Bioquimica Médica. Aciduria Orotica

Aciduria Orótica Hereditaria

Cázares Rodríguez B.A; De la Garza Borbón G.; Madero Guerrero I.A.; Maese Hernández A.; Ramos Galván A. I.; Rascón Castro R.

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE CIUDAD JUÁREZ

INTRODUCCIÓN

Se presenta un paciente masculino de 13 meses de edad con bronconeumonía

respondida a cloranfenicol. La fecha de nacimiento fue el 26 de octubre de 1961,

con un peso de 4.150gr alimentado con formula y ganancia de peso satisfactoria.

La madre refiere que alrededor de los 3 meses lo notaba pálido y con movimiento

y llanto menor que en los primeros 2

meses. Al año no realizaba ningún

esfuerzo por sostener la cabeza y se veía

letárgico. Durante este tiempo no se

especificó alguna enfermedad. Sus

laboratorios mostraron hemoglobina de

4.6g/ml, reticulocitos menores de 0.5%, y

plaquetas de 220,000c/mm. Las células

mostraron anitocitosis, la orina normal y

fue transfundido con hierro oral por un

mes con respuesta a 6.4g/ml.

La Aciduria Orótica es una enfermedad de tipo hereditaria con factor autosómico

recesivo que puede ser causada por una deficiencia de la actividad de la enzima

UMPS, una proteína bifuncional que incluye las actividades de la enzima

descarboxilasa de orotato fosforribosiltransferasa 5'-fosfato y orotidina. Esto por una

mutación en el gen único (UMPS) se encuentra localizada en el cromosoma 3q13

(Ponton, 2010). Tiene una prevalencia alrededor de 20 casos a nivel mundial

(Orphanet, 2013).

Ilustración 1: Paciente con Aciduria Orotica

Al mes se presentó pálido y con problemas de malnutrición. El hemograma mostro

hemoglobina de 9.1g/100ml, bilirrubina sérica de 0.3mg/100ml, hierro sérico de

11picogrs/ml. Proteínas plasmáticas de 6.9g/100ml (albumina de 4.4g, globulina

de 2.5g) colesterol sérico de 172mg/100ml. Trazas de proteína en orina.

A los 17 meses ingreso de nuevo al hospital por causa de desnutrición (9.5kg). Se

observó una ligera palidez, y facies inexpresiva, presento estrabismo. Su cabello

se notaba ralo, corto y muy fino. Mostraba poco interés, sin habla, sin capacidad

de mantenerse en pie. La evaluación psicométrica indico que mantenía una edad

mental de 7 a 11 meses. La circunferencia craneal fue de 47 cm, presión arterial

de 110/80mmHg, bazo palpable, y sin problemas neurológicos. La edad ósea

revelo edad de 12 meses. El tratamiento de hierro intramuscular fue fallido. Los

exámenes de laboratorio mostraron hemoglobina de 8mg/ml, hematocrito del 25%

reticulocitos del 2%. Las células mostraron anitocitosis y poiquilocitosis. Gran

número de macrocitos presentes, hipo crómicos, con otras células microcítocas e

irregulares. Vitamina B12 sérica de 580picogrs/ml, ácido fólico sérico de

28microgr/ml. Se realizó una prueba de orina para detectar ácido orótico

encontrándose en forma de cristales (Becroft y cols., 1965).

Ilustración 2 Resultados de las pruebas de laboratorio, 1) Sangre periférica antes y después del tratamiento con uritidina y b) Cristales de ácido orótico en orina

ETIOLOGÍA

La Aciduria Orótica tipo I: Refleja una deficiencia tanto de orotato

fosforribosiltransferasa como de orotidilato descarboxilasa. En la mayoría de los

casos de aciduria orótica tipo 1, se han detectado mutaciones puntuales en el

dominio OPRT (Ponton, 2010).

Aciduria orótica tipo II: Aun más rara más rara y se debe a una deficiencia sólo de

orotidilato descarboxilasa. Se ve afectada la actividad del dominio OMPD, en este

caso hay anomalías neurológicas y orotidinuria pero no anemia megaloblástica

(Ponton 2010).

Aciduria orótica tipo III: También puede surgir secundaria a la obstrucción del ciclo

de la urea, en particular en la deficiencia de ornitina transcarbamilasa. Puede

distinguir este aumento en el ácido orótico secundaria a la deficiencia de OTC de

aciduria orótico hereditaria examinado los niveles de amoníaco en sangre. En la

deficiencia de OTC (ornitina transcarbamilasa), ya que el ciclo de la urea se

acumula, verá hiperamonemia y BUN disminuido (Ponton, 2010).

Vías metabólicas: Síntesis de Purinas y Pirimidinas (Lehninger, 2005).

Los contribuyentes que ayudan a formar el anillo heterocíclico de las Pirimidinas

son; aspartato (que contribuye con los carbonos 4, 5 y 6 y también con el

nitrógeno 1, el glutamato que de su grupo amino desprende el Nitrógeno 2 y el

bicarbonato que aporta el carbono 2.

La síntesis de pirimidinas hasta UMP se lleva a cabo por 6 reacciones

enzimáticas, las cuales toman lugar en el citosol. Todas las enzimas que forman

parte de este ciclo son citosólicas, excepto por la enzima dihidroorotato

deshidrogenasa que está unida a la cara externa de la membrana mitocondrial.

1. Formación de carbamoil Fosfato

En este paso se unen la glutamina+ bicarbonato+ 2ATP para formar lo que es el

carbamoil fosfato, esta reacción libera glutamato, 2ATP y una molécula de fosfato.

La enzima que la cataliza es la carbamoil fosfato sintetasa II (esta enzima es

inhibida alostéricamente por UTP).

2. Formación de carbamoil aspartato

3. En este paso el Aspartato: Se une al carbamoil fosfato y crean el carbamoil

aspartato por acción y una enzima llamada Aspartato Transcarbamilasa.

Esta reacción deja como residuo un grupo fosfato. Esta reacción no

necesita ATP ya que el carbamoil fosfato molécula activada.

4. Formación de Dihidroorotato

En esta reacción el carbamoil aspartato pierde una molécula de agua por acción

de una enzima llamada dihidroorotasa. Hay una condensación intramolecular y se

cierra el anillo.

5. Formación de Ácido orótico u orotato

Hay una oxidación del dihidroorotato por medio de una enzima llamada

dihidroorotato deshidrogenasa. Esta reacción funciona de la siguiente manera,

entra una molécula de NAD o coenzima Q (CoQ) a la reacción, y toma los dos

Hidrógenos que la Dihidroorotato deshidrogenasa le quita al dihidroorotato,

convirtiéndose así en NADH + H o CoQH2.

6. Formación de oritidina monofosfato

En esta reacción catalizada por una enzima llamada orotato fosforribosil

transferasa, llega un fosforribosil pirofosfato y le transfiere su grupo ribosa y

un fosfato al orotato para formar así la oritidina monofosfato. Esta reacción

desprende dos fosfatos. Esta enzima es la primera que falla en la aciduria

orótica hereditaria tipo 1, al fallar no permite que el ácido orótico se

convierta a oritidina monofosfato, este se acumula y es por esta razón que

comienza a aparecer en la orina.

7. Formación de uritidina monofosfato

En esta última reacción la oritidina monofosfato es descarboxilada, por acción de

la segunda enzima que falla en la aciduria orótica hereditaria tipo 1 la OMP

descarboxilasa. En esta enfermedad, aquellas moléculas de orotato que llegan a

formar oritidina monofosfato no pierden un dióxido de carbono y no pueden pasar

a Uritidina monofosfato, logrando así que no puedan convertirse a bases

pirimidínicas. Esta reacción desprende una molécula de dióxido de carbono.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Se descartó la acidemia metilmalónica con homocistinuria, ya que ese

padecimiento es debido a un error congénito del metabolismo de la vitamina B12,

el cual fue tomado en cuenta, ya que varios de la sintomatología que presentaba

el paciente, eran propias de esta enfermedad; sin embargo, la excreción de ácido

orótico en la orina, es el principal indicador, para detectar la aciduría orótica, al ser

característico en este padecimiento.

DIAGNÓSTICO

La aciduría orótica es provocada por una deficiencia grave de la actividad de la

enzima uridina-5’-monofosfato sintasa, con la consecuente falta de inhibición de la

carbamil-P-sintetasa lo que aumenta la acumulación de ácido orótico.

A partir del ácido orótico y por la acción de la enzima bifuncional sintetasa de

uridin-5’-monofosfato, y atraves de la acción pirofosforilasa del ácido orotidilico

(orotato fosforibosil-transferasa) es transformado en oritidin-5-monofosfato para

luego por la acción de la decarboxilasa de ácido orotidilico transformarse en uridin-

5-monofosfato.

El uridin-5-monofosfato ejerce una acción de retroalimentación inhibitoria

represora sobre la proteína trifuncional que forma N-carbamil-L-aspartato,

regulando de esta manera la síntesis de novo de pirimidinas.

En este trastorno existen dos funciones defectuosas, la de la pirofosforilasa del

ácido orotidilico y la de la descarboxilasa del ácido orotidilico, ambas funciones

son desempeñadas por la enzima bifuncional sintetasa de uridin-5-monofosfato

cuyo gen está situado en el locus 3q13.

Las manifestaciones fenotípicas de la aciduría orótica consisten en anemia

megaloblastica que no responde al tratamiento con ácido fólico o vitamina B12,

excretando grandes cantidades de ácido orótico por la orina en forma de cristales,

retraso en el crecimiento y desarrollo; así como manifestaciones hematológicas.

TRATAMIENTO

Aunque la incidencia de aciduria orótica hereditaria es muy rara, el conocimiento

de la base metabólica de la misma ha permitido un tratamiento eficaz. Se

suministra a estos pacientes uridina, lo que produce no solo la reversión del

problema hematológico, sino que también disminuye la formación de ácido orótico.

La uridina es captada por las células y convertida por la uridina fosfotransferasa en

UMP, que es convertido secuencialmente en UDP y a continuación UTP. El UTP

formado a partir de la uridina exógena, a su vez, inhibe la carbamoil fosfato

sintetasa II, el principal regulador de la ruta de novo. Como resultado, la sintesis

del ácido orótico procedente de la vía de novo disminuye marcadamente a niveles

prácticamente normales. Dado que el UTP es también un sustrato para la síntesis

de CTP el tratamiento con uridina sirve para rellenar las reservas celulares de UTP

y CTP. De hecho, pues, la uridina exógena esquiva la UMP sintasa defectiva y

proporciona a las células el UTP y CTP necesarios para la sintesis de acidos

nucleicos y otras funciones celulares.

BIBLIOGRAFÍA

BIOQUÍMICA libro de texto con aplicaciones clínicas, Thomas M. Devlin, Editorial Reverté, S.A. cuarta edición Pag. 842.

Becroft D.M.O.; Philips L.I.; Hereditary Orotic Aciduria and Megaloblastic Anaemia: A Second Case, with Response to UridineBritish Medical Journal. 1965 February 27; 1(5434)547

Donald Voet, J. G. (2009). Fundamentos De Bioquimica. Panamericana.

Murray, R. K. (2005). Harper. Bioquímica ilustrada. Manual Moderno .

Ponton R.A. Enfermedades relacionadas con la nutrición: Errores congénitos en el metabolismo de las pirimidinas y purinas. Invenio 24. Página 148.

Lehninger Principios de Bioquímica, capitulo 22.4, 2005.

Harrison, Principios de Medicina Interna 17ª edición, 2008 vol II pp 2448’2449.

GUIAS CLINICAS DE LOS PADECIMIENTOS MÁS FRECUENTES EN NEFROLOGIA PEDIATRICA. Hospital Infantil de México Federico Gómez. [En línea] citado el día 23 de enero de 2014 de http://www.himfg.edu.mx/descargas/documentos/planeacion/guiasclinicasHIM/GNefrologia.pdf

Orphanet: enfermedades raras en línea citada el día 23 de enero de 2013 de: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=30