 cinq ans diminue en général au fur et à mesure que l’âge augmente,
passant de 38 % chez les personnes âgées de 15 à 39 ans au moment du diagnostic à 9 % chez
celles qui avaient 80 à 99 ans à ce moment-là 4.
Bien que le cancer du poumon présente un faible taux de survie global, il y a une très grande
hétérogénéité en fonction du stade et du type de cancer du poumon. Ainsi, au diagnostic, les
cancers du poumon de stade Ia et Ib ont un taux de survie à 5 ans de 50 et 43%, respectivement
7. La survie relative diminue au fur et à mesure que le stade augmente, passant de 36% au stade
IIa à 25 % au stade IIb, puis à 19 et 7 % pour les stades IIIa et IIIb. Finalement, avec un taux
de survie à 5 ans de 2% 7, le pronostic des cancers de stade IV sera le plus faible.
6
1.2.4 Impact financier
En se référant aux taux élevés de prévalence et de mortalité qui sont associés au cancer du
poumon, il n’est pas surprenant de constater que cette pathologie se révèle être très onéreuse
pour la société. Les coûts des soins hospitaliers à eux seuls peuvent s’élever à près de 228 millions
de dollars, totalisant 13 % de l’ensemble des coûts associés aux soins hospitaliers pour tous les
types de cancers confondus 8. De plus, ce bilan s’alourdit davantage en ce qui a trait aux coûts
indirects associés à la mortalité. Dans cette catégorie, le cancer du poumon est responsable à lui
seul de plus du quart du coût de la mortalité dû au cancer engendrant un coût considérable
d’approximativement 3 milliards de dollars 8.
1.3 Types de cancer du poumon
Basée sur des critères histologiques, on peut dénombrer deux principaux types de cancer du
poumon : le cancer du poumon « non à petites cellules » et le cancer du poumon à petites cellules. Cette
classification a des implications importantes pour la conduite clinique et le pronostic de la
maladie puisque ces cancers se forment et progressent différemment et seront ainsi traités de
façon distincte.
1.3.1 Cancer du poumon non à petites cellules :
Le cancer du poumon « non à petites cellules » (NSCLC) est la forme de cancer du poumon
la plus répandue et représente environ 80 % des cas 7,9. Ce type de cancer progresse moins
rapidement et offre donc le meilleur pronostic. Il se divise en trois sous-groupes,
l’adénocarcinome, le carcinome épidermoïde et le carcinome à grandes cellules.
Adénocarcinome
Un adénocarcinome est une tumeur maligne qui se développe aux dépens d’un épithélium
glandulaire. Les adénocarcinomes forment des masses hétérogènes qui se retrouvent davantage
en périphérie et qui métastasent rapidement 10. Ce type de tumeur est fréquent chez les individus
qui présentent une pathologie pulmonaire sous-jacente 11. Depuis quelques années, les
adénocarcinomes ont surpassé les carcinomes épidermoïdes et se sont ainsi hissés au premier
rang des types histologiques du cancer du poumon représentant 40 % de ces derniers 10. Bien
7
que les adénocarcinomes se développent de façon prépondérante chez les fumeurs, les non-
fumeurs et les femmes sont plus susceptibles de développer ce type de cancer en particulier 3,12.
Carcinome épidermoïde
Représentant 31,2 % des cancers du poumon, le carcinome épidermoïde débute généralement
près d'une bronche majeure 11. On peut retrouver au centre de la tumeur une cavité creuse
contenant du tissu nécrosé. Contrairement aux adénocarcinomes, les carcinomes épidermoïdes
bien différenciés croissent lentement et vont généralement métastaser vers la fin de la maladie
13. Les métastases vont aller se loger de façon prédominante au foie, dans les glandes surrénales,
au cerveau, aux reins et aux os 13.
Carcinome à grandes cellules
Le carcinome à grandes cellules représente moins de 10 % des cancers pulmonaires. La majorité
de ces tumeurs se présente comme étant des masses assez larges (en moyenne 7 cm) aux contours
mal définis et ayant tendance à apparaître en périphérie 3,14. Ces tumeurs vont aussi croître
rapidement et former des métastases précocement au niveau lymphatique et hématogène 11,14.
1.3.2 Cancer du poumon à petites cellules
Le cancer du poumon à petites cellules est quant à lui une forme de cancer du poumon plus
rare (15-20 % des cas) 9, mais progresse et métastase plus rapidement que celui « non à petites
cellules ». Au moment du diagnostic, le risque que ce dernier se soit déjà dispersé et ait atteint
d’autres organes est très élevé, et ainsi environ 50 % des patients ont des métastases distantes
lors du diagnostic 11. Le foie, la moelle osseuse, les glandes adrénergiques et le cerveau sont des
sites fréquents de ces métastases 13.
1.4 Pathogenèse
Au cours des cent dernières années, notre compréhension de la pathogenèse du cancer du
poumon a progressé de façon impressionnante. Plusieurs cancérogènes environnementaux et
changements génétiques ont notamment été identifiés comme étant des déterminants
8
considérables de la susceptibilité à développer un cancer du poumon. Depuis les 25 dernières
années, les changements cellulaires et moléculaires sous-jacents au cancer du poumon ont été
mieux compris, toutefois la progression par laquelle un épithélium respiratoire normal passe à
l’état néoplasique n'est pas encore bien définie. Cependant, il est clair que l’exposition à des
carcinogènes environnementaux, tels que ceux contenus dans la fumée de cigarette ou dans les
fibres d’amiante, induit ou facilite cette transformation 15. De plus, la contribution de ces
substances carcinogènes au développement du cancer est modulée par des variations
génomiques intrinsèques qui vont affecter l’aspect de leur métabolisme tel que la conversion des
proto-oncogènes en oncogènes ainsi que leur inactivation 16. Les facteurs environnementaux
ainsi modifiés affectent probablement certains gènes spécifiques en déréglant d’importantes
voies de signalisation qui vont permettre au phénotype de cancer de se manifester 3. Dans le
cancer du poumon, des anomalies dans les gènes codants pour ras, Rb, p53, Akt, LKB, et BRAF
sont acquises de façon prépondérante 17. Toutefois, les anomalies génétiques ayant une plus
grande importance clinique et pouvant être présentent dans cette pathologie sont la mutation de
l'EGFR (Epidermal growth factor receptor) 18 de même que celle du gène de l’ALK 19-21. Le fait de
comprendre la biologie moléculaire sous-jacente au cancer du poumon est cliniquement
pertinent puisque les récentes avancées technologiques dans la détection de mutations et dans la
quantification de l'expression génique permettront que les décisions thérapeutiques futures
soient basées sur l'expression de cibles thérapeutiques spécifiques. Ainsi dans l’avenir, une
thérapie basée sur les caractéristiques phénotypiques ou génotypiques d’une tumeur en
particulier pourra être employée permettant ainsi d’améliorer la survie des patients 3.
1.5 Facteurs de risque
1.5.1 Tabagisme
Depuis près de 70 ans, une puissante relation causale entre le tabagisme et le cancer du poumon
est bien établie 22,23. Cette dernière met bien en évidence que les fumeurs ont un risque de
développer un cancer du poumon environ 20 fois plus élevé comparé aux non-fumeurs 24. En
fait, il est intéressant de constater que la prévalence de cancer du poumon varie précisément à
travers le monde en fonction de la prévalence du tabagisme 25. Ainsi, dans les pays développés
comme aux États-Unis par exemple, on estime que l’usage du tabac serait responsable de 85-
90 % des cancers du poumon chez les hommes 3.
9
On estime que 10-20 % des fumeurs vont développer un cancer du poumon. Ce risque varie
cependant en fonction de plusieurs facteurs tels que la durée du tabagisme, le nombre de
cigarettes fumées par jour, l’âge du début de tabagisme, le type de cigarettes fumées, la
profondeur des inhalations et la susceptibilité génétique.
Mécanisme d’implication dans la pathologie
La fumée de cigarette contient au-delà de 4 000 produits chimiques dangereux, dont une
soixantaine sont considérés comme étant hautement cancérigènes, tels que le benzène, l’arsenic
et le plomb 26. Le tabagisme fait pénétrer ces éléments chimiques cancérigènes dans le système
pulmonaire détruisant de ce fait le système naturel de nettoyage et de réparation cellulaire.
D’année en année, ces éléments vont s’accumuler dans les poumons des fumeurs causant des
dommages à l’ADN, de l’inflammation et du stress oxydatif favorisant ainsi l’initiation et la
croissance tumorale. La division et la multiplication cellulaire anarchique qui va se développer
en tumeur maligne résultent donc essentiellement de ces lésions de l’ADN, et de l’incapacité du
corps à les reconnaître et à les réparer.
Cessation tabagique :
Plusieurs études démontrent que le risque de développer un cancer du poumon est de l’ordre de
vingt fois plus élevé chez les fumeurs que les non-fumeurs 27-29. Cependant, ce risque tend à
diminuer de moitié chez les individus qui ont cessé de fumer 28,29. De surcroît, chez les individus
ayant déjà un diagnostic de cancer du poumon à un stade précoce, le fait d’arrêter de fumer
suivant le diagnostic doublerait les chances de survie à 5 ans 30. De plus, en fonction du
traitement, le fait d’être encore un fumeur actif peut avoir d’importantes répercussions. En ce
qui a trait à la chirurgie, notamment, il semblerait qu’il y ait une augmentation de l’incidence des
complications postopératoires de l’ordre de six fois chez ces patients 31. Il y a ainsi plusieurs
évidences qui suggèrent que l’abstinence tabagique est nécessaire durant quelques semaines
précédemment à la chirurgie (4 à 8 semaines) afin de réduire l’incidence de ces complications 31.
Au niveau de la chimiothérapie, le fait de continuer à fumer pourrait même interagir directement
sur les substances chimiothérapiques altérant ainsi les bénéfices thérapeutiques de ces dernières
32. On peut donc voir l’importance de promouvoir la cessation tabagique, et ce, même après
qu’un diagnostic de cancer du poumon ait été établi 33,34.
10
1.5.2 Autres causes du cancer du poumon
Même si le tabagisme est de loin la cause principale du cancer du poumon, les statistiques
globales estiment que chez 15 % des hommes et 53 % des femmes, les causes ne sont pas
attribuables au tabagisme 35. Ainsi, mondialement pas moins de 25 % de tous les cas de cancers
pulmonaires sont répertoriés chez des non-fumeurs 35. Jusqu’à aujourd’hui, les études
épidémiologiques ont identifié plusieurs facteurs environnementaux, génétiques, hormonaux et
viraux qui sont associés avec le cancer du poumon 36. Parmi ceux-ci, on peut dénombrer le
tabagisme secondaire, la pollution atmosphérique ainsi que les expositions professionnelles à
l'amiante et à certains autres agents cancérigènes présents sur les lieux de travail 37. Par exemple,
l'arsenic, le nickel, le radon, l'éther, le chrome, et les hydrocarbures aromatiques polycycliques
sont tous des agents professionnels reconnus comme étant des cancérogènes pulmonaires.
Tabagisme secondaire :
Chez les non-fumeurs, l’exposition à la fumée secondaire est sans contredit un facteur de risque
important de développer un cancer du poumon. La fumée secondaire, soit la fumée produite à
l’extrémité d’une cigarette et celle expirée par le fumeur, est un mélange complexe de produits
chimiques provenant de la combustion du tabac. Certains de ces composés ont même été
mesurés à de plus grandes concentrations que dans la fumée principale. De plus, basé sur la
présence de cotinine (un métabolite de la nicotine) dans les prélèvements urinaires ou sanguins,
il est estimé que les fumeurs involontaires absorbent environ 0,5 à 1 % de la nicotine des
fumeurs, soit l’équivalent d’une demi-cigarette par jour 3. L’Agence internationale de recherches sur le
cancer estime qu’il y a un risque accru de développer un cancer du poumon en raison d’une
exposition à la fumée secondaire de l’ordre de 35 % chez les hommes et de 25 % chez les femmes
comparativement aux individus non exposés à cette dernière 38. Ainsi, selon le rapport du
National Research Council le tabagisme secondaire serait responsable d’environ 20 % des cancers
du poumon chez les non-fumeurs 39.
Radon :
Le radon et un produit de la dégradation de l’uranium et est associé avec le cancer du poumon
chez les individus travaillant dans les mines d’uranium 40. Bien que chimiquement inerte, le radon
se désintègre en produits actifs qui se fixent sur des particules atmosphériques et qui,
11
lorsqu’inhalés, vont adhérer à l'épithélium respiratoire. Ces derniers vont émettre des
rayonnements α qui vont endommager l’ADN de façon directe 36. La radiation de ces particules
α est associée avec l’inactivation du gène suppresseur de tumeur p16 41.
Amiante :
D’après l’Organisation mondiale de la santé, le mot « amiante » est un terme commercial recouvrant
plusieurs minéraux de silicate dont les formes cristallines sont fibreuses 42. Au début des années
60, la communauté scientifique a reconnu le lien entre l’amiante et le cancer pulmonaire et a
démontré que l’exposition à l’amiante augmente le risque de développer le cancer du poumon à
petites cellules ou non à petites cellules de façon significative 43. Depuis le milieu du vingtième
siècle, le risque de développer un cancer pulmonaire en raison de l’amiante a été largement étudié
avec de nombreuses cohortes de travailleurs de l’amiante. De ces études, il est ressorti que
l’exposition à l’amiante multiplierait environ par deux le risque de développer un cancer du
poumon chez les travailleurs. Le niveau de risque varie cependant selon le degré de l’exposition,
le procédé industriel, les dimensions des fibres et possiblement le type d’amiante 44,45. De plus,
même si un carcinome pulmonaire peut apparaître chez les non-fumeurs qui ont été exposés à
l’amiante, le risque est grandement accru par le tabagisme46,47.
Susceptibilité génétique :
Plusieurs études ont fait mention que, même dans un milieu familial non-fumeur, les patients
ayant des antécédents familiaux de cancer du poumon ont un risque augmenté de développer
cette pathologie 48,49. De plus, ce dernier serait plus grand chez les femmes versus les hommes 50.
Une cause potentielle de cette augmentation de la susceptibilité réside dans le facteur de
croissance épidermique (EGFR). Alors que les mutations sur le gène suppresseur de tumeur p53,
sur les récepteurs au GRP (gastrin-releasing peptide) et sur le K-ras sont vues de façon prédominante
chez les fumeurs, les mutations sur le EGFR apparaissent quant à elles presque uniquement chez
les non-fumeurs 51. Cette mutation se présente rarement dans les carcinomes épidermoïdes ou
chez ceux à grandes cellules, par contre on la retrouve dans 10% des adénocarcinomes 51. Par
ailleurs, elle est significativement plus commune chez les femmes, pouvant ainsi expliquer
pourquoi les femmes non-fumeuses sont deux à quatre fois plus susceptibles que les hommes
de développer ce type de cancer du poumon 51.
12
Facteurs viraux :
Chez l'homme, on estime que 15 à 25 % des cancers peuvent avoir une étiologie virale 36. Le
virus du papillome humain (VPH) est l’un des virus les plus répandus dans le monde
contemporain et est reconnu comme étant un agent carcinogène important 52. Ainsi, certains
chercheurs ont émis l'hypothèse que ce dernier pouvait jouer un rôle dans la pathogenèse du
cancer du poumon 36. Une étude taïwanaise a notamment révélé qu’il y avait une prévalence
significativement plus élevée d’infections au VPH16 et au VPH18 chez une cohorte de femmes
âgées de 60 ans et plus, non-fumeuses ayant un cancer du poumon 53. Plusieurs articles de revue
de la littérature sur le VPH confirment qu’il y a en effet une importante incidence d’ADN de
VPH chez les patients d’origine asiatique qui sont atteints d’un cancer pulmonaire et ainsi on
retrouverait cette dernière dans 9 à 42 % des tissus pulmonaires analysés 54. Cependant, la
fréquence à laquelle le VPH est présent dans les cas des cancers pulmonaires varie largement
d’une région géographique à l’autre 36.
1.6 Diagnostic et stadification
Étant donné que le cancer du poumon se présente souvent de façon asymptomatique, soit dans
environ 10 % des cas 55, il arrive fréquemment que la découverte d’une masse suspecte se fasse
de façon fortuite. Par la suite s’enclenchera l’investigation pulmonaire proprement dite et les
différents tests diagnostiques seront effectués pour i) confirmer la malignité et le type
histologique et ii) déterminer le stade de cancer le cas échéant.
Les différentes épreuves diagnostiques peuvent comporter un examen physique, des épreuves
de laboratoire (bilan sanguin, tests de fonction pulmonaire, analyse cytologique des
expectorations) et des examens d’imageries (radiographie, échographie, tomodensitométrie
(TDM), tomographie par émission de positrons (TEP-SCAN), imagerie par résonance
magnétique (IRM). Le diagnostic officiel de cancer du poumon est habituellement effectué suite
à une bronchoscopie ou une biopsie d’un tissu atteint, via l’analyse histologique des tissus
prélevés par biopsie. S’il s’avère que les différents tests confirment la présence d’un cancer du
poumon, d’autres examens cliniques devront potentiellement être effectués afin de déterminer
jusqu’où la maladie s’est propagée et ainsi connaître plus précisément le stade et l’étendue du
cancer.
13
Ce sont ces mêmes tests qui permettront de déterminer la stadification. Tout d’abord, les
analyses biochimiques sanguines indiqueront la qualité de fonctionnement de certains organes
et serviront à détecter des anomalies reflétant une atteinte de ceux-ci. Les tests d’imageries (ci-
haut mentionnés) permettront de détecter si le cancer du poumon s’est propagé aux ganglions
lymphatiques, aux tissus ou aux organes voisins. En dernier lieu, le prélèvement de ganglions
lymphatiques et de tissus via une endoscopie et/ou une biopsie permettra de mettre en lumière
la propagation du cancer et ainsi d’établir le stade. La stadification est une étape particulièrement
importante, puisqu’elle diffère selon le type de cancer du poumon et qu’elle sera déterminante
dans la prise en charge thérapeutique du patient.
1.6.1 Cancer du poumon non à petites cellules
Le cancer du poumon non à petites cellules peut se subdiviser en quatre stades en fonction de
l’étendu de la maladie soit :
Stade I : Le cancer est présent dans une seule partie du poumon
Stade II : Le cancer s'est répandu dans les gites ganglionnaires à proximité ou les tissus
proches, par exemple dans la paroi de la cage thoracique
Stade III : Le cancer s'est répandu de manière considérable dans la poitrine,
généralement pour atteindre les sites ganglionnaires
Stade IV : Le cancer s'est répandu vers d'autres parties du corps, comme le foie ou les
os.
Le fait d’avoir une stadification précise est d’une importance primordiale pour évaluer l'étendue
de la maladie chez les patients diagnostiqués avec un cancer du poumon afin d’opter pour le
traitement approprié 56,57. L’utilisation du système TNM sert de fondement afin d’établir
cette stadification qui se base sur l’étendue anatomique du cancer. Les trois lettres
symbolisent la propagation de la maladie cancéreuse i) sur le site de la tumeur primitive (T), ii)
dans les ganglions lymphatiques voisins (N pour node en anglais) et iii) à distance pour
d’éventuelles métastases (M) 7. Chaque lettre est ensuite affectée d’un coefficient caractérisant le
volume, l’étendue ou le territoire touché par la lésion 58. Présenté au Tableau 1, la stadification
du cancer du poumon non-à-petites-cellules en fonction de la classification TNM a permis
d’avoir une stratification améliorée de la survie parmi les sous-groupes de patients 58-60.
14
Tableau 1 Stadification du cancer du poumon non-à-petites-cellules en fonction de la classification TNM 58-60.
15
1.6.2 Cancer du poumon à petites cellules
Puisque le cancer du poumon à petites cellules a tendance à se développer et à se propager
rapidement, son évolution se divise uniquement en deux stades soit, le stade « limité » et le stade
« étendu ».
Stade limité : Des cellules cancéreuses sont présentes dans un seul poumon et dans les
ganglions lymphatiques voisins. Elles peuvent également être décelées dans le liquide
pleural.
Stade étendu : Le cancer s’est propagé à l’extérieur du poumon dans la région
thoracique ou d’autres parties du corps.
1.7 Traitements
Les traitements utilisés pour le cancer du poumon peuvent inclure la chirurgie, la chimiothérapie,
la radiothérapie, la thérapie ciblée, et ce de manière individuelle ou en combinaison. Le choix du
traitement sera effectué en fonction des objectifs thérapeutiques visés soit : pour traiter le cancer,
pour prolonger l’espérance de vie ou pour améliorer la qualité de vie du patient. De plus, le
traitement variera selon le type de cancer du poumon, le stade d’évolution de la maladie ainsi
que l’état physiologique et psychologique du patient.
1.7.1 Chirurgie
Chez les individus atteints de cancer du poumon « non à petites cellules » (NSCLC) localisé, la
résection pulmonaire demeure la meilleure option thérapeutique 61. Cependant, seulement 20 à
25 % des patients s’avèrent opérables puisque la chirurgie est habituellement indiquée
uniquement pour les carcinomes de petite taille qui sont limités à un seul poumon et qui ne
s’étendent pas au-delà du stade IIIA 7. En fonction de la position et de la taille de la tumeur,
l’intervention chirurgicale effectuée sera soit une résection cunéiforme périphérique (résection d'une
partie d'un lobe), une segmentectomie (résection d'une division anatomique d'un lobe), une lobectomie
(un lobe), une bilobectomie (deux lobes), ou une pneumonectomie (poumon entier).
Chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules résécables, la lobectomie
avec ablation complète de la tumeur reste la procédure chirurgicale standard 62 . Toutefois, malgré
16
l’amélioration de la survie suite à cette chirurgie, il n’en demeure pas moins que le taux de
morbidité et de mortalité résultant de complications cardio-pulmonaires reste considérable 63-67.
On estime que ces dernières vont se présenter chez environ 30 % des patients subissant une
chirurgie de résection pulmonaire et vont engendrer un taux de mortalité dans les trente jours
variant entre 0.6 % et 5 % dépendamment de l’étendue de la résection 68,69. L'opération
chirurgicale en elle-même a quant à elle un taux de décès d'environ 4,4 %, en fonction de l'état
des poumons du patient et des autres facteurs de risque 70.
Le tabagisme actif, l’âge avancé, les maladies pulmonaires sous-jacentes, les symptômes
physiques, la fatigue, la dépression et l’obésité sont tous des facteurs de risques de complications
postopératoires connues 71,72. Même si la mesure des fonctions pulmonaires s’avère efficace pour
quantifier la sévérité des maladies pulmonaires, son efficacité pour établir le risque chirurgical
reste néanmoins questionnable 73. Ce fait s’expliquerait notamment par l’incapacité de ce dernier
à prédire le statut fonctionnel 73. Dans cette optique, les épreuves d’effort ont été préconisées
chez les patients ayant des fonctions pulmonaires limites afin de déterminer les candidats pour
une chirurgie de résection pulmonaire 74,75.
La mesure de la capacité à l’effort peut donc augmenter la sensibilité et la spécificité pour estimer
la morbidité et la mortalité postopératoire 76,77. Le rôle des tests d’effort maximal est d’engendrer
un stress sur l’ensemble du système cardio-pulmonaire permettant ainsi d’estimer la réserve
physiologique qui sera disponible suite à la chirurgie de résection pulmonaire 78. D’ailleurs, chez
les individus atteints de cancer du poumon, cette mesure est à ce jour considérée comme étant
le meilleur moyen de prédire les complications cardio-pulmonaires suite à cette procédure
74,76,79,80. La détermination de la consommation maximale d’oxygène (V̇O2max) fait donc partie
des recommandations pour stratifier le risque de complications postopératoires 81. Ainsi, on
estime que les patients avec un V̇O2max de 15-20 ml/kg/min peuvent subir la chirurgie de
résection pulmonaire avec un taux de mortalité acceptable 74,76,79,82, alors que ceux avec un
V ̇O2max inférieur à 10 ml/kg/min ont un risque très élevé de décès suite à la procédure
chirurgicale 81,82. Les patients se situant entre 10 et 15 ml/kg/min ont quant à eux un risque de
mortalité postopératoire augmenté 67,74,80,82 et les options de traitements non chirurgicaux
devraient être considérées chez ces derniers (grade de recommandation 1C) 81.
17
Globalement, et en fonction de l’importance de la résection chirurgicale et du stade de la tumeur,
il est estimé que 20-75 % des patients seront en vie cinq ans suite à la chirurgie 62. Toutefois,
puisque les récidives à distance sont fréquentes même suite à une résection complète, un
traitement de chimiothérapie peut être utilisé en phase périopératoire comme modalité
thérapeutique complémentaire.
1.7.2 Chimiothérapie :
La chimiothérapie peut se définir sommairement comme étant l'usage de certaines substances
chimiques pour traiter une maladie. Typiquement, dans le langage courant ce terme se réfère
désormais aux traitements chimiques utilisés en oncologie. Il s'agit ainsi d'un traitement général,
diffusé systémiquement par voie orale ou intraveineuse dans l’organisme ayant pour objectif de
détruire les cellules malignes issues de la tumeur primaire.
La majorité des substances chimiothérapeutiques fonctionnent en freinant la mitose, en ciblant
les cellules à division rapide. Ces substances cytotoxiques vont donc endommager les cellules et
conduire à l’apoptose (mort cellulaire). Cependant, encore aujourd’hui, les antinéoplasiques
utilisées ne sont pas capables d’identifier précisément les cellules malignes, ce qui implique que
d’autres cellules à division rapide (tels que les cellules sanguines, les cellules responsables de la
pousse des cheveux ou de la régénération de l’épithélium intestinal, etc.) vont également être
affectées par le traitement et ainsi entraîner des effets secondaires tels que l’anémie, l’alopécie ou
la sensibilité accrue aux infections. La chimiothérapie peut être effectuée seule, combinée à de la
radiothérapie, précédant une procédure chirurgicale (chimiothérapie néoadjuvante) ou suite à cette
dernière (chimiothérapie adjuvante). Le type de chimiothérapie va ainsi varier en fonction de
plusieurs facteurs associés au cancer en tant que tel (le type de cancer, la taille de la tumeur, la
localisation de celle-ci ...) ou au patient directement (statut fonctionnel, psychologique…).
Une chimiothérapie adjuvante (soit suite à une chirurgie de résection pulmonaire) à base de
Cisplatine est présentement le traitement thérapeutique standard qui est indiqué chez les patients
présentant une tumeur résécable de stade IIA à IIIA 83,84. Par contre, la plupart des experts
s’entendent pour dire que la chimiothérapie adjuvante devrait se limiter aux patients ayant un
bon statut fonctionnel, peu de comorbidité et une période de récupération postopératoire
relativement courte (soit inférieur à 8 semaines) 85. Comparée à la chimiothérapie adjuvante, la
18
chimiothérapie néoadjuvante offre plusieurs avantages tels que le contrôle précoce des
micrométastases et la réduction du volume de la tumeur primaire avant la chirurgie 86,87. De plus,
plusieurs essais cliniques ont démontré que cette modalité thérapeutique était faisable,
sécuritaire, qu’elle n’engendrait pas d’augmentation significative des complications
postopératoires et qu’elle se solderait par un taux de survie favorable chez les personnes ayant
un cancer du poumon non à petites cellules résécables 86,87. De plus, chez les patients présentant
une tumeur locorégionale non résécable, mais irradiable, une chimiothérapie concomitante avec
de la radiothérapie est une approche qui a démontré sa supériorité par rapport à la radiothérapie
seule 84. Dans le cas des carcinomes non à petites cellules déjà métastasés, une chimiothérapie
primaire sera utilisée 83.
Puisqu’ils répondent généralement mieux à ce type de traitements, les cancers du poumon à
petites cellules sont traités principalement par chimiothérapie, seule ou combinée avec de la
radiothérapie 88. Chez les patients avec un cancer du poumon à des stades avancés, la
chimiothérapie a aussi des avantages en soins palliatifs 89. Cependant, ces patients sont
susceptibles d’avoir plusieurs symptômes et effets secondaires tels que de la nausée, des
vomissements, des infections, de la perte d’appétit et de la fatigue, lesquels sont associés avec
une réduction de la capacité à l’exercice et de la force musculaire ainsi qu’une diminution de la
qualité de vie 90-92. Ce tableau clinique complexe sera détaillé dans la prochaine section consacrée
au tableau clinique (Section 1.8).
1.7.3 Radiothérapie
La radiothérapie est une méthode de traitement locorégional des cancers qui utilise des
rayonnements ionisants pour détruire les cellules cancéreuses en modifiant leur patrimoine
génétique, les empêchant ainsi de se développer. L'irradiation a pour but de détruire toutes les
cellules tumorales tout en épargnant les tissus sains périphériques.
La radiothérapie est souvent utilisée de façon concomitante à la chimiothérapie dans une optique
curative chez les patients souffrant de cancer du poumon non à petites cellules qui ne sont pas
susceptibles d'être opérés chirurgicalement 93. Environ 65 % de tous les patients atteints de
cancer du poumon vont recevoir de la radiothérapie au cours de leur maladie 94.Chez les
19
personnes âgées ayant un cancer du poumon, la radiothérapie joue un rôle important dans le
traitement curatif et palliatif puisqu’il arrive souvent que ces derniers souffrent de plusieurs
comorbidités ou aient un faible statut fonctionnel excluant ainsi la chirurgie et la chimiothérapie
des options thérapeutiques possibles 93. En fonction de certains paramètres tels que la quantité
de rayonnement reçue, la partie du corps traitée et l’état général de santé du patient, certains
effets secondaires peuvent survenir. Parmi les effets généraux les plus fréquents, on peut dénoter
entre-autre la modification de l’appétit, la perte des cheveux ou des poils sur la partie traitée, la
modification de la peau sur la partie traitée et la modification des habitudes de sommeil.
De façon plus spécifique à la radiothérapie dirigée vers la poitrine, d’autres effets comme des
douleurs à la déglutition et de la toux peuvent aussi se présenter. De plus, la survenue de
pneumopathies d’irradiation et des changements de la fonction pulmonaire sont des effets
indésirables bien connus de la radiothérapie chez ces patients 95.
1.7.4 Thérapie ciblée
Durant la dernière décennie, la prise en charge des patients atteints de NSCLC localement avancé
ou métastatique a connu d’importantes avancées suite à la découverte de nouvelles cibles
thérapeutiques permettant un traitement plus efficace tout en étant moins toxiques pour les
patients 96. Il est maintenant reconnu que l’évaluation des altérations génétiques est la clé d’une
meilleure prise en charge thérapeutique et plusieurs facteurs ou biomarqueurs sont désormais
bien établis afin de pouvoir prédire le pronostic du patient ou d’offrir des traitements ciblés 96.
Parmi ceux-ci, trois cibles biologiques, soit le récepteur du facteur de croissance épidermique
(Epidermal growth factor receptor, EGFR), le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire
(Vascular endothelial growth factor, VEGF) et la protéine kinase (Anaplastic lymphoma kinase, ALK),
font maintenant l’objet d’une prise en charge thérapeutique spécifique.
Inhibiteur du EGFR :
La surexpression du récepteur de l’EGFR peut être observée lors du développement et de la
progression du NSCLC. La liaison du récepteur de l’EGFR au facteur de croissance épidermique
mène à l’activation des voies de signalisation qui sont impliquées dans la prolifération cellulaire,
l’inhibition de l’apoptose, l’angiogenèse et la propagation des cellules tumorales 96. Certaines
20
mutations activant les récepteurs de l’EGFR sont connues dans la littérature et il a été démontré
que celles-ci étaient prépondérantes chez les non-fumeurs et les femmes présentant un
adénocarcinome 50,51,97. Parmi les inhibiteurs de la tyrosine kinase utilisés dans le traitement du
cancer du poumon, on peut noter l’Erlotinib (Tarceva®) et le Gefitinib (Iressa®).
Antagonistes du VEGF :
Afin de pouvoir se nourrir et se développer, une tumeur doit former de nouveaux vaisseaux
sanguins. Ce phénomène s’appelle l’angiogenèse et est régulé notamment par des facteurs
proangiogéniques tels que le VEGF sécrété par la tumeur 98,99. Le Bevacizumab (Avastin®) est le
premier antiangiogénique développé et le seul approuvé pour le traitement du cancer du
poumon. À titre d’anticorps monoclonal humanisé recombinant, le Bevacizumab empêche la
liaison du VEGF à son récepteur ce qui prévient l’activation de la voie de signalisation et la
réplication des cellules endothéliales responsable de l’angiogenèse 100. Puisqu’il n’a pas d’effet
cytotoxique sur les cellules tumorales, le Bevacizumab est indiqué en association avec la
chimiothérapie pour le traitement du NSCLC non-épidermoïdes 96. Son utilisation reste
cependant limitée en raison des effets secondaires associés à l’augmentation du risque de
saignement qu’il occasionne 100.
Inhibiteurs de la protéine kinase ALK :
Présent chez 3-5% des NSCLC, le réarrangement du gène de l’ALK entraîne l’inhibition de
l’apoptose et la promotion de la prolifération cellulaire dans les tumeurs 19-21. Cette mutation est
présente de façon prépondérante chez les patients ayant un adénocarcinome de même que chez
les patients n’ayant jamais fumé ou ayant un faible antécédent tabagique 19. Chez les patients
atteints de NSCLC de stades avancés qui possèdent ce réarrangement du gène de l’ALK (ALK-
Positif), le Crizotinib (Xalkori®),un inhibiteur du récepteur de l’ALK 101, a été démontré efficace
pour réduire la taille de la tumeur ou stabilisé la progression de la maladie 21 et a été démontré
supérieur comparé à la chimiothérapie traditionnelle en ce qui a trait à la survie médiane 102.
Parmi les effets indésirables les plus communs associés au Crizotinib, ont dénote les troubles
visuels et les problèmes gastro-intestinaux 102.
21
1.7.5 Immunothérapie
Alors que la thérapie ciblée peut être une option pour les patients présentant les mutations
génétiques discutées ci-haut, ces dernières sont toutefois relativement rares 103.
L’immunothérapie, aussi appelée thérapie biologique, biothérapie ou thérapie par modificateurs
de la réponse biologique, peut ainsi s’avérer une autre alternative chez certains patients atteints
d’un NSCLC. À l’inverse des traitements conventionnels qui visent directement les cellules
cancéreuses afin de les anéantir, l'immunothérapie permet quant à elle au système immunitaire
du patient de mener lui-même cette bataille. À cette fin, les inhibiteurs de point de contrôle
immunitaire sont de nouvelles thérapies qui ont été démontrées comme étant prometteuses dans
le traitement des patients ayant échoué avec les thérapies traditionnelles et qui se trouvent même
désormais indiquées comme traitement de premières lignes dans certaines situations 104. Les
inhibiteurs du point de contrôle immunitaire sont des anticorps monoclonaux qui bloquent les
protéines spécifiques des points de contrôle, permettant ainsi aux cellules T du système
immunitaire d’attaquer et de détruire les cellules tumorales. Dans la dernière décennie, deux
inhibiteurs du point de contrôle immunitaire ciblant le blocage de l’interaction de PD-1
(« programmed cell death 1 » ) avec un de ses ligands, PDL1 (« programmed death ligand 1 » ) ont été
trouvés comme étant efficace contre les NSCLC de stades avancés 105 . Par conséquent, les
cellules T qui expriment un niveau élevé de PD-1 et de PD-L1 peuvent facilement être identifiées
et être utilisées comme biomarqueurs pour cibler et traiter les patients atteints de NSCLC 105.
À l’heure actuelle, trois anticorps de point de contrôle ont été approuvés en monothérapie dans
la prise en charge du NSCLC soit le nivolumab (Opdivo®) et le pembrolizumab (Keytruda®)
ciblant tous deux le PD-1 de même que l’atezolizumab (Tecentriq®) ciblant quant à lui le PD-L1
103,106. Ces trois molécules ont radicalement modifié le paradigme de traitement dans le NSCLC
et ont réussi à augmenter le taux de survie et à prévenir la progression de la maladie 105. De plus,
ces traitements ont démontré des améliorations de la qualité de vie comparé à la chimiothérapie,
et ce tout en ayant un bon profil de tolérabilité en ne provoquant que des effets secondaires
légers à modérés 105,107.
L'immunothérapie a changé la prise en charge des patients atteints de NSCLC. Cette modalité
est devenue un traitement de choix en deuxième ligne et les données provenant des plus récents
22
essais cliniques proposent aussi son utilisation en première ligne chez certains patients en
particulier. D'autres stratégies sont en cours de développement afin de surpasser la
chimiothérapie traditionnelle et d’étendre les avantages à une plus grande proportion de patients
par conséquent, d'autres avancées dans le traitement sont à prévoir dans l’avenir 103.
1.8 Tableau clinique
1.8.1 Symptomatologie
Le cancer du poumon est une pathologie insidieuse qui s’installe de façon sournoise. Ainsi,
durant les premiers stades, il se révèle fréquemment asymptomatique. En raison de ce fait, le
dépistage précoce s’avère difficile. À mesure que la tumeur se développe, les différents signes de
la maladie vont apparaître et se manifesteront de façon variable dépendamment de la région
touchée et de la taille de la tumeur. De façon générale, les symptômes peuvent être divisés en
deux grandes catégories, soit les symptômes respiratoires proprement dits ou les symptômes
reliés à la présence de métastases. Les symptômes respiratoires se manifestent sous forme de
respiration sifflante, de douleurs thoraciques, de dyspnée ou de toux parfois accompagnée
d’hémoptysies dans des proportions variant d’un individu à l’autre (voir Tableau 2 ) 3;108. Les
autres symptômes pouvant se présenter tels que l'anorexie, la perte de poids et la fatigue sont
généralement associées à la propagation de la tumeur et sont souvent évocatrices d'un cancer
métastatique 109. La présence d’une ou de plusieurs de ces manifestations combinées à une
histoire tabagique importante devrait faire office de signal d’alarme et ainsi conduire à une
investigation diagnostique plus poussée.
Tableau 2 Signes et symptômes présents au diagnostic pour le cancer du poumon non à
petites cellules
Symptômes Présence
au diagnostic (%)
Toux 45-75
Dyspnée 40-60
Perte de poids 20-70
Douleur thoracique 30-45
Hémoptysie 25-35
Douleur osseuse 6-25
Fatigue 0-20
Respiration sifflante 0-2
Aucun symptôme 2-5
Adapté d’Abeloff 3
23
1.8.2 Conséquences multifactorielles
En plus de la symptomatologie clinique spécifique, les personnes atteintes de cancer du poumon
vont expérimenter plusieurs autres conséquences multifactorielles telles que la diminution de la
capacité aérobie et de la tolérance à l’effort, la dyspnée, la fatigue, la diminution de la qualité de
vie ainsi qu’une atteinte musculaire 110-112. Ces conséquences proviennent de la maladie en soi,
certes, mais aussi des traitements qui s’y rattachent, et ce, de manière pratiquement indissociable.
Par ailleurs, ces différents symptômes s’influencent aussi mutuellement pouvant s’exacerber de
part et d’autre. Étant la pierre angulaire de cette thèse, les sujets de la composition corporelle
et de l’atteinte musculaire seront exhaustivement discutés dans les prochains chapitres. Ainsi,
je ne m’attarderai ici-bas qu’à l’impact du cancer sur la capacité aérobie et la tolérance à l’effort,
la dyspnée, la fatigue et la diminution de la qualité de vie des patients.
Parmi les symptômes les plus fréquemment observés dans le cancer du poumon, deux
symptômes, soit la dyspnée et la fatigue, ont un impact majeur sur la tolérance à l’effort et
l’atteinte musculaire 113.
La dyspnée correspond à la survenue d’un inconfort respiratoire pour un niveau d’activité usuel
n’entraînant pas normalement de gêne. Ce symptôme progresse lentement au fur et à mesure
que la maladie devient plus sévère et conduit fréquemment à la limitation des activités et à la
participation active aux activités de la vie quotidienne des patients. La sensation de dyspnée varie
grandement selon les individus et n’est pas directement reliée à la sévérité de la maladie. En effet,
il est important de prendre en considération qu’elle peut aussi être influencée par des facteurs
physiologiques, psychologiques, environnementaux et sociaux 114.
La fatigue associée au cancer est un symptôme très fréquent et multifactoriel qui est
classiquement défini comme « la persistance d'une perception subjective de fatigue liée au cancer
et interférant avec le fonctionnement habituel » 115. Présent chez 70-100 % des personnes
atteintes de cancer, la fatigue est aussi un autre symptôme communément associé au cancer du
poumon 116. Cette dernière a un effet considérable sur la personne dans son ensemble, et ce, tant
physiquement, émotionnellement que mentalement 117. L’évaluation de certaines causes
secondaires pouvant aussi contribuer à la fatigue, telles que l’anémie, les dysfonctions endocrines
24
et la dépression, permet quelquefois de déceler des causes facilement traitables et réversibles.
Souvent présente au diagnostic et causée par certains facteurs directement liés à la maladie, la
fatigue peut aussi être exacerbée par les thérapies antinéoplasiques 115. Dans le même ordre
d’idée, plusieurs études récentes ont montré que la fatigue était l’effet indésirable le plus accablant
et le plus fréquemment rencontré chez les patients sous traitement de chimiothérapie et que ce
dernier engendrait une diminution de l'activité physique 118-120. Ce fait se révèle ainsi avoir des
répercussions sur la tolérance à l’effort, telle que rapportée notamment chez des patients
atteints de cancer pulmonaire en stade avancé par une diminution de la distance de marche lors
du test de marche de 6 minutes (TDM6) suite au second cycle de chimiothérapie 121. La
radiothérapie est un autre traitement qui a été particulièrement bien reconnu comme étant un
élément causal de fatigue. Il est d’ailleurs estimé que jusqu’à 90 % des patients étant traités par
radiothérapie vont être affectés par ce symptôme 122. D’autre part, il semblerait que ce symptôme
serait prépondérant chez les patients subissant de la radiothérapie dirigée au thorax 123.
Hormis la fatigue engendrée par la radiothérapie, d’autres conséquences de cette modalité
thérapeutique vont aussi jouer un rôle considérable sur la diminution de la tolérance à l’effort.
En effet, des atteintes au niveau du système cardio-pulmonaire peuvent être répertoriées et avoir
des effets néfastes à ce propos. Les rayonnements ionisants peuvent entraîner de la fibrose ou
une réaction de guérison non optimale de la plaie, caractérisée par une régulation positive de la
cascade pro-inflammatoire au sein du tissu 124 . Cette cascade d'événements peut conduire à un
dépôt excessif de matrice extracellulaire et de collagène, à des lésions vasculaires et à de l’ischémie
124. Les lésions accidentelles d'irradiation touchant le cœur et les poumons sont particulièrement
importantes puisqu’elles peuvent avoir des répercussions sur la tolérance à l’effort 125. Ainsi, les
effets néfastes des radiations sur ces organes pourraient contribuer à la diminution de la tolérance
à l’effort notamment en réduisant la capacité de diffusion pulmonaire et l’apport en oxygène.
Cependant, aucune étude n'a examiné si la radiothérapie avait un effet direct sur la condition
cardiorespiratoire des patients atteints de cancer 125. Ce que l’on sait à l’heure actuelle, c’est que
la distance de marche (mesurée par le test de marche de 6 minutes) était associée à de la toxicité
pulmonaire chez des patients qui ont reçu des traitements de radiothérapie pour un cancer du
poumon inopérable. Les distances de marche les plus élevées étaient ainsi associées à de
moindres lésions pulmonaires induites par la radiothérapie 126.
25
En dernier lieu, plusieurs études ont aussi mis en évidence une diminution significative de la
capacité ventilatoire et de la tolérance à l’effort suite à une chirurgie de résection pulmonaire
pouvant jouer un rôle dans la diminution de la tolérance à l’effort 63,127. Les études ont rapporté
une réduction moyenne du VO2max de 30 % et de 15-20 % dans le cas des pneumonectomies
et des lobectomies, respectivement, qui perdureraient plusieurs années suite à la chirurgie 64-66,128.
Cette observation est d’autant plus pertinente puisque cette réduction de la tolérance à l’effort
joue un rôle considérable sur la diminution de la qualité de vie 129.
La littérature a largement établi qu’il y avait une diminution de la qualité de vie chez les patients
atteints de cancer du poumon 130. La qualité de vie de ces patients est affectée par divers facteurs,
tels que le stade de la maladie, les caractéristiques du traitement et certains aspects propres à
chaque individu 131. Toutefois, indépendamment de ces facteurs, la qualité initiale de la vie est
une mesure pertinente pour l'évaluation du pronostic et de la survie 132,133. De surcroît, comparé
aux patients ayant d'autres types de cancer les patients atteints de cancer du poumon rapportent
avoir une qualité de vie inférieure et ils ont une prévalence plus élevée de détresse psychologique
(43 %) 73,95.
En plus de la maladie en soi, les modalités thérapeutiques vont aussi jouer un rôle dans la
diminution de la qualité de vie chez ces patients. Ainsi, chez les personnes recevant une
chimiothérapie, les premières études de qualité de vie ont suggéré que, pour la plupart des
patients, les réactions de toxicité reliée au traitement et la détérioration de leur bien-être
pouvaient faire contrepoids aux potentiels avantages sur la survie 134. Ce fait est aussi valable en
ce qui concerne la chirurgie et ainsi, le risque d’avoir une qualité de vie diminuée suite à une
chirurgie de résection pulmonaire est un élément important à prendre en considération quand
vient le temps de décider de procéder ou non à cette opération. L’évolution de la qualité de vie
suite à une chirurgie thoracique a été abondamment étudiée chez les individus atteints de cancer
du poumon. De ces études, il a été ressorti que les patients ayant subi une résection pulmonaire
ont démontré avoir une diminution de leur qualité de vie 112 et de leur statut fonctionnel 135
comparé à la population générale. Ces points sont d’autant plus importants lorsqu’on sait
qu’environ la moitié des patients resteront avec une qualité de vie altérée, et ce, jusqu’à deux ans
suivant la chirurgie 136.
26
La radiothérapie ne fait pas exception et certaines de ces répercussions sur la qualité de vie des
patients subissant ce type traitement sont bien connues. Par exemple, chez les personnes âgées,
il a été démontré que la toxicité engendrée par les radiations pouvait avoir un impact majeur sur
leur qualité de vie 93. En outre, la littérature rapporte que le tiers des patients traités avec de la
radiothérapie palliative sont considérés comme dépressifs en fonction de leur score sur l’échelle
hospitalière d’anxiété et de dépression 137,138. Ce fait est notamment pertinent puisque la
dépression est un symptôme pouvant avoir des effets délétères sur la qualité de vie. De surcroît,
cet état dépressif pourrait perdurer suite à la radiothérapie dans plus de 50% des cas et serait
relié avec l’aggravation du pronostic chez les patients atteints de cancer du poumon 139,140.
27
2. SECTION 2 : CONTRÔLE DU POIDS
ET COMPOSITIONCORPORELLE
2.2 Introduction
Alors que l’obésité contribue significativement au risque de développer un cancer, cette
condition est aussi responsable de 20% des décès reliés à cette maladie 141. Par ailleurs, certains
patients sont en sous-poids au moment du diagnostic ou vont subir une perte de poids dans le
continuum de leur maladie ce qui est associé à une diminution de la tolérance aux traitements,
de la qualité de vie et globalement de la survie des patients 141,142. Conséquemment, l’évaluation
du poids et de la composition corporelle revêt une importance capitale dans la prise en charge
des patients atteints de cancer. Toutefois, avant de plonger dans l’évaluation de ces paramètres,
une compréhension générale du contrôle du poids et de ses mécanismes est nécessaire.
2.3 Contrôle du poids : le principe de la balance énergétique
De façon grossière, la stabilité du poids corporel dépend de l’équilibre entre l’apport calorique
et la dépense énergétique 143. L'apport énergétique est fourni par l’alimentation via les
protéines, les lipides et les glucides contenus dans les divers aliments 143. Suivant l’ingestion
alimentaire, le corps digère les nutriments puis les métabolise afin de produire de l'énergie.
L’unité de mesure énergétique est la calorie, pouvant se définir comme la quantité de chaleur
nécessaire pour augmenter la température d'un gramme (g) d'eau d'une température d'un degré
Celsius. Suivant la digestion, la valeur énergétique des protéines et des glucides représente en
moyenne 4 kcal/g alors que celle des lipides représentent en moyenne 9 kcal/g 143.
La dépense énergétique est quant à elle l’énergie que le corps doit libérer pour réaliser
l’ensemble des fonctions métaboliques et peut se séparer en trois composantes soit le
métabolisme de base, l’effet thermique des aliments et l’activité physique 144. Le métabolisme de
base, se définissant comme le coût métabolique du maintien des fonctions normales du corps et
de la régulation énergétique durant un état de repos, représente environ 60-75% de la dépense
énergétique totale et est influencé principalement par le poids corporel, la masse musculaire, le
28
sexe et l’âge 143. L’effet thermique des aliments correspond à l’énergie requise pour les processus
de digestion, de transformation et de stockage des aliments et compte pour environ 8 à 10% de
la dépense énergétique totale 143,144 . Finalement, la dépense énergétique associée à l’activité
physique, variant de 15 à 30% de la dépense énergétique totale, dépend de l’intensité et de la
durée de l’effort de même que de l’efficacité mécanique du mouvement et est donc variable selon
les individus et leur niveau d’activité physique.
Lorsque l’apport calorique excède les besoins de l’organisme (balance énergétique positive), le
surplus énergétique est essentiellement stocké sous diverse forme notamment en graisse afin de
permettre une utilisation ultérieure causant ainsi une augmentation du poids corporel. À
l’inverse, une perte de poids ou un changement de composition corporelle reflète une balance
énergétique négative causée soit par une diminution de l’apport alimentaire, soit par
l’augmentation de la dépense énergétique soit par une combinaison de celles-ci 143. Lorsqu’il y a
un changement au niveau de la composition corporelle conséquente à un déficit énergétique, le
corps enclenche des mécanismes de régulation compensatoire afin d’équilibrer le déficit et
d’aider au maintien de la stabilité de la composition corporelle 143. Nous allons donc aborder les
différents mécanismes impliqués dans ce maintien de l’équilibre énergétique.
2.4 Mécanismes régulant l’équilibre énergétique
La régulation du poids est assurée via plusieurs mécanismes qui ajustent l’apport alimentaire et
la dépense énergétique afin de maintenir l’équilibre.
Globalement, les signaux impliqués dans la régulation homéostatique sont régis de façon
neuronale au sein de l’hypothalamus 145. Les différents mécanismes impliqués dans la régulation
de l’appétit sont modulés par plusieurs hormones peptidiques produites par le tissu adipeux
(adipokines) et par le système digestif 146. Ces dernières peuvent avoir une action stimulant la
prise alimentaire (orexigène), telle que la ghréline, ou à l’inverse inhibant l’appétit (anorexigène),
tel que la leptine 147.
29
Les signaux afférents concernant la disponibilité des nutriments et les réserves énergétiques
seront traités au sein de l’hypothalamus et des boucles de rétroaction seront créées entre le
cerveau et les organes cibles en périphérie (tissu adipeux, muscle squelettique, tractus gastro-
intestinal, foie, pancréas)148-150. Suite à une perte de poids, des mécanismes compensatoires,
impliqués dans la régulation de l’appétit de même que l’utilisation et la mise en réserve de
l’énergie, vont se mettre en branle afin d’encourager le regain pondéral 147.
Plusieurs conditions pathologiques telles que les désordres neurologiques, les maladies
inflammatoires, les cancers et les maladies respiratoires (MPOC, fibrose kystique, fibrose
pulmonaire idiopathique) peuvent perturber les mécanismes régulant l’équilibre énergétique et
entraîner une perte de poids 151. L’analyse précise des changements de la composition corporelle
s’avère donc cruciale dans un contexte clinique puisqu’elle renferme des informations clés
concernant le processus de variation pondérale notamment en ce qui concerne les différents
compartiments touchés. À cette fin, différents modèles peuvent être utilisés pour décrire la
composition corporelle.
2.5 Modèles de composition corporelle
L’étude de la composition corporelle fait appel à différents modèles et systèmes de
représentation du corps humain. Les principaux modèles sont le modèle biochimique,
anatomique ou physiologique (voir Figure 3.).
Figure 3. Modèles de composition corporelle, Adapté de Wilmore 152.
30
Le modèle biochimique divise les composantes du corps selon leur propriété chimique. Les
minéraux, l’eau, les glucides, les protéines et les lipides sont les principaux compartiments de ce
modèle. Le modèle anatomique sépare quant à lui l’organisme selon les différents tissus qui le
composent (tissu musculaire, tissu adipeux, organes…). Malgré que ce modèle soit le plus ancien,
l’intérêt envers ce dernier a été renouvelé ces dernières années grâce aux développements
technologiques en imagerie médicale notamment avec la tomodensitométrie et la résonance
magnétique. Les modèles physiologiques compartimentent des composantes corporelles étant
fonctionnellement liées entre elles. Le modèle à deux compartiments oppose la masse grasse
(correspondant aux triglycérides stockés dans les adipocytes, quelle que soit leur localisation
anatomique) et la masse non grasse ou masse maigre (correspondant à la somme d’eau, des os
et des organes, incluant les muscles). Selon ce modèle, la masse maigre représente 70 % à 85 %
du poids corporel 152. Les normes de composition corporelle varient selon le sexe, l'âge et la race
de l'individu. Plusieurs méthodes de mesure ont été développées afin d'obtenir une idée du profil
générale ou de la distribution de la masse maigre et de la masse grasse corporelle. Dans la
prochaine section, nous allons nous attarder sur les méthodes d’évaluation de la composition
corporelle les plus fréquemment utilisées.
2.6 Évaluation de la composition corporelle
Étant donné qu’il n’y a pas de méthode de mesure directe de la composition corporelle, puisque
seule l’analyse anatomique (dissection) permettrait d’obtenir la masse exacte des différents
compartiments, toutes les méthodes d’évaluation de la composition corporelle sont des
approches indirectes. Ces diverses méthodes possèdent des niveaux d’invasivité, de précision, de
simplicité et d’applicabilité variables (voir Tableau 3). Nous aborderons ainsi dans cette section
les approches d’évaluation de la composition corporelle les plus communément utilisées.
Tableau 3: Caractéristique des méthodes d'évaluation de la composition corporelle. Adapté de
Rubbieri 153.
Mesures
anthropométriques Impédance
bioélectrique Absoptiométrie biophotonique
Imagerie par résonance magnétique/ Tomodensitométrie
Simplicité +++ ++ + - Faible coût +++ ++ + -
Validité - + ++ +++ Applicabilité dans un
contexte clinique + + + -
Applicabilité dans un contexte de recherche - + ++ +++
31
2.6.1 Mesures anthropométriques
La prise de mesures anthropométriques est sans contredit la méthode la plus utilisée dans le
contexte clinique. Chez l’adulte, l’indice de masse corporelle (IMC) est la mesure la plus
couramment utilisée pour la classification du poids. Ce dernier représente un rapport de
proportionnalité entre le poids et la taille d’une personne et se calcule suivant cette formule :
IMC = Poids (kg) / Taille (m2). La zone considérée comme « poids santé » se situe entre 18,5 et
24,9 kg/m2 154. Ainsi, les individus ayant un IMC supérieur à 25 kg/m2 sont considérés en
surpoids alors que les individus sous la barre de 18,5 kg/m2 sont en sous-poids 154. Malgré que
ce dernier soit largement rapporté dans la littérature, son interprétation reste cependant limitée
puisqu’il ne donne pas d’information sur la distribution du poids (proportion du tissu adipeux et
musculaire) et qu’il ne fait aucune discrimination par rapport au genre.
Par ailleurs, les circonférences des membres (bras et mollets) sont d’autres mesures
anthropométriques qui ont été décrites dans la littérature et plusieurs études ont rapporté utiliser
cette méthode pour estimer la masse musculaire dans un cadre ambulatoire 155. En effet, la
circonférence du mollet étant corrélée positivement avec la masse musculaire, il a été établi
qu’une circonférence inférieure à 31 cm était associée à la diminution de la capacité fonctionnelle
155. Toutefois, il a été établi que la circonférence de mollet ne pouvait pas être utilisée pour prédire
la sarcopénie 155.
2.6.2 Analyse de l’impédance bioélectrique (BIA)
La balance à impédance est une méthode rapide, non invasive et peu coûteuse pour estimer la
composition corporelle des patients et discriminer les différents compartiments tissulaires 156. La
prémisse derrière ce processus réside dans le fait que la masse maigre du corps est
proportionnelle à la conductivité de l’ensemble du corps 157. Ainsi, lors de la BIA un faible
courant électrique circule à travers le corps et l’impédance (qui est une combinaison de la
résistance et de la réactance) à ce courant est mesurée 156. Alors que le tissu adipeux contient peu
d’eau et est un mauvais conducteur électrique, le tissu maigre (contenant une grande quantité
d’eau et d’électrolyte) est quant à lui un bon conducteur. En faisant circuler des signaux
électriques à différentes fréquences, la BIA estime la quantité d’eau totale du corps et à l’aide
d’équation de prédiction ajustée selon l’âge, la grandeur, le sexe et le niveau d’activité physique
32
estimera le pourcentage de masse grasse et de masse maigre 156,158. Malgré que la BIA a été validée,
certains facteurs environnementaux relatifs au statut hydrique (tels que l’utilisation de diurétique
ou de caféine, la prise de fluide ou de repas, une vessie pleine de même que le fait d’avoir effectué
de l’exercice récemment) peuvent affecter la reproductibilité de la mesure et doivent être pris en
compte lors de l’évaluation 156. De plus, son utilisation est contre-indiquée chez les patients
porteurs d’un stimulateur cardiaque de même que chez les femmes enceintes.
2.6.3 Absorptiométrie Biophotonique (DEXA)
La mesure par absorptiométrie biphotonique est basée sur le principe que deux faisceaux de
photons qui sont émis à deux niveaux énergétiques différents seront atténués différemment en
fonction du type de tissu traversé. Cette méthode permet d’évaluer la densité minérale osseuse,
mais peut aussi être utilisée pour déterminer la masse maigre et la masse grasse ainsi que leur
distribution dans le corps. Le DEXA utilise un faible niveau de radiation et est sécuritaire, rapide
et précis 156. Toutefois, en raison des coûts de l’examen et de l’accès à cet équipement, son
utilisation reste limitée dans un contexte clinique 156.
2.6.4 Imagerie par résonnance magnétique (IRM)
L’imagerie par résonance magnétique est un examen médical qui utilise un champ magnétique
et des radiofréquences qui permettent de générer des images détaillées, en 2D ou 3D, de la région
d’intérêt. Malgré que son indication soit principalement en imagerie diagnostique, depuis les
années 90, l’IRM est également utilisée afin d’évaluer la composition corporelle 159. Cette
méthode est hautement précise, sécuritaire et ne produit pas de radiation. En contrepartie, ce
type d’examen s’avère très dispendieux et peu accessible puisqu’il nécessite des équipements à la
fine pointe de la technologie et un personnel hautement qualifié 160.
2.6.5 Tomodensitométrie (TDM)
La tomodensitométrie, aussi appelée tomographie axiale couplée par ordinateur (TACO), est une autre
méthode d’imagerie permettant d’évaluer la composition corporelle de même que la distribution
du tissu adipeux. Durant cet examen de courte durée (5-10 min), le patient est couché sur une
table en décubitus dorsal avec les bras allongés au-dessus de la tête. La table se déplace à travers
un anneau émettant des faisceaux de rayons X autour du patient. Étant donné que les différents
33
tissus du corps possèdent des densités qui leur sont propres, les rayons X seront atténués à des
niveaux différents permettant ainsi de discriminer les différents tissus. Suivant l’examen, une
image pixélisée sera obtenue sur laquelle l’air sera représenté en noir, les os en blanc et l’ensemble
des autres tissus en tons de gris. Suite à l’utilisation de logiciel appliquant des filtres d’atténuation,
il sera possible d’obtenir des mesures d’aire, de surface et de volume pour chaque tissu d’intérêt,
mais aussi d’estimer leur densité moyenne à partir du niveau d’atténuation mesuré en unité
Hounsfield (HU) 161,162. Un tissu de faible densité aura donc une faible atténuation alors qu’un
tissu dense aura une grande atténuation (voir Figure 4 ). Étant donné que la mesure de la
composition corporelle et musculaire via la TDM est au cœur de ce doctorat, nous nous
attarderons davantage à cette modalité d’évaluation dans le chapitre discutant plus en profondeur
de la méthodologie (Chapitre II).
Figure 4 : Densité de différentes matières en unité Hounsfield
2.7 Conclusion
L’étude de la composition corporelle constitue un élément indispensable dans le cadre du suivi
de la perte de poids afin de préciser les différents tissus impliqués, et ce particulièrement dans
un contexte clinique. Chez les patients atteints de cancer, le muscle squelettique est le site
34
principal de la perte protéinique et ainsi la perte de poids associée au cancer peut résulter en une
réduction faramineuse de la masse musculaire 163. Conséquemment, la faiblesse musculaire et la
diminution de la force musculaire résultant de cette atrophie musculaire 164 ont été associées à
une augmentation de la morbidité 165,166, de la fatigue 167, à une mauvaise qualité de vie, de même
qu’à une mauvaise réponse au traitement et une diminution de la survie 168-170. Il est donc
impératif que le muscle squelettique soit évalué adéquatement dans le continuum de la prise en
charge du cancer, et ce, aussi bien en ce qui a trait à ses qualités structurales que fonctionnelles.
La prochaine section se consacrera ainsi à décortiquer les notions de base entourant le muscle
squelettique.
35
3. SECTION 3 : LE MUSCLE SQUELETTIQUE
3.1 Introduction
Les muscles sont responsables de quatre fonctions principales soit : produire des mouvements,
maintenir la posture, stabiliser les articulations et finalement libérer de la chaleur 171. Il y a trois
types de tissu musculaire soit le muscle lisse, le muscle cardiaque et le muscle squelettique 156. Ce
dernier, aussi appelé muscle strié, est sous le contrôle volontaire et représente 40-50% du poids
corporel des adultes non obèses en santé 172. Dans l’ensemble de cette thèse, lorsque je ferai
référence au « muscle », je parlerai ici du muscle squelettique locomoteur en tant que tel.
3.2 Structure musculaire
Les muscles squelettiques peuvent avoir différentes architectures de leurs fibres musculaires
(myocytes) par rapport à la ligne de traction du muscle pouvant affecter le potentiel de force du
muscle, la vitesse de raccourcissement de même que l’amplitude de mouvement 156. Les
agencements les plus fréquents sont de types parallèle, penné, convergent ou circulaire 171. Les
fibres musculaires qui constituent les muscles squelettiques sont maintenues ensemble suivant
une organisation hiérarchique de plusieurs membranes de tissu conjonctif (voir Figure 5). La
couche la plus à l’extérieur et entourant l’ensemble du muscle est l’épimysium. Les muscles
squelettiques sont composés de faisceaux, un assemblage d’une multitude de fibres musculaires
pouvant varier de 15 à 150 fibres, et sont recouverts par le périmysium 156,171. La troisième couche
de tissu conjonctif est l’endomysium et elle enveloppe chacune des fibres musculaires. Une dernière
mince couche élastique se situe juste sous l’endothésium et s’appelle le sarcolemme 156,171. Ce dernier
est la véritable barrière de la cellule musculaire en tant que telle et englobe le noyau, les protéines
contractiles ainsi que d’autres structures spécialisées telles que la mitochondrie 156.
Ultrastructure du muscle squelettique :
Les fibres musculaires mesurent environ 10 à 100 μm de diamètre et peuvent atteindre plusieurs
centimètres de longueur. Chaque fibre musculaire contient plusieurs centaines, voire des milliers,
de myofibrilles ordonnées de façon régulière. Ces dernières contiennent l’appareil contractile des
36
myocytes qui est constitué principalement de deux types de myofilaments : les filaments épais
(la myosine) et les filaments minces (l’actine). Ces filaments sont arrangés de façon longitudinale
à l’intérieur du sarcomère, la plus petite unité contractile de la fibre musculaire. Chaque myofibrille
est composée de plusieurs sarcomères joints bout à bout à la ligne Z. L’apparence striée des
myofibrilles est due à l’alternance régulière de bandes sombres et claires. Les bandes sombres
(stries A) représentent une région contenant les filaments épais de myosine de même que les
filaments minces d’actines. La bande H est la portion centrale de la strie A qui apparaît seulement
lorsque le sarcomère est en état de repos et qu’il n’est occupé que par les filaments épais. Un
filament épais contient approximativement 200 molécules de myosine. Celles-ci ont une
structure ressemblant à un bâton de golf, avec une tige cylindrique se terminant à l’une de ses
extrémités par une tête sphérique bilobée faisant saillie vers l'extérieur à intervalles réguliers 171.
Les lobes, parfois appelés ponts d’union, sont les sites actifs de la myosine puisqu’ils lient
ensemble les myofilaments épais et les myofilaments minces durant la contraction 171. Les têtes
de myosine contiennent des sites de liaison de l’ATP, ainsi que des enzymes ATPases qui
dissocient l’ATP afin de produire l’énergie requise pour la contraction musculaire 171. Les ponts
se produisent dans la bande A où ils se chevauchent à chaque extrémité avec un filament mince.
Pour sa part, ce dernier est constitué d’actine ainsi que de protéines de régulation la tropomyosine
et la troponine.
3.2.1 Classification des fibres musculaires :
Le corps humain possède l’habileté d’effectuer un large éventail de tâches physiques nécessitant
différentes vitesse et puissance 156. Afin de répondre de façon optimale à l’étendue des demandes
physiques, le tissu musculaire est composé de plusieurs types de fibres musculaires qui se
différencient par leurs caractéristiques contractiles et métaboliques 173,174. En fonction de leurs
caractéristiques contractiles et de leurs principales voies de production de l’ATP, nous pouvons
classer les cellules musculaires squelettiques en trois catégories : fibres oxydatives à contraction
lente (type I), fibres oxydatives à contraction rapide (type IIa) et fibres glycolytiques à contraction
rapide (type IIx) 171. Les fibres de type I aussi appelées fibres lentes (slow twitch) produisent leur
énergie grâce à des mécanismes aérobies 171. Ces fibres sont riches en mitochondries et
démontrent une grande résistance à la fatigue 171. Elles sont donc les fibres spécialisées dans les
efforts d’endurance. À l’inverse, les fibres de type IIx aussi appelées fibres rapides (fast-twitch)
37
Figure 5: Le muscle squelettique. Adapté de ACSM' s Resource Manual for Guidelines for Exercise
Testing and Prescription 5th edition 156
sont dépendantes des réserves de glycogène pour produire leur énergie et sont à prédominance
anaérobie. Elles sont impliquées dans les efforts qui nécessitent un recrutement musculaire
intense, mais de courtes durées. Les fibres IIa, possèdent quant à elle un métabolisme
chevauchant entre l’oxydatif et le glycolytique et sont donc considérées intermédiaires 175. Elles
s’avèrent ainsi être polyvalentes pour effectuer des tâches nécessitant de l'endurance aussi bien
que pour des efforts rapides. Chez l'humain, selon leurs rôles fonctionnels, les différents muscles
peuvent être composés d’une plus grande proportion d’un certain type de fibres en particulier,
toutefois la plupart des muscles sont mixtes dans leur typologie 171.
38
3.3 Régulation de la masse musculaire
L’homéostasie du tissu musculaire est assurée par un équilibre serré et complexe entre la synthèse
et la dégradation protéique 176. Cette balance fait appel à plusieurs voies de signalisation cellulaire
qui, en réponse à divers stimuli tels que l’exercice ou la maladie, peuvent augmenter ou diminuer
la synthèse ou la dégradation des protéines. Afin de faciliter la compréhension de cette section,
la Figure 6 représente sommairement certaines voies de signalisation qui seront discutées plus
bas.
Figure 6 : Régulation de la masse musculaire. Adapté de Maltais 176.
Synthèse protéique :
L’une des voies de signalisation la plus étudiée dans le contexte de la synthèse protéique est la
voie régie par la protéine kinase B (Akt). Cette dernière peut jouer plusieurs rôles et est
notamment impliquée dans la suppression de l’apoptose, la formation du glycogène de même
que la promotion de la prolifération cellulaire 177. Concernant la synthèse protéique, deux des
principales molécules responsables de la phosphorylation d'Akt et de son activation subséquente
sont « l'insulin-like growth factor-1 » (IGF-1) et l'insuline. Une fois phosphorylé, Akt phosphorylera
à son tour plusieurs protéines qui, une fois activé (cible de la rapamycine chez les mammifères
39
(mTOR) et la Kinase 70-kDa de la protéine ribosomique S6 (p70S6) ou inhibé (la glycogène
synthase kinase-3 bêta (GSK3b), vont induire la synthèse protéique 176. Par ailleurs, Akt peut aussi
influencer la balance entre la synthèse et la dégradation protéique en inhibant certains processus
clés de la dégradation protéique tel que Atrogin-1 de même que le facteur de transcription
« forkhead box O » (FOXO) 176.
Dégradation protéique :
Afin d’assurer une qualité optimale des protéines, la dégradation des protéines endommagées est
un processus essentiel qui est assuré via trois mécanismes cellulaires. En plus de la voie
procaspase-caspase (apoptose), la protéolyse peut survenir selon la voie classique endosome-
lysosome et la voie ubiquitine-protéasome 178. Dans le cadre de cette thèse, nous nous
attarderons seulement sur ce dernier système puisqu’il est responsable de la dégradation de la
majorité des protéines intracellulaires 179 et qu’il a été démontré dans la littérature comme étant
le plus impliqué dans la dégradation protéique associée au cancer 180-183. La voie de l’ubiquitine-
protéasome réalise la protéolyse dans le cytosol et comprend deux étapes successives : i)
l’attachement d’une chaîne de molécules d’ubiquitine à la protéine ciblée et ii) la dégradation de
la protéine par le protéasome 26S 178.
L'ubiquitine est un peptide constitué de 76 acides aminés qui sert lui-même de marqueur pour
les protéines à éliminer. L'ubiquitination, soit la fixation spécifique et régulée d'une ou plusieurs
ubiquitines sur une protéine ciblée, a pour principale fonction la reconnaissance puis la
destruction de la protéine ainsi marquée par le complexe protéolytique du protéasome 26S.
Il y a trois étapes essentielles au marquage des protéines avec l'ubiquitine. La première phase
consiste en une carboxylation de l’ubiquitine et s’effectue via une enzyme nommée « Ubiquitin-
activating enzyme » (E1) 184. Cette dernière possède une quantité importante d’énergie, sous forme
d’ATP, qui sera utilisée lors des prochaines étapes d’ubiquitination 184. Suivant son activation par
l’enzyme E1, l’ubiquitine sera transférée sur une «Ubiquitin-carrier proteins » (E2) qui s’occupera du
transport de l’ubiquitine vers la protéine à dégrader 184,185. Ensuite, les E2 vont s’unir avec les «
Ubiquitin-protein ligases » (E3) qui vont catalyser la liaison finale de l'ubiquitine aux protéines
spécifiques à dégrader par le protéasome. Cette séquence sera répétée à plusieurs reprises afin
40
de former la chaîne de quatre polyubiquitines sur les protéines ciblées en vue de la dégradation
184. Les E3 sont en charge de la reconnaissance du substrat à décomposer et s’assurent ainsi de
la spécificité de la dégradation protéique via le protéasome 26S 176,184,186. Ce dernier est une
protéase géante multimérique présente dans le noyau et le cytoplasme qui est constitué d’une
partie centrale en forme de tonneau (sous-unité 20S) coiffée par deux structures (sous-unité 19S)
qui reconnaissent les substrats polyubiquitinés 178,187. La dégradation protéique a lieu dans un
compartiment de la partie centrale en forme de tonneau dans laquelle les protéines vont
progresser et être clivées à maintes reprises grâce à l’activité protéolytique du protéasome 178.
En présence d'atrophie musculaire, une surexpression de deux E3 ligases ciblant spécifiquement
les protéines musculaires, Atrogin-1 /muscle atrophy Fbox (MAFbx) et muscle ring finger l (MuRFl), a
été largement démontré dans la littérature 176,188,189. L’activation de ces E3 ligases spécifiques au
muscle est régi par différentes voies de signalisation telles que i) FOXO-1, un facteur de
transcription qui enclenche la transcription nucléaire de MuRF1 et d’atrogin-1 à moins qu'il ne
soit phosphorylé et inactivé par AKT ; ii) NF-κB qui activé via différentes cytokines
inflammatoires peut induire l’atrophie via l’activation de MuRF1; iii) les mitogen-activated protein
kinase (MAPK), activée en réponse à un stress mécanique (ex. Exercice) ou un stress oxydant,
qui sont connus pour être impliquée dans l’activation du système ubiquitine-protéasome 176,190.
En dernier lieu, la myostatine, un régulateur négatif de la masse musculaire, est capable d'arrêter
la croissance musculaire en inhibant directement l'activité kinase de AKT ou, via la voie de
signalisation SMAD, en inhibant la réplication et la différenciation cellulaire en bloquant l'activité
du facteur de différenciation myogénique-D (MyoD)176. La myostatine est également capable
d'activer la protéolyse en augmentant l’activité transcriptionnelle de FOXO-1176.
3.4 Fonctions du muscle
La fonction du muscle squelettique est classiquement définie comme l’habilité à performer des
contractions musculaires, générer une force mécanique externe ce qui permet d’effectuer de
l’exercice et des activités physiques dans le courant de la vie quotidienne 191. Les principales
41
qualités de la fonction musculaire comprennent la force, l'endurance, la puissance et la
fatigabilité.
La force musculaire est sans contredits la caractéristique la plus connue de la fonction
musculaire. Cette dernière représente la capacité du muscle squelettique de développer une
tension lors d’une contraction effectuée à une vitesse donnée 156,192. Le plus fréquemment, la
force musculaire est documentée à l’aide de protocoles impliquant une contraction musculaire
isométrique (sans changement de l’angle articulaire), isotonique (avec changement angulaire contre
une charge constante) ou isocinétique (avec changement angulaire et vitesse constante) et
impliquant un raccourcissement des fibres musculaires (mouvement concentrique) ou un
allongement des fibres musculaires (mouvement excentrique) 156,193,194,195. Ces différentes mesures
seront détaillées davantage dans la prochaine section : Évaluation des caractéristiques de la fonction
musculaire.
Une autre caractéristique importante de la fonction musculaire est l’endurance musculaire,
référant à la capacité du muscle à maintenir ou répéter une tâche spécifique dans le temps.
L’évaluation de l’endurance musculaire implique typiquement une série de répétitions utilisant
soit des contractions isotoniques ou isocinétiques ou une contraction isométrique soutenue (30
à 60 secs) réalisée à une intensité ciblée jusqu’à ce que le sujet ne soit plus capable de maintenir
le niveau demandé 156.
La puissance musculaire représente l’aspect explosif de la force et peut se définir comme la
capacité du muscle de générer des mouvements à grande vitesse et à force élevée 152. Elle est
déterminée par le travail et le temps. L’évaluation de ce paramètre peut être effectuée en
laboratoire en mesurant la distance et le temps pendant une performance explosive isocinétique,
isotonique ou même isométrique 156.
La fatigue musculaire peut se définir comme étant une réduction réversible de la force ou de
la puissance générée suivant un effort et entraînant une réduction de la performance 156. La fatigue
centrale (réduction progressive de la commande nerveuse de la motricité durant l’exercice) aussi
bien que la fatigue périphérique (perte de force et/ou puissance indépendante de la commande
42
nerveuse) contribuent à la fatigue musculaire 156. La nature et l’étendue de la fatigue musculaire
dépendent du type de fibre musculaire, de la durée et de l’intensité de l’exercice de même que
des facteurs reliés à l’individu en tant que tel ou à des facteurs environnementaux 156.
3.5 Évaluation des caractéristiques de la fonction musculaire
La diminution de la fonction musculaire peut survenir précocement chez les patients atteints de
cancer et peut affecter leur capacité fonctionnelle de même que leur qualité de vie 196. Une
évaluation adéquate des changements de fonction musculaire est donc cliniquement pertinente
dans l’optique de déterminer la probabilité d'une augmentation de la morbidité et de la mortalité
chez ces patients 197. La fonction musculaire peut être évaluée de façon volontaire ou involontaire
en utilisant diverses techniques telles qu’en utilisant des exercices de résistance avec des poids
libres ou avec le poids corporel, avec des appareils tels que jauges de forces, dynamomètres
manuels ou informatisés, avec des dispositifs hydrauliques ou pneumatiques de même qu’avec
l’aide d’appareils à résistance constante ou à résistance variable 198,199. De plus, il est à noter que
différentes techniques de mesure (isocinétique, isométrique ou isotonique) fourniront des
informations différentes puisqu’elles mesurent différents aspects fonctionnels du muscle 200.
3.5.1 Dynamométrie commandée par ordinateur
La dynamométrie commandée par ordinateur (par exemple Biodex ™, Cybex ™, Kin-Com ™)
est une méthode valide, fiable et reproductible de l’évaluation de la fonction musculaire 201,202.
Toutefois, l’utilisation de cette méthode demeure limitée en raison du coût de l'équipement et
de la nécessité d’avoir du personnel qualifié pour utiliser l'équipement 200. Cette méthode a été
largement utilisée pour évaluer la force isométrique de différents groupes musculaire néanmoins
son principal avantage réside dans la mesure de la force isocinétique 200,203. À cette fin, la
dynamométrie commandée par ordinateur est d’ailleurs considérée comme l’outil de référence
pour mesurer le moment de force (en Newton-mètre, Nm), qui est la force maximale générée
par le muscle testé indiquant la force musculaire 204. De surcroît, la dynamométrie isocinétique
peut aussi être utilisée pour évaluer l’endurance musculaire 204. Chez les jeunes adultes en bonne
santé, l’évaluation du moment de force maximale du quadriceps et des ischiojambiers ont été
démontrés comme étant très fiable dans plusieurs études en présentant des coefficients de
43
corrélation intraclasse médians de 0,93 (0,83-0,99) et de 0,92 (0,58-0,88) respectivement 205-207.
Similairement, cette évaluation a aussi démontré sa fiabilité chez des patients atteints d'un cancer
avancé du tractus gastro-intestinal supérieur ou d’un cancer pulmonaire avec des coefficients de
corrélation intraclasses de 0,91-0,99 pour le quadriceps et de 0,86 pour les ischiojambiers 208.
Étant une modalité d’évaluation de la fonction musculaire au cœur de cette thèse, une description
plus détaillée de cette méthode sera effectuée dans le Chapitre II portant sur la méthodologie.
3.5.1 Répétition maximale
La force musculaire maximale dynamique est typiquement mesurée à l'aide de la méthode d’une
répétition maximale (1-RM), définie comme la plus grande charge ne pouvant être déplacée
qu’une seule fois de manière contrôlée dans toute l’amplitude du mouvement 156. La fiabilité test
et re-test se situe entre bonne à excellente pour la plupart des groupes musculaires testés lors
d’une évaluation de 1-RM 156. Les différences de fiabilité rapportées dans la littérature peuvent
être partiellement expliquées par la population évaluée, les variations méthodologiques, le groupe
musculaire testé et par le fait que les tests de 1-RM sont multi articulaires 156. Les inconvénients
du test de 1-RM sont qu'il nécessite un évaluateur qualifié, et qu'il peut prendre beaucoup de
temps, en raison de la nécessité d’effectuer plusieurs répétitions sous-maximales pour pratiquer
le mouvement, et des périodes de repos adéquates de 3 à 5 minutes afin de minimiser les effets
de la fatigue 156. Afin de contourner ces inconvénients, les lignes directrices de l'ACSM
recommandent d'utiliser plusieurs répétitions d’une charge sous-maximale (10 à 15 RM) pour les
patients atteints de maladies pulmonaires connues 204. Il s'agit d'une approche plus conservatrice
par rapport à la méthode de 1-RM, car elle nécessite de soulever un poids plus léger sur plusieurs
répétitions. Suivant cette méthode, la valeur estimée de 1-RM sera basé sur le poids soulevé et le
nombre de répétitions de l'exercice jusqu'à la fatigue 156.
3.5.2 Dynamométrie manuelle
Les dynamomètres manuels (tel que le MicroFET ™ ou le MedUp ™ par exemple) sont faciles
à utiliser et s’avèrent moins dispendieux et nécessitent moins de réglages que les jauges de forces.
Les dynamomètres manuels sont polyvalents et peuvent être utilisés en ambulatoire, ainsi qu'au
chevet des patients gravement malades 203,209. Toutefois, malgré que cette technique soit
considérée comme fiable et valide, il est à noter que la dynamométrie manuelle dépend des
44
compétences et de la force de l'évaluateur 210 et qu’ainsi cette méthode peut sous-estimer la force
musculaire des membres chez les individus qui génèrent une force musculaire proche ou
supérieure à celle de l'évaluateur. Par conséquent, afin d’éviter cette limitation et d’obtenir des
mesures fiables lors de l’évaluation des grandes masses musculaires telles que les quadriceps, il
est recommandé de fixer le dynamomètre à une structure solide 209.
3.5.3 Force de préhension
La mesure de la force de préhension est une mesure couramment utilisée pour représenter la
force musculaire du haut du corps et même du corps en entier. En raison de sa facilité
d’exécution et de standardisation, ce test est fréquemment utilisé dans les grandes études
populationnelles 200,211,212. Par ailleurs, des valeurs normatives prenant en considération l'âge et le
sexe sont aussi disponibles dans de nombreux pays 211,213. Selon ces normes, il est généralement
établi qu’une force de préhension se situant sous un pourcentage correspondant à 80-85% des
valeurs prédites indique une faible force musculaire 214.
3.5.4 Jauge de force et stimulation magnétique
Les mesures isométriques utilisant des jauges de force peuvent être facilement intégrées dans la
pratique clinique et puisque cette méthode fournie des résultats fiables et reproductibles 203, elle
a été largement utilisée pour l’évaluation de la fonction des muscles périphériques chez les
patients atteints de MPOC 176. Afin de garantir la validité des résultats du test, il est fortement
recommandé de calibrer correctement l'appareil avant de prendre des mesures. Par ailleurs,
puisque la rétroaction verbale peut augmenter considérablement la production de force
volontaire, un encouragement vigoureux et maximal est recommandé pour optimiser la
répétabilité de ces tests de force 200. Dans le même ordre d’idée, la fonction musculaire peut être
affectée par des facteurs externes tels que la motivation et la coopération du patient 176. Dans
l’optique d’éviter cette problématique, la stimulation magnétique des nerfs périphériques peut
être utilisée pour provoquer des contractions musculaires tout en permettant de mesurer la force
déployée, et ce de façon involontaire du sujet 200. L’évaluation non volontaire de la fonction
musculaire peut être particulièrement pertinente dans le cadre de l’évaluation des aspects
mécanistiques et fonctionnels de la fatigue musculaire 200. Dans ce contexte, une diminution de
plus de 15% de la force de contraction involontaire (tension de secousse) après un effort
45
volontaire spécifique est généralement reconnue pour signifier la présence de fatigue
musculaire215.
3.6 Conclusion
Dans cette section nous avons détaillé la structure du muscle et discuté des mécanismes régulant
la masse musculaire ainsi que des différentes méthodes et de l’importance d’évaluer la fonction
du muscle squelettique. Ces connaissances sont d’autant plus importantes puisque chez les
individus en bonne santé la fonction musculaire est un puissant prédicteur du risque de mortalité
toutes causes confondues, associée aux maladies cardiovasculaires ou associées au cancer 216. Par
ailleurs, dans un contexte d’oncologie la préservation de la masse musculaire et de la fonction du
muscle revêt une importance particulière. L’atteinte musculaire chez les patients atteints de
cancer étant véritablement la pierre angulaire de cette thèse la prochaine section abordera
spécifiquement cette grande problématique.
46
4. SECTION 4 : ATTEINTE MUSCULAIRE
EN ONCOLOGIE CLINIQUE
4.1 Introduction
L'importance clinique de l’atteinte musculaire chez les patients atteints de cancer est largement
documentée et la littérature récente a mis en évidence de fortes associations avec des paramètres
cliniques vitaux tels que la survie, la toxicité associée aux traitements de même que d’autres
impacts rapportés par les patients, soulignant ainsi la nécessité d’implanter des contremesures
dans la prise en charge des patients en oncologie 191. Cette section de ma thèse se focalisera donc
sur les causes, l’évaluation, l’implication clinique et la réversibilité de l’atteinte musculaire chez
les patients atteints de cancer. Toutefois, avant d’approfondir ce sujet, quelques définitions sont
de mise.
4.2 Définitions :
4.2.1 Fonction musculaire:
Tel que discuté dans la section précédente, les muscles sont composés de fibres musculaires
individuelles, qui sont caractérisés par leur taille, leur phénotype métabolique et leur vitesse de
contraction. La composition musculaire joue ainsi un rôle central dans la régulation de la
fonction volontaire (contraction musculaire) et des fonctions non volontaires (par exemple, le
métabolisme musculaire)191. Conséquemment, une altération de l’une ou l’autre des composantes
structurelles ou de ces résultantes fonctionnelles peut se traduire par une dysfonction musculaire.
Par conséquent, la fonction musculaire peut être définie par les caractéristiques (i)
morphologiques (composition musculaire) et (ii) fonctionnelles (force, endurance…) du muscle
191. La composition musculaire peut être évaluée à trois niveaux soit: i) au niveau du corps entier
(ii) au niveau d’un muscle/groupe musculaire unique et (iii) au niveau de la fibre musculaire en
tant que tel (ex : phénotypique, caractéristiques, morphologie, signalisation cellulaire)191. Les
47
différentes méthodes d’évaluation de la composition musculaire ou des caractéristiques
fonctionnelles du muscle ont été détaillées dans les sections précédentes.
4.2.2 Atteinte musculaire:
« It is difficult to treat a disease one cannot define. And certainly, it is impossible to get an approvable
indication for a new medication for a disease one cannot define » 217
L’atteinte musculaire étant le sujet central de cette thèse, il importe de s’assurer d’une
compréhension exhaustive de cette terminologie. Or, tel que mentionné dans la citation de
Fearon ci-dessus 217, une problématique majeure au traitement de l’atteinte musculaire est
précisément l’absence de définitions et de critères diagnostiques clairs. Depuis quelques années,
la littérature a littéralement explosé en ce qui concerne les publications traitant des définitions et
classifications des différents désordres entraînant une atteinte musculaire 217-221. Les causes de
l’atteinte musculaire étant multifactorielles (cancer, âge, MPOC, inactivité, comorbidités, etc.), il
est difficile de convenir d’une terminologie réussissant à englober l’ensemble des causes sous-
jacentes 217. Le terme « muscle wasting » a été suggéré pour décrire une atteinte musculaire
indépendamment des causes, toutefois cette expression est difficile à traduire dans d’autres
langues ce qui a entravé son acceptation dans certains groupes d’experts 217. Le terme « myopenia »
a aussi été proposé comme une alternative prometteuse puisqu’il se traduit mieux et s’avère être
suffisamment spécifique, du moins lorsqu’il est clairement défini 217. Ainsi, à l’heure actuelle, les
différents consensus ne se sont pas encore entendus pour convenir d’une approche conceptuelle
et d’un vocabulaire commun 222.
Dans un contexte spécifique à l’oncologie, les terminologies « cancer-related-muscle-wasting » et
« muscle dysfunction » sont fréquemment utilisées dans les différentes publications127,164,191,223,224.
Puisqu’il n’existe pas dans la littérature de traduction française spécifique, nous avons convenu
d’utiliser la traduction libre de ces terminologies et de les regrouper sous l’expression atteinte
musculaire.
48
Par conséquent, en se basant sur la définition de la fonction musculaire présentée au point
précédent, dans un contexte d’oncologie l’atteinte musculaire reliée au cancer se définira
comme toute atteinte mesurable des caractéristiques morphologiques ou fonctionnelles du
muscle indépendamment de la cause sous-jacente chez les patients diagnostiqués avec un cancer
191. Cette nomenclature sera ainsi utilisée tout au long de ma thèse.
4.3 Diagnostic différentiel entre cachexie et sarcopénie
Bien que multifactorielle, l’atteinte musculaire chez les patients atteints de cancer peut être
conséquente à deux conditions particulières ayant des mécanismes distincts soit la cachexie et la
sarcopénie 225. Au cours des dernières années, plusieurs groupes d'experts ont proposé de
nouvelles définitions permettant de démêler la sarcopénie et la cachexie, et malgré les difficultés
en pratique clinique pour distinguer ces conditions, une distinction claire est maintenant
disponible 219,220,226.
4.3.1 Cachexie :
Touchant environ 50 à 80 % des patients atteints de cancer 127,227, la cachexie est un syndrome
multifactoriel pouvant se définir comme étant une perte de masse musculaire, avec ou sans perte
adipeuse, qui ne peut pas être inversé via un support nutritionnel conventionnel 170,218. Chez
l’individu atteint de cancer, la cachexie est associée à une perturbation du métabolisme
protéinique et engendre une perte significative de tissus. Chez les patients présentant une tumeur
solide, le muscle squelettique est le site principal de cette perte protéinique et ainsi la cachexie
associée au cancer pourrait engendrer une diminution de la masse musculaire pouvant atteindre
jusqu’à 80 % 163. Cette perte de masse musculaire joue un rôle important dans la mortalité et
serait directement responsable d’environ 20 % des décès reliés au cancer 170. La cachexie
contribue aussi significativement au pauvre statut fonctionnel, à la réduction de la tolérance aux
traitements antinéoplasiques, à l’augmentation du risque chirurgical et à la diminution de la survie
des patients 170,228-230. Cette condition catabolique complexe est associée à certains types de cancer
en particulier, notamment ceux de l'appareil digestif et du poumon 230 et ainsi il a été rapporté
que les patients atteints de ces types de tumeurs expérimentent une plus grande perte de poids
comparé aux patients atteints d’autres cancers 229,231.
49
Tableau 4: Incidence de la perte de poids au moment du diagnostic selon différents types de cancer. Adapté de Laviano et al 232.
Type de Cancer Incidence de la perte
de poids (%)
Pancréas 83
Estomac 83
Œsophage 79
Poumon 50-66
Colorectal 50-60
Prostate 56
Sein 10-35
La cachexie associée au cancer a longtemps été considérée comme une manifestation tardive
dans le continuum de la maladie, menant ainsi les oncologues cliniques à se pencher sur son
traitement seulement en soins palliatifs 127. Or, basée sur de plus récentes études sur la
physiopathologie de la cachexie, cette vision tend à être définitivement abandonnée. En effet, il
est estimé qu’au moment du diagnostic, 60 % des patients atteints de cancer du poumon ont
déjà expérimenté un certain degré de perte de poids 127. Par ailleurs, il semblerait que plusieurs
altérations métaboliques et moléculaires menant à la cachexie sont déjà présentes au moment du
diagnostic du cancer, et ce, avant même qu’une perte de poids ne soit apparente 180,233.
Plusieurs définitions de la cachexie ont été proposées et récemment des experts internationaux
ont proposé une définition claire des différents stades cliniques de la cachexie 234. Selon cette
définition, trois stades de la cachexie cancéreuse se distinguent : la précachexie, la cachexie et la
cachexie réfractaire. La précachexie est considérée comme une phase initiale dans laquelle des
changements métaboliques, tels que l'inflammation systémique, n’ont entraîné qu’une perte
mineure du poids corporel (≤5%), mais pas (encore) de la masse musculaire et de la capacité
physique. La précachexie progresse habituellement vers la cachexie, avec des effets néfastes sur
la survie et le statut fonctionnel et vers la cachexie réfractaire. Celle-ci, apparait dans les stades
avancés de la maladie et est caractérisée par une espérance de vie inférieure à 3 mois (voir Figure
7 )234.
50
Figure 7: Stade de la cachexie. Adapté de Fearon 218.
Cliniquement, il existe actuellement un consensus pour poser le diagnostic de cachexie en
fonction de la présence d’un des signes cliniques suivants ; i) une perte de poids supérieure à 5 %
depuis les 6 derniers mois, un indice de masse corporelle inférieur à 20, ou ii) un index de la
masse des muscles squelettiques représentant de la sarcopénie (< 7,26 kg/m2 pour les hommes
et < 5,45 kg /m2 pour les femmes; ou une quantité de muscle squelettique plus faible d’au moins
deux écarts-types comparés à des sujets adultes sains), accompagné de n’importe quel degré de
perte de poids supérieur à 2 % 234. La sarcopénie fait donc désormais partie des critères
diagnostiques clés de la cachexie associée au cancer 218,235. Ainsi, il faut en déduire qu’un patient
cachectique peut également être sarcopénique. Par ailleurs, la diminution du pronostic chez les
patients cachectiques est largement attribuable à la sarcopénie en tant que telle 236. Nous allons
donc consacrer la prochaine section de cette thèse à définir cette condition.
4.3.2 Sarcopénie :
Au cours des dernières années, l’importance clinique de la sarcopénie comme partie intégrante
du syndrome de cachexie a été bien établie et son impact a été évalué dans plusieurs cancers
incluant le cancer du poumon 237-239. Le terme sarcopénie est dérivé du grec « sarx » chair et «penia»
perte, signifiant littéralement perte de la chair 240,241.
51
Diverses définitions de la sarcopénie ont été proposées et ont évolué au cours des années afin
de tenter de mieux caractériser cette condition, d’établir des critères pour sa définition et son
diagnostic de même que d’identifier les variables pertinentes dans la pratique clinique aussi bien
qu’en recherche. De façon globale, on peut définir la sarcopénie comme étant une altération
musculaire (masse), assez sévère pour influer sur les performances physiques (faible score de
performance physique)220. D’un point de vue plus spécifique, différents consensus 219,242,243
s’entendent pour définir la sarcopénie comme étant un syndrome caractérisé par i) une perte de
masse musculaire associée à l’âge (atteinte quantitative) ; ii) une perte fonctionnelle (atteinte
qualitative : perte de force/capacité fonctionnelle) ; iii) associée ou non avec l’augmentation de
la masse grasse (obésité sarcopénique) 244. Par ailleurs, le consensus européen apporte aussi une
distinction en séparant la sarcopénie primaire, lorsqu’il n’y a pas de cause étiologique connue, de la
sarcopénie secondaire, associé à l’inactivité physique ou à certaines conditions telles que les maladies
chroniques, inflammatoires ou endocrines de même que la malnutrition ou les cancers 219. De
plus, ce consensus définit aussi la présarcopénie comme une perte de masse musculaire isolée sans
affectation de la capacité fonctionnelle219.
Le cancer est une cause majeure de sarcopénie secondaire et sa prévalence de même que ses
conséquences peuvent différer comparé à une population âgée typique 244. Dans un contexte
d’oncologie, la sarcopénie peut être efficacement diagnostiquée via la tomodensitométrie en
utilisant des seuils spécifiques aux patients atteints de cancer 238. En effet, comme décrit
précédemment, cette méthode est maintenant considérée comme étant la référence pour
Data are mean ± SD; * indicate significant changes between baseline CT-Scan and follow-up
CT-Scan (p< 0.05).
114
Figure 1. Flow diagram
115
Figure 2. Tissues area and attenuation according to sarcopenia prevalence at time of
diagnosis
* : p<0.05
116
Figure 3. Overall survival according to sarcopenia prevalence (A) and muscle attenuation (B)
at time of diagnosis
A B
117
Figure 4. Individual changes in lumbar skeletal muscle index (%/100 days) during the first
year following diagnosis.
118
Figure 5. Overall survival according to changes in lumbar skeletal muscle index (%/100 days)
during the first year following diagnosis
119
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123
CHAPITRE IV
Characterization of limb muscle function in patients
newly diagnosed with lung cancer
Article en préparation pour soumission dans
Clinical physiology and functional imaging
Authors:
Valérie Coats 1, Fernanda Ribeiro 1, Annie Dubé1, Dany Patoine1, Lise Tremblay 1, François
Maltais 1 and Didier Saey 1,2
124
4. Characterization of limb muscle function in patients newly diagnosed with lung
cancer
Authors:
Valérie Coats 1, Fernanda Ribeiro 1, Annie Dubé1, Dany Patoine1, Lise Tremblay 1, François
Maltais 1 and Didier Saey 1,2
Affiliations:
1- Centre de recherche de l'Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec,
Québec, Canada;
2- Département de réadaptation, Université Laval, Québec, Canada;
Address of correspondence: Dr Didier Saey
Institut Universitaire de cardiologie et de pneumologie
Peak torque (Nm) 108.8 ± 37.5 101.3 ± 39.7 0.549 Total work (J) 2459 ± 806 2241 ± 817 0.412 Average power (watt) 73.5 ± 23.3 70.0 ± 28.1 0.674 Fatigue index (%) 42.5 ± 10.4 41.6 ± 10.7 0.810 Muscle biopsy
Type I fibers (%) 49.1 ± 11.1 52.5 ± 15.0 0.479 Type I fibers area (µm2) 3738 ± 1064 3504 ± 1582 0.627 Type II fibers (%) 49.3 ± 11.0 45.1 ± 13.3 0.326 Type II fibers area (µm2) 2667 ± 930 2388 ± 1044 0.424 Exercise tolerance
Figure 2. Group mean ± SD and individual values for thigh muscle cross-sectional area (panel
A); muscle attenuation (panel B); isokinetic peak torque (panel C); isokinetic total work (panel
D); peak workrate during cycling exercise test (panel E) and daily step count (panel F).
146
Figure 3. Mean (±SD) differential activation of anabolic and catabolic signaling pathways
147
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152
CHAPITRE V
Comparison of abdominal and thigh muscle
characteristics and their relationship to quadriceps
muscle functions for patients with thoracic neoplasia
Article en préparation pour soumission dans
Acta Physiologica
Authors :
Valérie Coats 1, Sarah Boudreault 1, François Maltais 1,2 and Didier Saey 1,2
153
5. Comparison of abdominal and thigh muscle characteristics and their
relationship to quadriceps muscle functions for patients with thoracic neoplasia
Authors :
Valérie Coats 1, Sarah Boudreault 1, François Maltais 1,2 and Didier Saey 1,2
Affiliations :
1- Centre de recherche de l'Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec,
Université Laval, Québec, Canada;
2- Faculté de médecine, Université Laval, Québec, Canada;
Address of correspondence: Dr Didier Saey
Institut Universitaire de cardiologie et de pneumologie de
0.876; p<0.05) cross-sectional areas measured at L3 and mid-thigh muscle cross-sectional
area (Figure 3. Panel A, B, and C; respectively). Mean attenuation of the total muscle at
L3 also correlated with mid-thigh muscle cross-sectional area (R= 0.819; p<0.05).
Quadriceps Muscles Function
During the isokinetic quadriceps muscle endurance test, patients reached a peak torque of
112 ± 49 NM for a total work of 2498 ±937 NM and an average power of 76 ± 27 Watts.
The fatigue index was 41 ± 12 %.
Significant positive correlations were seen between midthigh muscle cross-sectional area
and peak torque (r=0.826; p=0.003), total work (r=0.858; p< 0.001) and average power
(r=0.875; p< 0.001). Similarly, significant correlations were also seen between L3 total
muscle cross-sectional cross-sectional area and total work (r=0.682; p< 0.05) and average
power (r=0.707; p< 0.05). Correlation between quadriceps muscle function variables and
CT-scan total muscle (abdominal and thigh) are presented in Table 2.
162
5.6 Discussion
To our knowledge, this study was the first to shows that muscle area and attenuation
measured at L3 and at the midthigh level are highly positively correlated in patient newly
diagnosed with lung cancer. Also, the results obtained in this study made it possible to
demonstrate positive correlations between muscle areas measured at L3 and quadriceps
muscle function determinants, such as total work and power, of these patients. These
findings suggest that clinical thoracoabdominal CT-scan images could be used in order to
screen for limb muscle wasting and dysfunction.
Our results concerning the association between the measurements obtained from CT
images taken at the abdomen and those taken at the midthigh level are in line with the
results published by Kuk et al. 30 who demonstrated moderate correlation among these
variables in overweight/obese postmenopausal women 30. The evaluation of muscle tissue
area and attenuation measured at L3 in our study were also comparable to those obtained
by Sjøblom et al.31 in another cohort of lung cancer patients. Similarly, our data concerning
midthigh muscle area were equivalent to what’s reported in the litterature by Salhi et al 32.
The greater proportion of low attenuation muscle seen at L3 compared to the thigh (44%
versus 29%) might be explained by the two types of muscles of which the human body is
composed, the phasic muscles and the tonic muscles. The tonic muscles are predominantly
composed of slow oxidative fibers (type I) which use lipids as an energy substrate, and
consequently have a greater lipid infiltration 33,34. Type I fibers participate in endurance
activities and postural control of the body which might explain their greater presence at
the abdominal level 35. Indeed, it is reported that abdominal muscles have a greater
percentage of type I fibers compared with the thigh 36.
Nevertheless, in this study muscle attenuation of the thigh or the abdomen did not show
any significant correlation with quadriceps muscle function. These results seem
contradictory since a lower muscle attenuation is a reflect of fat infiltration and so it has
been established in elderly and COPD patients, that skeletal muscle adiposity assessed by
computed tomography reflects multiple aspects of muscle dysfunction and mobility 37-39.
Since lung cancer patients share common features with these populations, it was tempting
to hypothesized that we would have seen concordant results concerning the relation with
muscle adiposity and muscle dysfunction. On the other hand, the patients in our study
163
seems to have a relatively well preserved exercise capacity (with a mean V̇O2 peak of 23 ± 5
mL•kg1•min-1) and thus they might not have functional muscle impairment yet.
The results concerning isokinetic quadriceps muscle functions are comparable to those
obtained by Salhi et al32. in another cohort of lung cancer patients. There is plenty of
literature demonstrated the link between thigh muscle area and quadriceps muscle function
39-41. Consequently, the strong correlations between midthigh total muscle and quadriceps
muscle functions variables seen in our study are in line with the literature. In contrast, to
our knowledge, no other studies have addressed the issue of the relation between
measurements of abdominal muscle cross-sectional area and quadriceps muscle functions.
Consequently, one novel feature of the present study is to demonstrate positive
correlations between abdominal muscle cross-sectional area and quadriceps muscle
function determinants such as mean peak torque, total work and power. With the
exception of the peak torque which did not reach statistically significant correlation with
total muscle area at L3, the only characteristic of quadriceps muscle function that
correlated neither with L3 nor the thigh total muscle area was muscle fatigue. This seems
to be in agreement with the literature which support that muscular fatigue is rather
influenced by various mechanisms such as poor central control or intrinsic properties of
muscle fibers, than by the amount of muscle tissue 42.
One of the main strength of this study is that we used clinical CT-scan images to assess
body composition of the patients. Indeed, those images are widely available since they are
made routinely over the continuum of the cancer and may give precious information about
body composition. Moreover, computed tomography is an excellent method to quantify
skeletal muscle as the precision of measures of tissue cross sectional areas is excellent (0.4-
1.5%) and thus it provide a high sensitivity to detect changes over time 43-45. Also, the L3
landmark that we choose to use has been widely validated in cancer patient 5,16,25 and it is
the most used in the literature 26. Another important strength is that our study is one of
the first to assess quadriceps muscle function at diagnosis via isokinetic dynamometer,
which has been recently described by Wilcock et al. 46 as an acceptable and reliable method
of assessing muscle strength and work in a group of patients with lung cancer 46.
There are some limitations to our study that deserve to be mentioned. First, our study
examined the relationship of muscle area and attenuation with muscle function in a cross-
164
sectional design, therefore does not prove causation. Second, our sample size is modest;
that may limit the scope of our findings and also small or even medium associations may
not have been detectible. Also, without a control group we cannot know if patients with
lung cancer had reduced muscle area and attenuation or if they present muscle dysfunction
compared to healthy subjects, however this was out of the scope of this study.
Systematic assessment of exercise capacity and limb muscle function of patients with lung
cancer are very rare and most studies which talked about these measures has compared
patients to healthy reference values 14. However, in advanced cancer patients, changes in
body composition and loss of muscles strength are important alterations that may occur
early in disease and may impact functional capacity and decreased quality of life 11. So, the
early assessment of changes in muscle function may be helpful to determine the likelihood
of increased morbidity and mortality 13. Consequently, based on the association that we
found between abdominal and thigh characteristics as well as between area and attenuation
measured at L3 and quadriceps muscle function, the evaluation of clinical
thoracoabdominal CT images obtained at diagnosis in patients with lung cancer in order
to predict alterations in peripheral muscle may be clinically relevant.
In newly diagnosed patients with thoracic neoplasia, muscle surface at L3 correlates
strongly positively with thigh muscle surface and with quadriceps muscle function.
Although these results are promising, further research are needed to clarify the predictive
character of assessing abdominal muscle cross-sectional area on limb muscle cross-
sectional area and function in a larger number of patients. . Considering that muscle
wasting may influence exercise capacity, participation in daily life activities, quality of life
and survival and that it could be improved with appropriate intervention, screening for
muscle dysfunction might be clinically relevant at time of diagnosis and during follow-up
to enhance management of patients with thoracic neoplasia.
ACKNOWLEGEMENTS
The authors thank all participants. They also would like to acknowledge the Clinique
d’oncologie thoracique de l’IUCPQ, including Lise Tremblay, Brigitte Fortin, Lynda Fradette
and Josée Bafaro for their help in recruiting participants.
CONFLICT OF INTEREST
The authors have declared no conflict of interest.
165
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169
Table 1. Subject characteristics
Variables Patients (n=10)
Age (yrs) 63 ± 7
Sex (M/F) 6/4
Body mass index (kg/m2) 23 ± 9
Body surface area (cm2) 0.65 ± 0.02
Smoking status
Current 5
Former 4
Never smoker 1
Tobacco consumption
(pack/year)
21 ± 17
V ̇O2 peak (mL•kg1•min-1) 23 ± 17
V ̇O2 peak (% predicted) 77 ± 16
Pulmonary function
FEV1 (L) 2.53 ± 0.48
FEV1 (% predicted) 90 ± 20
FVC (L) 3.52 ± 0.49
FVC (% predicted) 98.3 ± 21
FEV1/FVC (%) 71.8 ± 7
Diagnosis
Adenocarcinoma 9
Epidermoid carcinoma 1
Mesothelioma 1
Cancer stage
NSCLC stage I / stage II 3
NSCLC stage III 2
NSCLC stage IV 4
Mesothelioma stage III 1
The data are expressed as means ± SD. BMI = body mass index; V̇O2 = oxygen uptake; FEV1 =
forced expiratory volume in one second; FVC = forced vital capacity; NSCLC = non-small-cell
lung cancer.
170
Table 2. Correlation of abdominal and thigh total muscle with body composition and
quadriceps muscle function variables.
Abdominal total muscle cross-
sectional area
Mid-thigh total muscle cross-
sectional area
Quadriceps muscle function
variables r Value p Value r Value p Value
Peak Torque 0.595 0.070 0.826 0.003
Mean Peak Torque 0.668 0.035 0.865 < 0.001
Total work 0.682 0.030 0.858 < 0.001
Fatigue index 0.372 0.290 0.550 0.100
Power 0.707 0.022 0.875 < 0.001
171
FIGURES LEGENDS
Figure 1. Non-segmented and segmented CT-scan images at L3 and mid-thigh level
Figure 2. Comparison of muscle area and attenuation measured at L3 and mid-thigh.
Figure 3. Correlation between thigh muscle area and L3 muscle area.
172
Figure 1. Non-segmented and segmented CT-scan images at L3 and mid-thigh level
Non-segmented (A, C) and segmented (B, D) CT-scan images at
L3 and mid-thigh level, respectively. Normal attenuation muscle
tissue is represented in yellow and low attenuation muscle in red
173
Figure 2. Comparison of muscle area and attenuation measured at L3 and mid-thigh.
L3 Mid-thigh
*
*
*
*
174
Figure 3. Correlation between thigh muscle area and L3 muscle area.
175
CHAPITRE VI
Feasibility of an eight-week telerehabilitation intervention
for patients with unresectable thoracic neoplasia receiving
chemotherapy: a pilot study
Article en processus de révision pour la revue
Canadian Journal of Respiratory, Critical care and Sleep Medicine.
Authors :
Valérie Coats 1, Hélène Moffet 2,3, Claude Vincent 2,3, Sébastien Simard 1, Lise Tremblay 1,
François Maltais 1 and Didier Saey 1,2
176
6. Feasibility of an eight-week telerehabilitation intervention for patients with
unresectable thoracic neoplasia receiving chemotherapy: a pilot study
Authors: Valérie Coats 1, Hélène Moffet 2,3, Claude Vincent 2,3, Sébastien Simard 1, Lise Tremblay 1,
2- Department of Rehabilitation, Faculty of Medicine, Université Laval, Québec, Canada; (1050 avenue de la Médecine, Québec (Québec) G1V 0A6, Canada) 3- Centre for Interdisciplinary Research in Rehabilitation and Social Integration in Quebec City,
Note: Patient 1 and 2 had chemotherapy and radiotherapy
200
Figure 4. Cardiovascular exercise duration by intensity (in % of total duration of exercise during
all sessions) for the group (mean; n=5) and each patient
201
202
6.9 References
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206
CHAPITRE VII
DISCUSSION GÉNÉRALE
207
7. DISCUSSION GÉNÉRALE
7.1 Résumé des travaux de recherche
L’objectif primaire de cette thèse était d’étudier la composition corporelle, l’atteinte musculaire
et la capacité fonctionnelle des patients atteints de cancer pulmonaire. À cette fin, la première
étape a été de déterminer s’il y avait une atteinte de la composition corporelle et musculaire au
moment du diagnostic chez les patients atteints de cancer du poumon (Chapitre III et IV).
Ensuite, nous avons voulu évaluer l’impact de cette atteinte sur la capacité fonctionnelle et la
survie des patients (Chapitre III et IV). Finalement, une question demeurait pour fermer la
boucle de l’évaluation musculaire des patients atteints de cancer du poumon soit : est-ce que
l’atteinte de la composition corporelle et musculaire est réversible suivant la participation à un
programme de réadaptation (Chapitre VI) ?
Les résultats des études ont été discutés dans chacun des articles scientifiques. Toutefois, nous
présenterons dans ce chapitre l’intégration des conclusions qui émanent des différents articles
scientifiques ainsi que certains points importants qui méritaient d’être étayés d’avantages.
Une atteinte de la composition corporelle et musculaire sera-t-elle présente au moment
du diagnostic chez les patients atteints de cancer du poumon ? (Chapitre III et IV)
Dans l’étude 1, présentée au Chapitre III, nous avons voulu tirer profit des images de
tomodensitométries cliniques des patients afin d’évaluer leur composition corporelle et la
prévalence de sarcopénie au moment du diagnostic. Cette étude a mis en lumière qu’au moment
du diagnostic, une large proportion de patients exhibait une atteinte musculaire telle que
constatée via la présence de sarcopénie chez 55% des patients, mesurée à partir d’image
abdominale. La seconde étude (Chapitre IV) s’intéressait plus particulièrement à l’atteinte du
muscle locomoteur. Ce projet de recherche a permis de démontrer que les patients atteints de
cancer du poumon présentaient déjà, au moment du diagnostic, des évidences morphologiques
d’atteinte musculaire des membres inférieurs mises en évidence par une atténuation musculaire
réduite se traduisant aussi par une plus grande proportion de muscle de faible densité.
208
Toutefois, en dépit des évidences suggérant une atteinte de la composition musculaire et mise à
part des corrélations significatives constatées entre l’atténuation musculaire et la fonction
musculaire du quadriceps, cette étude n’a pas révélé de répercussions fonctionnelles évidentes
en termes de force et d’endurance musculaire des muscles locomoteurs. Ainsi, même si
l’atténuation musculaire était réduite, l’habileté fonctionnelle du quadriceps pour générer la force
et l’endurance était maintenue, au moment du diagnostic, chez les patients ayant un cancer du
poumon.
Ce fait peut sembler contre-intuitif puisque la littérature rapporte que les patients atteints de
cancer du poumon présentent une faiblesse musculaire comparativement à une population de
référence saine 400. Néanmoins, nos résultats concernant les fonctions musculaires du quadriceps
sont comparables à ceux obtenus dans d’autres cohortes de patients atteints de cancer du
poumon 208,401. Ainsi, Burtin et al. 401 ont démontré que la fonction musculaire n’était que
légèrement réduite (89% de la force isométrique prédite) suite à une chirurgie de résection
pulmonaire 401. De la même façon, Wilcock et al. 2 n'ont trouvé aucune différence significative
de fonction musculaire entre un groupe de patients atteints de cancer thoracique comparé à des
sujets témoins en santé 2. Ces différents résultats concordent avec les nôtres suggérant qu’au
moment du diagnostic, la fonction musculaire est bel et bien conservée chez les patients
présentant un cancer thoracique. Plus encore, le fait que dans notre cohorte, l’évaluation
musculaire a été effectuée au moment du diagnostic et que nous avons exclu les patients ayant
entrepris des traitements met en évidence l'impact réel du cancer lui-même avant que des effets
délétères possibles des traitements antinéoplasiques sur la fonction musculaire se soient
développés. Par ailleurs, nous ne pouvons éliminer la possibilité qu’un biais de sélection puisse
être présent et avoir favoriser le recrutement de patients qui étaient en meilleure condition
physique. Ce point sera discuté davantage dans la section limitation.
209
Est-ce que les TDM thoraco-abdominaux cliniques peuvent être utilisés pour détecter
une atteinte musculaire des membres inférieurs ? (Chapitre V)
Dans le cadre de l’étude 3, présentée au Chapitre V, nous avons pu établir que la surface de
même que l’atténuation musculaire mesurées au niveau de la troisième vertèbre lombaire étaient
significativement corrélées avec celles mesurées au niveau de la mi-cuisse. Par ailleurs, les
résultats obtenus dans cette étude ont aussi permis de mettre en évidence des corrélations
positives entre la surface musculaire mesurée à L3 et certains déterminants de la fonction
musculaire du quadriceps, tels que le travail total et la puissance.
Les résultats ressortis de cette étude sont en accord avec la littérature actuelle 281,402,403 néanmoins,
l’étendue de la portée clinique de notre étude demeure limitée en raison notamment de la taille
modeste de notre échantillon et de l’absence d’un groupe contrôle.
L'évaluation systématique de la fonction du muscle périphérique chez les patients atteints de
cancer du poumon est peu fréquente dans le contexte clinique en raison du manque de ressources
et des coûts associés à ces procédures. Ainsi, l’évaluation du muscle locomoteur est un sujet qui
ne fait pas encore partie intégrante de la prise en charge des patients. De plus, la majorité des
études qui se sont penchées sur ce sujet ont seulement comparé les patients à des valeurs de
référence 400. Or, chez les patients atteints de cancer, les changements dans la composition
corporelle et la fonction musculaire sont des altérations importantes qui peuvent survenir tôt
dans la maladie et qui peuvent affecter la capacité fonctionnelle et la qualité de vie des patients
196. Par conséquent, l'évaluation précoce des changements de la fonction musculaire peut s’avérer
utile pour déterminer le risque associé à la morbidité et la mortalité 197. Les associations que nous
avons trouvées entre les caractéristiques musculaires mesurées au niveau de l'abdomen et de la
cuisse suggèrent que l'évaluation des images de TDM thoraco-abdominale cliniques pourrait être
cliniquement pertinente afin de dépister une atteinte de la fonction des muscles locomoteurs
sans avoir à faire une évaluation ciblée de ces derniers.
Puisque ces images sont systématiquement prises dans un contexte clinique, le fait d’être capable
de cibler d’emblée les patients à risque d’avoir une fonction musculaire périphérique diminuée
210
permettrait de centraliser les énergies sur ces derniers et d’entreprendre précocement des
mesures contre-régulatrices particulières.
Tel que vu dans l’ensemble de cette thèse, il est inexact de présumer que tous les patients atteints
de cancer exhibent une atteinte fonctionnelle des muscles locomoteurs au moment du
diagnostic. Cependant, puisque la masse musculaire peut varier rapidement dans le continuum
du cancer, et ce, particulièrement durant les traitements de chimiothérapie 404, le fait d’observer
de façon longitudinale la surface musculaire au niveau abdominal via les TDM cliniques
effectuées périodiquement dans une optique de suivi pourrait nous renseigner sur l’évolution de
l’atteinte des muscles locomoteurs et ce sans nécessairement engendrer de coûts
supplémentaires.
Quel est l’impact l’atteinte musculaire sur la capacité fonctionnelle et la survie des
patients ? (Chapitre III et IV)
L’impact de l’atteinte musculaire sur la capacité fonctionnelle a été investigué dans l’étude
présentée au Chapitre IV. Dans le cadre de cette étude, nous avons pu établir que, malgré la
préservation de la fonction isocinétique du quadriceps, les patients atteints de cancer du poumon
présentent une diminution du travail maximal réalisé au test maximal sur ergocycle comparé aux
sujets en santé. Considérant que l’endurance du quadriceps et un déterminant important de la
tolérance à l’effort chez les patients atteints de cancer du poumon 401, nous pouvons émettre
l’hypothèse que la fatigue des muscles périphérique est le facteur limitant lors du test incrémental
sur vélo. En effet, il a été rapporté que plus de 70% des tests d’efforts maximaux sont arrêtés en
raison de l'inconfort des jambes plutôt que de la dyspnée, et que la capacité fonctionnelle n'est
pas liée aux mesures de la fonction pulmonaire dans cette population 65,79,345. Ce fait a notamment
été constaté dans notre étude, puisque la majorité des patients de notre cohorte ont effectivement
rapporté la fatigue des membres inférieurs comme raison principale d’arrêt de test. Par ailleurs,
nous avons aussi constater une différence significative en ce qui a trait à la fréquence cardiaque
maximale atteinte (étant inférieure chez les patients atteints de cancer du poumon) suggérant
aussi que le test n’a pas été limité pas des facteurs cardiaques et corroborant l’hypothèse de la
fatigue des muscles périphériques chez ces derniers. Par contre, nous n’avons pas été en mesure
de démontrer d’autres facteurs indiquant une diminution de capacité fonctionnelle lors de ce
211
test. La taille réduite de notre échantillon ne nous permet cependant pas de tirer des conclusions
exhaustives à ce sujet. Dans la littérature, il a été démontré que la capacité fonctionnelle des
patients atteints de cancer du poumon était réduite comparée à des sujets sains appariés pour
l’âge 258,345. Ce fait est d’autant plus important puisque, chez cette population, la capacité
fonctionnelle préopératoire est un prédicteur des complications postopératoires, de la durée du
séjour hospitalier, de la qualité de vie de même que de la survie des patients de stades avancés
345,405.
Ensuite, notre étude (Chapitre IV) a permis de démontrer que les patients atteints d'un cancer
du poumon étaient moins actifs physiquement comparé aux individus en bonne santé, tel que
mesuré par une différence de 2267 pas/jours entre les groupes. Ces résultats sont en ligne avec
Granger et al. 258 qui ont également signalé que le niveau d'activité physique quotidienne était
réduit chez les patients atteints d'un cancer du poumon 258. Bien qu’il soit difficile d’expliquer si
cette réduction d’activité physique est conséquente à l’atteinte musculaire en tant que telle ou
tout simplement au contexte clinique difficile entourant la période diagnostic, il est certain que
la sédentarité peut avoir des conséquences néfastes sur la tolérance à l’effort et pourrait avoir un
impact important dans le continuum de la prise en charge du cancer.
En ce qui concerne plus particulièrement l’impact de l’atteinte musculaire sur la survie, cette
question a été évaluée dans le cadre de l’étude 1 (Chapitre III). Ce papier nous a permis de
démontrer qu’une section transversale musculaire à L3 plus élevée et qu’un muscle de plus
grande densité (atténuation musculaire plus élevée) étaient associées à une meilleure survie chez
les patients atteints d'un cancer du poumon nouvellement diagnostiqué. De surcroit, le suivi
longitudinal effectué dans cette étude a également démontré que la perte de tissu musculaire au
cours de la première année suivant le diagnostic était associée à un mauvais pronostic chez ces
patients. En effet, les patients chez lesquels une réduction de l'index du muscle squelettique
lombaire a été observée avaient une survie globale réduite par rapport à ceux qui n’avaient pas
eu de réduction, avec un temps de survie moyen de 735 ± 89 jours contre 1351 ± 124 jours
respectivement.
212
Dans la littérature il a été largement rapporté qu’un faible poids corporel et qu’un IMC bas étaient
des facteurs prédictifs des complications postopératoires suivant la chirurgie de résection
pulmonaire et étaient associés à une diminution de la survie chez les patients atteints de cancer
du poumon 406,407. Cependant, on ne sait pas précisément si cette association est due à une
réduction de la masse musculaire ou de la masse grasse, ou à une combinaison des deux. Dans
l’étude 1, les patients avaient un IMC moyen de 25 ± 5 kg/m2 et 44% étaient considérés en
surpoids ou obèses, selon la classification de l'IMC de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS)
408. Selon l’analyse multivariée effectuée dans le cadre de cette étude, il a été démontré que la
survie était associée à l’atténuation et à la section transversale musculaire, mais qu’il n’y avait pas
d’association avec l'IMC, le tissu adipeux viscéral ou le tissu adipeux sous-cutané. Ces résultats
concordent avec la littérature exposant la notion qu'une faible atténuation musculaire est associée
à une diminution de la survie chez diverses populations atteintes de tumeurs malignes 409-417. En
outre, chez les patients présentant un cancer du poumon de stade avancé, des études récentes
ont même suggéré que l’atténuation musculaire pourrait être un facteur pronostique plus
important que la surface musculaire 21,22.
L’ensemble des résultats présentés dans cette thèse a donc permis de dresser un portait sur
l’importance du muscle dans le maintien de la capacité fonctionnelle et de renforcer l’association
entre l’atteinte musculaire et la survie des patients nouvellement diagnostiqués d’un cancer
pulmonaire.
Est-ce que l’atteinte de la composition corporelle et musculaire est réversible suivant la
participation à un programme de réadaptation ? (Chapitre VI)
Cette question a été investiguée comme objectif secondaire dans le cadre d’un essai pilote qui
portait sur la faisabilité d’un programme de téléréadaptation (étude 4, Chapitre VI). En plus
d’atteindre l’objectif primaire de ce projet et de démontrer la faisabilité de cette modalité
thérapeutique chez des patients atteints de cancer du poumon qui recevaient des traitements de
chimiothérapie, nous avons aussi pu constater que le fait de participer à cette intervention a
permis aux patients d’améliorer leur capacité fonctionnelle. Par ailleurs, aucun changement de
poids, de masse maigre, ni de masse grasse n’a été constaté ce qui peut être considéré en soi
comme un succès thérapeutique chez cette population chez qui une perte de poids serait à
213
anticiper en réponse à la maladie 280. De façon similaire, aucune amélioration au niveau de la
fonction musculaire n’a pu être constatée, toutefois l’intervention de téléréadaptation semble
avoir permis de ralentir, voire de freiner, le déclin de la fonction musculaire conséquente aux
traitements de chimiothérapies 418,419. Néanmoins, sans groupe contrôle, nous ne pouvons
confirmer ce fait.
Même si dans cette étude nous n’avons pas été en mesure de mettre en évidence des bénéfices
mesurables de la composition corporelle et de la fonction musculaire des patients atteints de
cancer du poumon, le fait que nous ayons réussi à maintenir ces paramètres est en soit un succès
thérapeutique chez cette population. Par contre, il est à noter que notre programme
d’entraînement était relativement court, notre échantillon modeste et que les modalités
d’entraînement n’étaient pas axées dans une optique d’amélioration de la force musculaire.
En contrepartie, d’autres études dans la littérature se sont penchées plus spécifiquement sur
l’efficacité de la réadaptation en oncologie et ont démontré des résultats positifs en ce qui a trait
à l’amélioration de la force musculaire. Par exemple, Morten et al. ont récemment démontré qu’il
était faisable d’améliorer la force musculaire chez un groupe de patient ayant un cancer du
poumon de stade avancé et recevant des traitements de chimiothérapie via un programme
d’entraînement musculaire et cardiovasculaire de 6 semaines supervisé en milieu hospitalier 420.
Dans la même lignée, Adamsen et al. ont démontré au cours d'une intervention
multidimensionnelle, comprenant des exercices en résistance, chez des patients atteints de divers
cancers et recevant des traitements de chimiothérapie qu’il était possible d’augmenter de façon
significative la force musculaire des patients 421.
Néanmoins, le véritable potentiel de réversibilité de l’atteinte morphologique et musculaire reste
encore à élucider et mériterait des investigations plus poussées dans le cadre d’essais cliniques
randomisés. Dans cet ordre de pensée, les prochaines pistes à explorer et les questions restées
en suspens dans cette thèse seront adressées dans la section « perspective ».
214
7.2 Forces et limitations
Plusieurs forces et limitations peuvent être ressorties de cette thèse et pourront servir de pistes
de réflexion pour les prochaines études qui découleront de ces projets.
7.2.1 Forces
L'une des premières forces de cette thèse est sans contredit la grande pertinence de s’intéresser
à la fonction musculaire chez cette population chez qui cet aspect a été largement négligé dans
le contexte clinique. En effet, en réalisant la revue de littérature de ma thèse, je me suis rendu
compte des lacunes concernant l’évaluation de même que la prise en charge des patients atteints
de cancer en ce qui a trait à la préservation de leur fonction musculaire. Les résultats des
différentes études présentées dans cette thèse ajoutent des évidences non négligeables sur
l’importance d’évaluer la présence d’une atteinte musculaire au moment du diagnostic.
Une autre force réside dans l’utilisation des images de tomodensitométries obtenues dans un
contexte clinique pour évaluer la composition corporelle. En effet, ces images prises dans une
optique de diagnostic, suivi et stadification de la maladie peuvent fournir des informations utiles
sur la composition corporelle et musculaire, mais malheureusement sont rarement, voire jamais,
utilisées à cette fin dans la pratique clinique. De plus, la tomodensitométrie est une excellente
méthode pour quantifier le muscle squelettique puisque la précision des mesures est excellente
(0,4-1,5%), fournissant ainsi une sensibilité élevée pour détecter les changements dans le temps
392-394. De plus, le point de repère situé à L3 que nous avons sélectionné pour notre analyse (étude
1 et étude 3) a été largement validé chez les patients atteints de cancers 238,384,388 et il est le plus
utilisé dans la littérature 389.
Un second aspect méthodologique positif de cette thèse concerne l’évaluation de la fonction
musculaire du quadriceps via un dynamomètre isocinétique, qui est considéré comme l’une des
meilleures méthodes pour évaluer la fonction musculaire chez diverses populations de patients,
y compris celles atteintes de cancer 208. En effet, cette méthode fiable et valide est considérée
comme la mesure étalon de l’évaluation de la fonction musculaire et a déjà été utilisée à ce titre
chez une cohorte de patients atteints de cancer du poumon 208. Toutefois, cette modalité n’a été
215
que très rarement utilisée chez cette population 405. Par conséquent, la seconde étude présentée
dans cette thèse tire son originalité du fait qu’elle est l'une des premières à évaluer la fonction
musculaire du quadriceps via un dynamomètre isocinétique.
Un autre point apportant de la robustesse à cette thèse, est sans contredit le fait que dans
l’ensemble des études présentées, l’évaluation de l’atteinte musculaire a été effectuée dans la
période suivant le diagnostic, avant que toutes interventions thérapeutiques soient effectuées.
Ainsi, les résultats obtenus mettent en évidence l’impact réel du cancer lui-même et ne sont
aucunement teintés par l’effet que pourraient avoir les traitements antinéoplasiques sur la
composition corporelle et musculaire ou sur la fonction musculaire en tant que telle.
Par ailleurs, une autre force de cette thèse est que la composition musculaire, la fonction et la
morphométrie ont été évaluées en profondeur et ont pu être comparées à un groupe d'individus
en bonne santé. La présence de ce groupe témoin est sans contredits un élément clé de la
méthodologie de cette thèse et permet de se démarquer des autres études qui effectuaient leur
comparaison à partir de population de référence. Plus encore, l'évaluation du quadriceps aux
niveaux cellulaire et moléculaire est une autre contribution originale de cette étude considérant
le manque de données humaines à ce propos et la présence d’un groupe témoin renforcit encore
les conclusions ressorties de ces analyses.
7.2.2 Limitations :
À l’inverse, certaines considérations méthodologiques peuvent être perçues comme des
limitations de cette thèse et méritent d’être mentionnées.
Premièrement, la petite taille de l'échantillon que nous observons dans les différentes études
prospectives de cette thèse (étude 2, 3 et 4) est un facteur qui peut limiter la portée de nos
résultats. Ce fait met aussi en lumière que plusieurs défis résident encore et nuisent à la réalisation
de recherche clinique chez les patients atteints de cancer du poumon. Toutefois, peu d’études se
sont penchées sur ce sujet et sur la résolution de cette problématique 422. De plus, il semble que
la période précédant les traitements (que l’on parle de chimiothérapie, radiothérapie ou chirurgie)
216
ne soit pas une période idéale pour le recrutement de participants et engendre des taux de
réponse plus faibles en raison de différents facteurs reliés au patient, à la logistique ou à l’étude
en tant que tel 423. En effet, les nouveaux patients vus dans les cliniques d'oncologie ont souvent
un haut niveau de détresse suivant la consultation avec le spécialiste alors qu’ils viennent de
recevoir la confirmation d’un diagnostic de cancer et de discuter des risques et avantages des
différents traitements proposés 423. Ainsi, lorsque ces derniers sont approchés dans ce contexte,
plusieurs patients sont distraits et refusent de participer aux études cliniques mentionnant qu’ils
veulent se concentrer sur leurs traitements 423. Par ailleurs, les défis de même que les stratégies
associées avec le recrutement peuvent affecter la fidélité des études et provoquer des biais 422.
Dans cet ordre d’idée, le fait que dans les études composants cette thèse les patients atteints de
cancer du poumon aient été référés par le personnel de la clinique d'oncologie peut avoir biaisé
la population étudiée en favorisant le recrutement de patients qui étaient relativement en forme
ou très motivés à s’engager dans un projet de recherche. En effet, les patients plus âgés, frêles
ou ayant des comorbidités se font offrir moins souvent de participer à des essais cliniques, bien
qu'ils pourraient en être parfaitement capables ou intéressés, 424. Par conséquent, il importe de
mettre en place des nouvelles stratégies de recrutement visant à limiter les biais et à augmenter
l’accès à un plus grand nombre de participants.
Ensuite, une autre limitation potentielle est que, dans le cadre des différentes études de cette
thèse, nous n'avons pas quantifié la perte de poids qui aurait pu survenir avant la participation
aux projets. Ainsi, il aurait été intéressant d’obtenir davantage de détails à ce propos, ce qui aurait
été utile pour déterminer le degré de cachexie présent initialement chez les patients. Toutefois,
nous avons quantifié la malnutrition à l’aide du Mini nutritional assessment test (MNA) 425, un
questionnaire de 18 items qui a été utilisé chez des patients atteints de cancer du poumon
métastatique et qui corrèle avec la survie globale de ces derniers 425. Par ailleurs, le MNA serait
même supérieur à la quantification de la perte de poids pour l'évaluation de l'état nutritionnel et
du pronostic chez les patients atteints d'un cancer du poumon 426.
Un dernier point qui mérite d’être discuté et qui pourrait être perçu comme une limitation de
cette thèse est le seuil qui a été utilisé pour définir la sarcopénie dans les différents articles. Dans
la littérature ce dernier s’étend de 29,6 à 41 cm2/m2 chez les femmes et de 36 à 55.4 cm2/m2
217
pour les hommes 409. Dans le papier « Prognostic significance of computed tomography-derived body
composition parameters and sarcopenia in lung cancer », nous avons choisi d’utiliser la définition de la
sarcopénie la plus fréquemment utilisée427 soit celle qui a été initialement définie par Prado et al.
en 2008 238. Selon cette analyse effectuée auprès d’une population de 250 patients canadiens
obèses atteints de tumeurs malignes respiratoires ou gastro-intestinales nouvellement référés en
oncologie médicale, le seuil optimal reliant la faible masse musculaire et la mortalité a été
déterminé 238. Ce dernier (39 cm2/m2 chez les femmes et 55 cm2/m2 pour les hommes) a d’ailleurs
été suggéré comme étant le critère diagnostic de sarcopénie par un consensus international 218.
Cependant, des publications plus récentes ont utilisé les seuils définis par Martin et al. 417. Ce
dernier a étendu l'ensemble des données de Prado à des patients non obèses, générant des seuils
d’index de surface musculaire pour la sarcopénie qui prennent en considération le sexe et l'IMC
soit : 43 cm2/m2 pour les hommes ayant un IMC <25, 53 cm2/m2 pour les hommes ayant un
IMC> 25 et 41 cm2/m2 pour les femmes indépendamment de l'IMC) 417. Par ailleurs, l’étude de
Martin et al. a également mis en lumière des valeurs d'atténuation musculaire associées avec la
survie (41 HU chez les hommes et les femmes ayant un IMC <25 et 33 HU chez les individus
ayant un IMC> 25) 417. Puisque la majorité de notre cohorte était non obèse, le seuil de Martin
et al. ajusté avec l'IMC aurait probablement été plus pertinent et aurait pu augmenter le nombre
de patients sarcopéniques ou ayant une faible atténuation musculaire. Malheureusement, l'article
de Martin et al. n’était pas publié au moment où nous avons conçu notre étude. Par conséquent,
des analyses subséquentes utilisant ce nouveau seuil pourraient être pertinentes.
7.3 Perspectives
Les projets de recherche soutenant mes études doctorales ont été élaborés dans le but de
répondre à plusieurs questions précises, mais ont aussi ouvert la porte à de plus amples
questionnements qui mériteraient d’être vérifiés lors d’investigations subséquentes. Par ailleurs,
certaines évidences présentent dans la littérature sont désormais assez nombreuses pour
supporter l’implantation de changements dans la pratique clinique. Nous aborderons donc ici les
pistes de recherche émergeant de mes travaux et de ma revue de littérature, de même que les
perspectives cliniques qui en découlent.
218
7.3.1 Évaluation de la composition corporelle et musculaire par tomodensitométrie
Les résultats découlant de ma thèse de même que la littérature sur le sujet révèlent que
l’évaluation du muscle, que l’on parle en termes de surface ou de densité, est maintenant d’intérêt
clinique en raison de son influence sur la survie 275,409-417.
En effet, la perte de masse et de fonction du muscle squelettique peut précéder la cachexie
clinique, démontrant l'importance d’évaluer la sarcopénie, plutôt que la perte de poids seule 428.
Les images de tomodensitométrie peuvent ainsi être utilisées pour révéler une déplétion
musculaire occulte 235, y compris l’obésité sarcopénique (obésité avec diminution de la masse
musculaire) qui est présente chez 15% des patients atteints de cancer du poumon 238.
L’importance clinique du muscle dans l’évolution du cancer prend de plus en plus de place dans
la littérature ce qui suggère que l’évaluation initiale de même que le suivi de l’atteinte musculaire
sont cliniquement pertinents et devraient faire partie intégrante de la prise en charge des patients
atteints de cancer du poumon. Dans d’autres domaines de la recherche, la tomodensitométrie
est maintenant bien établie afin de mesurer la masse musculaire et différentes études ont
démontré qu’il était faisable d’utiliser les images tomodensitométriques cliniques à ce propos. La
majorité des études s’étant intéressées à cette question ont utilisé la troisième vertèbre lombaire
comme repère d’évaluation. Ce niveau peut être problématique pour l'utilisation chez les patients
atteints de cancer du poumon puisque dans de nombreuses institutions, la TDM thoracique
n'inclut pas toujours la troisième vertèbre lombaire ou l'espace intermédiaire. Ainsi, dans un essai
clinique récent seulement 65% des patients avaient un TDM permettant l'évaluation de la masse
musculaire squelettique au niveau L3 429. En conséquence, l'utilisation des images de TDM prises
à L1 a été proposée comme un nouveau repère fiable qui offre la possibilité d'une évaluation
plus facile de la sarcopénie chez les patients atteints de cancer du poumon 428. De plus amples
études devront être effectuées à ce propos pour confirmer la validité de ce nouveau repère.
Dans le même ordre d’idée, l’analyse des images de TDM à des fins d’évaluation de la
composition corporelle et musculaire chez les patients atteints de cancer du poumon ne peut pas
être encore pleinement exploitée et intégrée dans la pratique clinique à moins que soit développé
des approches plus pratiques, rapides et précises pour la quantification des tissus que l’approche
219
manuelle présentement utilisée. En effet, à l’heure actuelle la segmentation manuelle
conventionnelle des images tomodensitométriques utilise des fenêtres définies en fonction des
unités de Hounsfield (HU) pour chaque tissu, et est guidée par la connaissance des structures
anatomiques de l'évaluateur. De plus, cette méthode prend environ 20 à 30 minutes par image
430. Par exemple, dans le cadre de l’étude 1 dans laquelle nous avons analysé les TDM thoraciques
de plus de 300 patients, la segmentation des images à elle seule aura nécessité environ 500 heures
de travail ! On peut donc comprendre que, dans ce format, cette pratique est difficilement
intégrable dans l’évaluation diagnostique des patients et que de nouvelles procédures sont
nécessaires afin d’optimiser la segmentation musculaire.
La segmentation automatique du muscle squelettique est une tâche particulièrement difficile en
raison de la variabilité de la forme musculaire et du chevauchement de densité entre le muscle et
les organes internes. À notre connaissance, une seule étude a proposé une méthode automatique
de segmentation des tissus musculaires de même que des tissus adipeux viscéraux et sous-cutanés
430. L'analyse automatique élaborée dans cette étude permet de segmenter chaque image en moins
de 3 minutes démontrant ainsi un potentiel pour analyser la composition corporelle sur de
grandes quantités d'images de TDM diagnostiques 430. La rapidité de cette méthode sera sans
contredit un argument de choix aidant à promouvoir l’implantation de cette procédure dans le
contexte clinique actuel.
7.3.2 Toxicité
La chimiothérapie est habituellement prescrite en utilisant un facteur de correction basé sur la
surface corporelle (SC, m2 = ([grandeur (cm2) X poids (kg)] / 3600) 1/2). Toutefois, chez les
patients atteints de cancer, il y avait une grande variabilité de masse maigre pour une même
surface corporelle 238. Ce fait est important puisque les différents compartiments tissulaires, soit
la masse adipeuse et la masse maigre, représentent les sites de distribution de médicaments
liposolubles et hydrosolubles utilisés dans le traitement du cancer, et sont probablement des
déterminants de l'efficacité et de la toxicité associée à la chimiothérapie 168,238. Par exemple, les
femmes étant plus susceptibles d'avoir une faible masse maigre par rapport à leur surface
corporelle sont aussi plus sujettes à développer de la toxicité associée à la chimiothérapie 168. Par
220
conséquent, si la variation de la toxicité peut être partiellement expliquée par les caractéristiques
de la composition corporelle, il importe d’améliorer les stratégies d’évaluation de la composition
corporelle dans l’optique d’avoir un dosage plus précis de la chimiothérapie 238.
La chimiothérapie a plus de toxicité chez les patients ayant une faible masse musculaire par
rapport à leur taille et leur poids. Ceci a été observé chez plusieurs populations distinctes. En
effet, le pourcentage de patients présentant une toxicité associée à la chimiothérapie ayant
entraîné une limitation de dosage est plus élevé chez les individus sarcopéniques atteints de
cancer colorectal 168, de cancer du sein 237 431 ou atteints de cancer rénal recevant un traitement
de chimiothérapie 224,432.
En ce qui concerne le cancer du poumon, la littérature ayant abordé la problématique de toxicité
en fonction de la masse musculaire est assez mince. Toutefois, Sjøblom et al.433 ont récemment
démontré que des doses de chimiothérapie plus élevées par kilogramme de masse maigre ont été
associées à un risque accru de toxicité hématologique chez les patients atteints d'un cancer du
poumon non à petites cellules traités aux gemcitabine et vinorelbine 433.
En effet, même si les évidences actuelles tendant à indiquer que la masse musculaire devrait être
prise en considération afin d’améliorer l'individualisation du dosage de médicaments
cytotoxiques, d'autres essais prospectifs sont nécessaires pour établir l'implication clinique du
dosage de médicament basé sur les analyses individuelles de composition corporelle chez des
patients atteints de cancer du poumon. Conséquemment, à titre de perspectives, une analyse
secondaire des résultats de l’étude 1 (Prognostic significance of computed tomography-derived body
composition parameters and sarcopenia in lung cancer) se focalisant sur l’impact de la sarcopénie sur la
toxicité associée à la chimiothérapie est envisagée pour répondre à cette question. Parmi les
données recueillies dans le cadre de ce projet de recherche, nous avons comptabilisé de façon
exhaustive les différents traitements, dosage et évènements de toxicité étant survenus dans la
première année de traitement afin de publier une seconde étude portant spécifiquement sur la
toxicité associée à la chimiothérapie. Cette analyse subséquente ajoutera du poids à
l’argumentaire visant à promouvoir l’évaluation musculaire des patients atteints de cancer dans
l’optique d’améliorer la précision du dosage d’agents chimiothérapeutiques.
221
7.3.3 Évaluation fondamentale des prélèvements musculaires.
L’analyse histochimique des prélèvements musculaires a été effectuée dans le cadre de l’étude 2
(Characterization of limb muscle function in patients newly diagnosed with lung cancer), néanmoins plusieurs
pistes restent encore à explorer à ce propos et mériteraient de faire l’objet d’une publication
subséquente. Dans le cadre de cette étude, il a été démontré que les individus atteints de cancer
du poumon avaient une proportion significativement plus élevée d'Atrogin-1 comparé aux
témoins sains. Cependant, nous ne pouvons exclure que cette constatation puisse être reliée à
une diminution de l'activité physique ou à la présence concomitante de comorbidités telles que
la MPOC, également associée à une augmentation de l'expression de cette protéine 434. Ainsi,
dans le cadre d’études subséquentes, il serait pertinent d’exclure les patients ayant un diagnostic
de MPOC dans le but d’isoler l’effet réel du cancer sur l’expression d’Atrogin-1. De plus, même
si la myostatine est connue comme étant un régulateur négatif de la masse musculaire 435, nous
n'avons trouvé dans notre étude aucune preuve que ses constituants de signalisation en aval
(Smad 2 et Smad 3) étaient surexprimés au niveau du quadriceps ; une constatation qui est en
accord avec d'autres études sur le cancer du poumon 436,437.
Il existe très peu de données humaines concernant les analyses histologiques ou moléculaires du
quadriceps chez des patients atteints de cancer du poumon et ainsi plus de preuves sont
nécessaires afin de mieux comprendre les paramètres clés impliqués dans la perte musculaire
chez ces patients. Conséquemment, la recherche d'un biomarqueur pouvant identifier la
présence d’un processus d'atrophie musculaire chez les patients atteints de cancers est
cliniquement pertinent 438. La découverte d’un tel marqueur pourrait avoir plusieurs perspectives
cliniques intéressantes notamment en permettant un dépistage précoce de l’atteinte musculaire
de même qu’en proposant une cible thérapeutique potentielle 438. Le marqueur idéal devrait être
en mesure de repérer le processus d’atrophie musculaire plutôt que de seulement être un
marqueur de la masse musculaire en tant que tel, permettant ainsi de détecter précocement
l’atteinte musculaire même chez les patients ayant une bonne masse musculaire 438. Dans cette
optique, les prélèvements musculaires effectuées dans le cadre de mes études doctorales
pourront servir à investiguer de nouvelles hypothèses mécanistiques.
222
7.3.4 Intégration de la réadaptation dans la prise en charge des patients
Une autre intervention qui mériterait de faire partie intégrante de la prise en charge des patients
atteints de cancer du poumon est sans contredit la réadaptation. En effet, au fur et à mesure que
le dépistage et les modalités de traitement s'améliorent, le nombre de personnes vivant avec un
cancer du poumon augmente et ainsi la gestion des symptômes liés au cancer. Parallèlement,
l'amélioration de la qualité de vie globale et de l'état fonctionnel des patients sont devenus des
enjeux importants chez ces individus.
D’ailleurs, plusieurs associations d’importance telles que l’American College of Sports Medicine
(ACSM), l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), l’American Cancer Society (ACS) et l’Ongology
Nursing Society (ONS) ont émis des lignes directrices concernant la pratique d’exercice dans le
continuum du cancer 342,343 et ont justement recommandé que l’exercice fasse partie intégrante
du plan de traitement du cancer 342,344. Toutefois, malgré l’existence d’une littérature émergente
sur les bénéfices de la réadaptation pulmonaire chez les personnes atteintes d'un cancer
pulmonaire et en dépit des lignes directrices cliniques supportant la pratique d’activité physique
en oncologie 342,343, l’exercice ne fait toujours pas partie intégrante du plan de traitement et de la
prise en charge globale des patients atteints de cancers du poumon 345. Plusieurs barrières
peuvent expliquées les difficultés d’implanter la réadaptation dans le contexte clinique actuelle
344,345, et parmi celles-ci ont peut dénoter la faible accessibilité aux programmes de réadaptation
chez cette population. Conséquemment, l'importance de mettre en place des stratégies
d'intervention adaptées et d'avoir des preuves tangibles soutenant l'utilisation généralisée de la
réadaptation pulmonaire dans cette pathologie est un besoin criant. En développant le
programme de téléréadptation (Chapitre VI) pour les patients atteints de cancer du poumon qui
suivaient des traitements de chimiothérapie, nous avons pu mettre en lumière la faisabilité
d’alternatives intéressantes aux programmes de réadaptation conventionnels et qu’il y avait un
intérêt certain de la part des patients de même que des cliniciens pour ce type d’intervention. Les
résultats de ce projet pilote de même que les propos des participants soulignent la pertinence
clinique d’implanter ce genre d’intervention à un plus large éventail de patients.
Par ailleurs, dans le cadre de la mise en place de cette étude, nous avons aussi pu mettre en
évidence que les connaissances des patients, aussi bien que des cliniciens, en ce qui concerne les
223
bienfaits de la réadaptation et la disponibilité des ressources de réadaptation sont souvent
limitées 347,350,351. Au sein de la clinique d’oncologie thoracique de l’Institut universitaire de cardiologie
et de pneumologie de Québec, les patients atteints de cancer du poumon ont pu avoir accès à des
services de réadaptation grâce aux différents projets de recherche que nous avons effectués.
Depuis l’achèvement de ces projets, les patients se retrouvent actuellement dans l’absence de
ressources et, ainsi, le véritable enjeu consistera à ce que les découvertes qui émanent de nos
projets de recherche ne soient pas perdues et qu’elles puissent se traduire par des changements
dans la pratique clinique
224
CONCLUSION
225
CONCLUSION
Les différents projets de recherche qui constituent cette thèse ont permis de contribuer à
l’avancement des connaissances en ce qui a trait à l’atteinte musculaire chez les patients atteints
de cancer du poumon. L’ensemble des travaux effectués dans le cadre de mes études doctorales
a démontré :
i) qu’au moment du diagnostic, une atteinte musculaire est déjà présente chez les
patients souffrant de cancer du poumon
ii) que cette atteinte musculaire se traduisait de façon longitudinale par une
diminution de la survie des patients
iii) que les patients atteints de cancers du poumon adoptaient un mode de vie plus
sédentaire se manifestant par une diminution de la participation aux activités
physiques
iv) qu’en dépit des altérations morphologiques du muscle, il semblerait que la fonction
contractile et fonctionnelle du muscle en tant que tel soit préservée au moment du
diagnostic offrant ainsi une fenêtre d’opportunité pour adopter des mesures visant
à maintenir ou améliorer la fonction musculaire
v) que la téléréadaptation est une modalité thérapeutique faisable, sécuritaire et qui
semble efficace pour maintenir la fonction musculaire chez les patients atteints de
cancer du poumon.
226
Considérant le lien entre l’atteinte musculaire et les enjeux cliniques importants tels que la
mortalité et la toxicité associée aux traitements antinéoplasiques, l'évaluation précoce de la
composition corporelle et musculaire de même que des caractéristiques de la fonction musculaire
peut permettre un dépistage plus efficace et une meilleure prise en charge des patients atteints
de cancer du poumon.
Cette thèse a permis d’effleurer l’ensemble de la problématique touchant l’atteinte musculaire
chez les patients atteints de cancer du poumon, néanmoins le plus difficile reste encore à faire
soit : changer les pratiques cliniques ! De nombreuses mesures doivent être mises en place pour
aider les cliniciens à mieux évaluer la composition corporelle et la fonction musculaire et mettre
en place les stratégies visant à aider les patients à rester actifs dans l’optique de maintenir leur
fonction musculaire et leur qualité de vie. Le cancer du poumon est une maladie dévastatrice sur
laquelle nous n’avons malheureusement pas beaucoup de contrôle. Par conséquent, il importe
de concentrer nos énergies sur des aspects du traitement sur lesquels nous pouvons intervenir
de manière efficace, comme c’est le cas pour la fonction musculaire.
227
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