Applications cliniques des anticorps monoclonaux

MISES AU POINT

Applications cliniques des anticorps monoclonaux

C. BOUCHEIX*

Clinical applications of monoelonal antibodies

Mots cl~s : anticorps monoclonal.

Rev. "M~d. Interne, 1985, 6, 403-410

Le d61ai s6parant la d6couverte de nouvelles technologies de leur application dans le domaine clinique est de plus en plus court. I1 en est ainsi des anticorps monoclonaux (AcMc) qui constituent avec le g6nie g6n6tique les piliers du secteur explosif des biotechnolo- gies. La d6couverte de Kohler et Milstein, publi6e en 1975 (14), a fait passer la capacit6 produire in vitro, en quantit6 illimit6e, des anticorps de sp6cificit6 d6termin6e, de la fiction la r6alit6. I1 n'est pas dans les perspectives de cet article de donner une description d6taill6e de la technique de production des anticorps monoclonaux, mais rappelons tr~s bri~vement que ce proc6d6 est bas6, habituellement, sur la fabrication d'hybrides cellulaires par fusion ent redes cellules provenant de la rate d 'un animal immunis6 (en g6n6ral la souris ou le rat) et des cellules de my61ome 6tablies en culture continue. I1 se produit un ph6nom~ne de com- pl6mentation g6nique qui donne ~t l 'hybride l 'ensemble des propri6t6s des deux cellules dont il est issu, ~ savoir dans ce cas l ' immorta- lit6 de la lign6e et la production en grande quantit6 d 'un anticorps monoclonal de sp6cifi-

* I N S E R M U 253 (Dr Rosenfeld), h6pital Paul-Brousse, Villejuif et laboratoire de typage cellulaire (Pr Bernadou), H6tel-Dieu, Paris.

Tirds it part: Dr C. Boucheix, 1NSERM U 253, h6pital Paul-Brousse, 14 av. P.V. Couturier, 94800 Villejuif

cit6 d6termin6e. I1 existe dans le domaine clinique de multiples applications actuelles ou potentielles aussi bien au niveau du diagnostic que du traitement, t~tant donn6 le grand nombre de publications sur le sujet, notre but est essentiellemet de d6crire les grandes tendances au niveau des applications diagnostiques et th6rapeutiques, plut6t que d'en faire une analyse exhaustive ; le lecteur est invit6 h consulter les revues g6n6rales indiqu6es en r6f6rence pour plus de d6tails.

DOMAINE DIAGNOSTIQUE

1. Dosage des substances biologiques

Les m6thodes utilisant les anticorps monoclonaux peuvent se substituer ~ la plupart des techniques usuelles de dosage des substances biologiques, grglce au techniques immuno- enzymatiques (Enzyme Linked Immuno-Sor- bent Assay dit ELISA) ou radio-immunologiques. Les techniques immuno-enzymatiques ont connu un d6veloppement particuli~rement important au cours des derni~res ann6e~, notamment sous la pression exerc6e par les uti- lisateurs des AcMc. I1 s'agit de techniques sim- pies, rapides et tr~s sensibles, ne consommant que peu de r6actifs et pouvant s'effectuer sur de tr~s petits 6chantillons. Le dosage s'effectue par comp6tition-pour l 'anticorps entre la substance en solution dans son liquide biologique et cette m6me substance fix6e sur un substrat solide. La quantit6 d'antiCorps qui est fix6e sur la plaque est donc fonction de la concentration de la substance dans le liquide biologique et

Requ le 4-12-1984. Renvoi pour correction le 25-1-1985. Acceptation d6finitive le 15-3-1985.

404 C. Boucheix La Revue de Mddecine interne Octobre 1985

elle peut 6tre mesur6e ais6ment par l'utilisation d'un anticorps r6v61ateur dirig6 contre le premier anticorps et coupl6 ~ une enzyme (par exemple la peroxydase) donnant une r6action colorim6trique en pr6sence d'un substrat appropri6 (fig. 1). La technique ELISA en ~ sandwich )~ ou en ~ tandem )) peut 6galement 6tre appliqu6e ; dans cette technique, la subs-

Toutefois, il est h noter qu'en fonction des applications il peut ~tre n6cessaire de s61ection- ner rigoureusement les anticorps; en effet, deux inconv6nients sont possibles: d 'une part l 'existence d 'AcMc polysp6cifiques reconnais- sant des d6terminants crois6s en particulier conformationnels, d'autre part une faible affi- nit6 pour la mol6cule qui rend le dosage peu

Fixation de l'antig6ne

-----I>

Comp6tition pour l'anticorps marqu6 entre l'antig6ne en solution dans le s6rum et l'antig6ne fix6

OPD

Dosage colorim6trique de l'anticorps fix6

Fig. 1 Technique de dosage en ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) par comp6tition d 'une substance dans un liquide biologique : la pr6sence de l 'anticorps r6siduel, marqu6/ t la peroxidase, fix6 sur l 'antig6ne de la plaque, est r6v616e par une technique colorim6trique (dans cet exemple l 'orthoph6nyl~- nediamine ou OPD donne une coloration brune en pr6sence d 'eau oxyg6n6e et de peroxydase), l ' inten-

sit6 de la r+action est fonction de la quantit6 de peroxidase pr6sente.

tance ~ doser est prise en ~ sandwich ~ entre un premier anticorps fix6 au substrat et un deuxi+me anticorps coupl6 ~ la peroxydase en solution. II faut pour cela disposer de deux AcMc diff6rents, dirig6s contre des 6pitopes (zones reconnues par l 'anticorps) diff6rents d'une m6me mol6cule. L'ensemble de ces tests est effectu6 en microtechnique, les lavages, la lecture et l 'interpr6tation sont automatis6s.

Suivant la m6me technique, on peut 6gale- ment faire un dosage radio-immunologique en remplaqant l 'anticorps marqu6 ~ la peroxydase par un anticorps marqu6 ~ l 'iode 125.

Non seulement t o u s l e s dosages immunologiques habituels pourront 6tre r6alis6s avec l'aide des AcMc et pr6senteront l 'avantage d'une meilleure standardisation du r6actif par rapport aux antis6rums traditionnels, mais de nouveaux dosages pourront 6tre faits grace ~ la tr6s haute sp6cificit6 de l 'AcMc qui est capable de reconnaitre des mol6cules ~ des stades variables d'activation ou de d6gradation (par exemple, le dosage direct des produits de d6gradation du fibrinog6ne ou du compl6ment dans le plasma par des AcMc dirig6s contre des n6oantig6nes de d6gradation).

sensible. Si l 'on veut doser des substances tr~s faiblement concentr6es, on doit disposer d'anticorps ~ tr6s forte affinit6 qu'il faut parfois s61ectionner parmi plusieurs centaines d'anticorps sp6cifiques de la mol6cule cible. On peut consid6rer que la limite de dosage d 'une substance est de l 'ordre du 1/10 e de la constante de dissociation (exprim6e en moles).

2. Typages cellulaires

L'analyse morphologique est parfois insuffi- sante pour d6terminer la nature d 'une cellule, elle est utilement compl6t6e par les typages immunologiques.

a. Cel lules sangu ines et mddul la ires

I1 existe deux applications principales qui sont la num6ration des sous-populations lymphocytaires et le typage des cellules leuc6mi- ques.

• N u m e r a t i o n des sous -popu la t ions l ymphocy - taires. - - Alors que morphologiquement les lymphocytes sont trbs similaires, ils comportent des sous-populations pr~sentant une grande

Tome 1/1 Applications cliniques des anticorps monoclonaux 405 Numdro 4

h6t6rog6n6it6 fonctionnelle. I1 y a trois cat6go- ries de lymphocytes, B, T et nuls, qui se subdi- visent elles-m~mes en sous-populations que l 'on peut identifier grace aux AcMc. Les plus couramment 6tudi6es sont les sous-populations T-cytotoxiques-suppressives et T-auxilliaires qui portent respectivement les marqueurs anti- g6niques CD8 et CD4 (anciennement T8 et T4) (13, 19). Bien que la superposition entre la fonction des cellules et la pr6sence du mar- queur antig6nique ne soit pas rigoureuse, la num6ration des sous-populations T4 et T8 pr6- sente un int6r& clinique qui va en s'amplifiant. La num6ration des sous-populations fait appel it la technique de fluorescence de membrane. La population cellulaire est incub6e avec l'anticorps sp6cifique marqu6/t la fluoresc6ine et le comptage est effectu6 soit sur un microscope fluorescence soit sur un cytofluorographe.

Une certaine valeur est attach6e actuellement ~ ce test dans le diagnostic des syndromes d' immunod6ficience acquise (SIDA) (8, 9). Le rapport CD4/CD8 est normalement compris entre 1 et 3, alors qu'il devient inf6rieur /l ! dans le SIDA. Plus important que le rapport CD4/CD8 semble 6tre le nombre absolu de lymphocytes CD4 qui est presque toujours inf6rieur ~ 500/mm 3 dans un SIDA confirm6.

Les sous-populations lymphocytaires sont 6galement modifi6es dans certains d6ficits immunitaires cong6nitaux, la pathologie auto- immune, les maladies infectieuses et les can- cers ~ un stade avanc6 (8). Dans tous les cas, l'int6r6t de l'6tude des sous-populations reste actuellement du domaine de la recherche clinique et ne permet pas, sauf exception, de formu- ler avec certitude un diagnostic, un pronostic ou de d6terminer une conduite th6rapeutique. On observe 6galement des modifications des sous-populations lymphocytaires dans les greffes, notamment les greffes de moelle, avec une 616vation souvent persistante des lymphocytes CD8.

L'6tude des sous-populations lymphocytaires peut 6galement s'effectuer sur d'autres liquides biologiques tels que le liquide alv6o- laire of~ il peut aider au diagnostic diff6rentiel entre sarcoidose et pneumopathie d'hypersen- sibilit6 (2, 11, 17).

En plus des marqueurs CD4 et CD8, il existe d'autres marqueurs correspondant /l d'autres populations cellulaires (lymphocvtes B. cellules NK etc.)

• Typage des cellules leucdrniques. - - Ce typage a un double int6r6t ; d 'une par il permet

de subdiviser les grandes categories cytologi- ques de leuc6mies, d 'autre part il est n6cessaire comme pr6alable aux d6pl6tions de moelle dans le cadre des autogreffes-(voir plus loin).

L'application des AcMc au typage des leuc6- mies concerne principalement les leuc6mies aigu~s dites lymphoblastiques (LAL) ou ind6f- f6renci6es. Actuellement, on distingue trois types principaux de leuc6mies aigu6s lymphoblastiques: les LAL-B e t les LAL-T dans lesquelles les cellules tumorales expriment des marqueurs des lign6es lymphoides B ou T et les LAL non B non T. Bien que les anticorps monoclonaux ne soient pas indispensables /t cette analyse, ils en facilitent la r6alisation et surtout ils permettent une 6rude beaucoup plus fine du niveau de diff6renciation des cellules leuc6miques, ce qui pr6sente un int6r~t pronos- tique et th6rapeutique. De m6me, ils permettent de reclasser certaines leuc6mies inclassa- bles cytologiquement (6).

b. Typages tissulaires (fig. 2)

Darts de nombreux cas, il est impossible de mettre en suspension les cellules composant un tissu ; par ailleurs, il est souvent souhaitable de pouvoir identifier des cellules dans le contexte de l 'architecture tissulaire. Les techniques d'immuno-histochimie ou d'immuno-fluorescence sur coupe permettent de r6aliser cette 6tude. Les applications actuelles concernent essentiellement la pathologie tumorale. I1 s'agit en premier lieu des lymphomes malins non hodgkiniens dont l 'analyse morphologique est tr6s d61icate. Les AcMc sont une aide au diagnostic de lymphome et permettent d'6tablir une classification immunologique dont l'int6r~t apparait de plus en plus 6vident. Outre la dis- tinction entre les grandes cat6gories de lymphome B, T ou non B non T, les AcMc peuvent apporter des renseignements sur le niveau de diff6renciation des cellules tumorales et la sous-population impliqu6e. Les AcMc peuvent servir au diagnostic des tumeurs indiff6ren- ci6es par la combinaison d 'AcMc antileucocy- taires et d 'AcMc r6agissant sp6cifiquement contre des antig6nes de cellules 6pith61iales tels que les d6terminants antig6niques de la k6ra- tine ou des cytok6ratines (5,7).

3. Imagerie madicale (1, 18)

La sp6cificit6 des AcMc peut-6tre mise/L pro- fit pour concentrer au niveau de la 16sion /l examiner un isotope coupl6 /l l 'anticorps que l 'on d6tecte ensuite par une gamma-cam6ra.


F i g . 2 . .Exemples de marquages tissulaires par la technique d'immunoperoxydase

(documents fournis par le Dr Audouin, Service du Pr Diebold, H6tel-Dieu).

a. Coupes/l cong61ation : 1) Marquage par un anticorps de type CD8 (IOT8, lmmunotech) des lymphocytes T-suppresseurs interfolliculaires dans un ganglion inflammatoire ; la zone centrale non marquee correspond au follicule ; la r6v61ation a 6t6 effectu6e par la DAB (diaminobenzidine) ; 2) Marquage par un anticorps antivimentine des cellules tumorales d'un sarcome

d'Ewing. La r6v61ation a 6t6 effectu6e par la 3-amino-9-6thylcarbazol. b. Exemples de marquages par un anticorps monoclonal antik6ratine (lmmunotech) sur coupes en paraffine avec r6v61ation

par 3-amino-9-6thylcarbazol et contre-coloration nucl6aire h l'h6matoxyline de Harris : 1) M6soth61iome pleural : 2) Cellules m+tastatiques ganglionnaires d:un carcinome de la thyroide.

Des r6sultats tr6s encou ragean t s ont 6t6 obtenus en pa tho log ie tumora le , aussi b ien dans des mod61es e x p 6 r i m e n t a u x chez l ' an ima l que chez l ' h o m m e en essai pr6ct inique. Les obs ta- cles p r inc ipaux inh6rents ~ cette t echn ique sont les su ivants :

- - n 6 c e s s i t 6 de d i spose r d ' u n an t icorps m o n o c l o n a l tr~s sp6cif ique ;

- - mauva i se d i f fus ion de l ' an t icorps , ce qui ent ra ine une faible concen t ra t ion de l ' i so tope au n iveau de la t u m e u r (0, 01 /t 2,6 p. 100 de l ' i so tope inject6) ; une am61iorat ion semble 6tre appor t6e p a r l ' in jec t ion pa r . vo i e l y m p h a t i q u e ;

- - immuno-g6n6c i t6 des an t icorps de sour is qui l imite la possibi l i t6 de r6p6ter les examens .

Le d 6 v e l o p p e m e n t d ' an t i co rps m o n o c l o n a u x h u m a i n s devrai t pe rmet t r e de r6soudre ce p ro- b l6me.

APPLICATIONS THI~RAPEUTIQUES

Elles sont encore du d o m a i n e de la r eche rche et conce rnen t essen t ie l lement le d o m a i n e des greffes, la pa tho log ie t u m o r a l e et de mani~re encore plus pr61iminaire la pa tho lo - gie a u t o - i m m u n e . Les an t icorps m o n o c l o n a u x sont utilis6s soit p o u r d6truire des cellules

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tumorales, soit pour 61iminer des cellules lymphoides responsables d'effets ind6sirables.

Les anticorps peuvent &re inject6s in vivo ou servir/t la d6pl6tion de la moelle dans le cadre des allogreffes ou des autogreffes.

Le principal obstacle est li6/~ la r6action du greffon contre l'h6te, les cellules lymphoides du donneur attaquant les tissus sains du rece- veur. La gravit6 de la r6aetion du greffon contre l'h6te est fonction du degr6 de compta- bilit6 des antig6nes de t ransplantat ion, ce qui

i Oatient

teuc~mique

A Chimioth~ropie

Pr~t~vement de Io moetle

-1 I

D6pt~tion cong61ation D~cong~tation

L_j-,8ooc -,,. { ' ~ Conservotion I

-It -/t

R~mission complete

Fig. 3 Sch6ma g6n6ral de l'autogreffe de moElle avec d6pl6tiofi in vitro.

Pour qu'un anticorps puisse d6truire une cellule, il est n6cessaire qu'il soit cytotoxique spontan6ment en pr6sence de compl6ment ou qu'il soit rendu artificiellement cytotoxique. Dans le deuxi6me cas, l 'anticorps sert de vec- teur sp6cifique pour une toxine ou une drogue qui d6truiront la cellule apr6s y avoir p6n6tr6. Une autre approche consiste ~ fixer l 'anticorps sur un support solide qui retiendra secondairement les cellules portant l'antig6ne.

1. D~plation in vitro de la mo~lle

a. Allogreffe de moelle

II s'agit d 'une m6thode th6rapeutique dont l ' indication s'est consid6rablement 61argie au cours des derni6res ann6es. Outre certaines maladies g6n6tiques et les aplasies m6dullaires primitives dans lesquelles elle est la seule res- source th6rapeutique en cas d'inefficacit6 des traitements immunosuppresseurs, il semble que l'allogreffe de moelle permette de gu6rir un nombre 61ev6 de malades atteints de leuc6mies aigu~s, en particulier my61oblastiques (3).

implique de trouver des donneurs HLA compa- tibles dans la fratrie, l~tant donn6 le r61e des lymphocytes T dans cette r6action de rejet, il a 6t6 propos6 de les 61iminer de la moelle avant de la greffer. Cette d6pl6tion de la moelle fait appel'~t des AcMc antilymphocytes T dirig6s soit contre l 'ensembte des lymphocytes T, soit contre une sous-population lymphocytaire (3, 12, 15). Les diff6rentes m6thodes de d6pl6tion cit6es pr6c6demment sont en cours d'6valua- tion. I1 n'y a pas suffisamment de recul pour appr6cier l'efficacit6 et les risques de la d6pl6- tion mais de nombreux essais sont en cours.

b. Autogreffe de moEIle (12, 16) :

Le traitement des leuc6mies, des lymphomes et des tumeurs solides est souvent limit6 par la toxicit6 de la radioth6rapie ou de la chimioth6- rapie pour les cellules souches normales h6ma- topo~6tiques. L'autogreffe de moelle permet de pr6server la moelle du malade tout en effec- tuant une radiochimioth6rapie intensive visant /l 61iminer les cellules tumorales r6siduelles de l'organisme. Dans le cas o6 il s'agit de maladies atteignant primitivement (leuc6mies) ou secondairement la moelle, il est pr6f6rable de


tenter d 'en 6radiquer les cellules tumorales 6ventuellement pr6sentes, ce qui peut se faire avec les anticorps monoclonaux.

Dans les leuc6mies aigu~s lymphoblastiques, la s6quence est la suivante (fig. 3) :

1) pr616vement de la moelle et d6pl6tion par les AcMc (AcMc + compl6ment de lapin ou immunotoxine ou billes magn6tiques coupl6es

l'anticorps), puis cong61ation et conservation de la moelle en azote liquide avec contr61e de la qualit6 de la d6pl6tion et effet sur les prog6- niteurs h6matopoi6tiques normaux ;

2) irradiation corporelle totale et chimioth6- rapie intensive ;

3) r6injection de la moelle apr6s d6cong61a- tion.

Les d~pl6tions in vitro dans la leuc6mie aigu~ lymphoblastique ont 6t6 faites avec des anticorps monoclonaux anti-CALLA seuls ou en association pour ce qui concerne les leuc6mies aigu~s lymphoblastiques communes et par des AcMc dirig6s contre les antig6nes de diff6ren- ciation des lymphocytes T dans les leuc6mies aigu~s lymphoblastiques de type T.

La survenue de rechute pose le probl6me dif- ficile de son origine, soit dans la moelle r6in- ject6e et th6oriquement d6pl6t6e, soit ~ partir du reste de l 'organisme si le conditionnement a 6t6 insuffisant. On ne dispose actuellement d 'aucun moyen pour r6soudre ce probl6me, pas plus que n'est d6termin6 avec certitude le degr6 d'6puration n6cessaire de la moelle pour pr6venir la r6cidive A partir du greffon. I1 existe actuellement un grand nombre d 'AcMc dont l'efficacit6 en terme d'6puration de la mo~lle est tr6s variable et d'importantes 6tudes compa- ratives sont n6cessaires.

2. Traitement in vivo par les anticorps monoclonaux

Ce type de traitement se heurte aux difficul- t6s me.ntionn6es ~t propos des immuno-scinti- graphies. Divers essais th6rapeutiques sont en cours, notamment dans la pathologie tumorale, les maladies auto-immunes, les greffes et les intoxications m6dicamenteuses.

a. Pathologie tumorale (15)

Bien que de nombreux exemples de r6gres- sion aient 6t6 rapport6s grgice ~ l'injection d'anticorps monoclonaux, en particulier dans le domaine h6matologique (15), on ne peut pas consid6rer, actuellement, qu'il existe une indi-

cation th6rapeutique pr6cise, l~tant donn6 les probl6mes pos6s par l'injection de prot6ines x6nog6niques, m~me un effet favorable ne pourrait ~tre que transitoire et il serait impossible de proc6der h des injections r6p6t6es.

Le m6canisme d'action in vivo est incertain dans le cas d'anticorps non coupl6s ~t une toxine ou ~ drogue ; il semble s'agir d 'une 6pu- ration par le syst6me macrophagique des cellules recouvertes par l 'AcMc plut6t que d 'une cytotoxicit6 directe, l~tant donn6 les capacit6s limit6es du syst~me macrophagique (de l 'ordre de 400 g), l'effet est plus spectaculaire lorsque la masse tumorale est peu importante, comme cela a pu ~tre observ6 dans les leuc6mies sur le nombre de cellules circulantes.

Un cas particulier a 6t6 rappbrt6 de r6mis- sion compl6te prolong6e d 'un lymphome malin par l 'injection d 'AcMc anti-idiotypes pr6par6s contre les immunoglo'bulines de surface de ce lymphome. Dans ce cas, les AcMc anti-idiotypes ont probablement modifi6 les caract6ris- tiques biologiques des c'ellules tumorales en leur faisant perdre leur tumorig6nicit&

b. Pathologie auto-immune

I1 a 6t6 montr6 chez l 'animal que l 'on pou- vait inhiber les maladies auto-immunes par des anticorps monoclonaux dirig6s contre des anti- g6nes d'hist0compatibilit6 de classe II (Ia chez la souris, HLA-Dr chez l 'homme). Ces anticorps sont actifs dans l'enc6phalomy61ite exp6- rimentale, la myasth6nie exp6rimentale et le lupus spontan6 de la,souris NZB*NZW (20). Chez l 'homme, des effets b6n6fiques ont 6t6 observ6s ~ la suite de l 'injection de gamma-glo- bulines anti-HLA-Dr dans la polyarthrite rhu- matoides (4). Dans ce dernier cas, il ne s'agis- sait pas d 'AcMc mais d ' IgG placentaires conte- nant des anticorps anti-HLA-Dr polysp6cifi- ques capables d'inhiber la r6action mixte lymphocytaire.

L'utilisation d 'AcMc d'origine humaine pourrait venir se substituer ~ ces pr6parations.

c. Traitement du rejet de greffe et de la maladie du greffon contre l'h6te (15)

Des essais de contr61e du rejet de greffe de rein par les anticorps monoclonaux antilymphocytes T ont 6t6 effectu6s chez l 'homme soit en utilisant des AcMc seuls ou des AcMc cou- pl6s ~ des toxines. I1 a pu ~tre montr6 que ces traitements conduisaient ~t une 61imination rapide des lymphocytes T3 et ~ une c6dation du rejet de greffe qui reprend ~t l'arret du traite-

Tome FI Applications cliniques des anticorps monoclonaux 409 Numdro 4

ment malgr6 les autres th6rapeutiques immuno-suppressives. Le d6veloppement d'anticorps anti-Ig de souris ne permet pas de reprendre ces traitements; toutefois, l 'appari- tion de ces anticorps peut ~tre r6duite par l 'injection massive d'AcMc. De la m6me mani~re, l'injection d 'AcMc anti-T a d6j~t per- mis de stopper une r6action du greffon contre l 'h6te dans un cas de greffe de mo~lle incom- patible.

d. Intoxications mddicamenteuses

Un autre domaine d'application de l'injection in vivo d'anticorps monoclonaux est celui des intoxications en particulier th6rapeutiques. L'injection des fragments Fab d 'AcMc dirig6s contre une drogue dont la demi-vie est longue en permet une 6puration beaucoup plus rapide par 61imination r6nale. Des r6sultats int6res- sants ont 6t6 obtenus dans des cas d'intoxica- tion par la digoxine (10).

CONCLUSION

Si les applications biologiqOes cliniques des anticorps monoclonaux sont d6j/l nombreuses et sans obstacle particulier, il n'en est pas de m6me des applications th6rapeutiques ou diagnostiques impliquant l 'injection in vivo de l'anticorps monoclonal. L'immunisation rapide contre les anticorps inject6s en interdit, en g6n6ral, toute r6utilisation. I~tant donn6 l'6ten- due des indications potentielles, il est urgent de pouvoir disposer avec la m6me facilit6 d'anticorps monoclonaux humains. Les techniques actuelles de production d'anticorps monoclonaux humains sont trop complexes, trop coil- teuses et tr~s limit6e-s dans la diversit6 des anticorps produits. De nombreuses 6quipes de recherche travaillent h la solution de ce diffi- cile probl~me, notamment en faisant appel aux techniques du g6nie g6n6tique.

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Traitement des hypercholest6rol6mies et des hypertriglyc~rid(~mies endog~nes de I'adulte, isol(~es ou associ6es,

Iorsqu'un r6gime adapt(~ et assidu s'est r~v6h~ insuffisant.

T i a d ~ n o l lipol' Indications: Hypercholesterolemies et hypertriglyc~ridOmies endogenes de I'adulte, isol~es ou associ~es. - Iorsqu'u n r~gime adapte et assidu s'est av~r~ insuffisant, Iorsque la cholesterolemie apres r6gime reste 61ev~e et/ou qu'il existe des facteurs de risque associ~s. La poursuite du r~girne est toujours indispensable. Chez I'enfant, les indications se limitent & I'hypercholest~rol~mie

o~ essentielle, Iorsque le pronostic vital est pejoratif a court terme. Rernarque: refficacit~ dans la prevention primaire ou secondaire des complications de I'ath~rosclerose n'a pas 6t6 d6montr6e. Contre-indications : Bien que les 6tudes de toxicite fcetale soient nOgatives, il est conseill6 par prudence d'eviter I'adrninistration de Fonlipol pendant la grossesse. - Bien qu'aucun incident

~: h6patique~urena~n~aitet~signa~6depuis~ac~rnrnercia~isati~nduF~n~ip~i~estprudentd'6viter~aprescripti~ndans~ecasd~insuffisanceh~patiqueetrenaIe~Pr~cauti~nsd~emp~i:Siapr~sune p~ri~de d~administrati~n de que~ques rn~is ( 3 ~ 6 m~is)~ une r~d ucti~n satisf aisante des c~ncentrati~ns seriques de ~pides n'est pas ~btenue~ des m~yens therapeutiques c~m p~ementair es ~u ~0 diff6rents doivent ~tre envisages. £ffets ind~sirables : Les effets ind~sirables a long terme n'ont pu encore ~tre appr~ci~s par des ~tudes contr616es. Presentation et composition : Boite de 50 comprim~s. AMM 313.202.]. Prix: 41,2o F + 0,45 F. Rem bours6 S.S. a 70 %. Agree par les Collectivit6s Publiqaes. Sp~eialit~ inscrite sur la liste des rnedicaments nouveaux. Bis (Hydroxy-2- ~thylthio) 1-10 d6cane (Tiadenol) 0,400 g. Excipient q.s. pour un eomprirne. Posologie: Traitement d'attaque : 6 comprim~s par 24 heures en 2 prises, co,Jr du traitement journalier: 4,94 E - Traitement d'entretien : 4 comprirnes par 24 heures en 2 prises, coot du traitement joumalier: 3,29 F. En association avec le regime, le traitement par le Fonlipol constitue un traitement symptomatique qui dolt ~tre tres prolonge avec contr61e regulier du bilan lipidique, pour en surveilier I'efficacite. Fonlipolpeut ~tre associ~ sans inconvenient aux anti-coagulants, toni-cardiaques,

o ~ antibiotiques, anti-diab~tiques, hypotenseurs, vaso-dilatateurs, etc. ~a

( c ~ ) Laborato i re L. LAFON - B.P. 22 - 94701 Maisons-AlforL Cedex - Tel. : 898.91.51 - Telex: Labolaf 670716 F

Applications cliniques des anticorps monoclonaux

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