Antikoagulan Oral (2)

Journal

ANTIKOAGULAN ORAL

Oleh:

Abdul Aziz bin Farid Nasir

Min Wai Han

Fuadi Sazli

Ranti Dwike Maris

Sri Wildanur

Prima Adelia R.

Vesri Yossy

Sri Juliana Nasution

Pembimbing:

Prof. DR.H. Basjiruddin, Sp.S (K)

BAGIAN NEUROLOGI

RSUP DR. M.DJAMIL PADANG

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS

PADANG

2013

Antikoagulan Oral: Mekanisme Kerja, Keefektifan Klinis, dan Range Terapi Optimal

Singkatan: AFASAK = Atrial Fibrilasi, Aspirin, Antikoagulan; AMI = Infark Myocard Akut;

AF = Atrial Fibrilasi; CARS = Studi Reinfark Kumadin Aspirin; CI = Interval Konfiden;

DVT = Vena Trombosis Dalam; INR =International Normalized Index; ISI = Index

Sensitiviti Internasional; MI = Infark Myocard; PE = Emboli Paru; PT = Prothrombin Time;

SPAF = Stroke Prevention in Atrial Fibrilation; WHO = World Health Organization

Range terapi optimal untuk terapi antikoagulan oral telah ditinjau kembali oleh

Komite Terapi Antitrombotik dari American College of Chest Physicians and the National

Heart, Lung, and Blood Institute pada 1986, 1989, 1992, 1995, dan 1998. Validitas

rekomendasi yang dibuat pada konferensi sebelumnya, bahwa intensitas pengobatan warfarin

harus dikurangi untuk berbagai indikasi, terus ditegakkan. Oleh itu, apabila semakin intens

INR dibandingkan secara langsung pada trial random, dengan INR bernilai 2.0 hingga 3.0,

semakin kurang intens INR sebagai terapi yang fefektif dan aman. Rekomendasi range terapi

optimal untuk berbagai indikasi tetap sama dan tidak berubah.

Rekomendasi INR dengan nilai 2.0 hingga 3.0 telah dibuat untuk berbagai indikasi.

Kecuali pada beberapa jenis prosthesis katup jantung (lihat pada bab Terapi Antitrombotik

pada Pasien Dengan Prostesis Katup Jantung Mekanis dan Biologis). Sebagai tambahan,

sebagian pasien dengan thrombosis dan sindrom antifosfolipid mungkin memerlukan INR

yang lebih tinggi dari 3.0. Hasil studi Fibrilasi Atrial mendukung temuan awal bahwa

keefektifan warfarin menurun bila INR < 2.0 dan menghilang pada <1.5. Studi CARS dan

CHAMP (combined hemotherapy and mortality prevention) juga menunjukkan bahwa

penambahan dosis rendah warfarin (rata-rata INR 1.3 dan 1.9) tidak menambah efekasi

aspirin dalam prevensi AMI. Bertentangan hal tersebut, trial Prevensi Thrombosis; studi

prevensi primer pada laki-laki yang bebas penyakit jantung iskemik, melaporkan bahwa

warfarin efektif dalam menurunkan kejadian myocardial ischemic (termasuk kejadian fatal)

bila digunakan pada target INR 1.3 hingga 1.8 (rata-rata dosis warfarin 4.1 mg). Penambahan

aspirin dosis rendah kepada terapi warfarin bisa mendapatkan keuntungan yang sedikit,

namun peningkatan resiko perdarahan.

Kesimpulannya, hasil dari studi diatas (1) tidak mendukung penggunaan terapi

warfarin dosis rendah yang tetap untuk rawatan pasien dengan AMI atau AF, (2)

menunjukkan bahwa keefektifan warfarin berkurang bila INR < 2.0, (3) menunjukkan bahwa

dosis terapi warfarin yang disesuaikan menghasilkan sedikit manfaat pada INR 1.3 hingga 2.0

bila digunakan sebagai prevensi primer, dan INR > 1.5 memberi sedikit manfaatpada pasien

dengan AF, walaupun manfaatnya sedikit daripada yag didapatkan bila INR > 2.0, dan (4)

dua studi mengevaluasi rawatan jangka panjang DVT melaporkan bahwa rekurensi dapat

dihalang secara menyeluruh pada INR 2.0 hingga 3.0, sedikit angka kejadian dalam grup

warfarin kambuh bila pengobatan dihentikan. Temuan ini member kesan bahwa adalah

memungkinkan untuk menurunkan range dosis INR kepada < 2.0, sebuah hipotesa sedang

diuji dalam beberapa trial random.

Mekanisme Kerja Kumarin, Obat Antikoagulan

Kumarin adalah antagonis vitamin K yang memproduksi efek antikoagulannya

dengan mengganggu siklus interkonversi vitamin K dan 2,3 epoxide (epoksid vitamin K).

Vitamin K adalah kofaktor untuk karboksilasi postranslasional sisa glutamate dari gamma-

karboksiglutamat pada bahgian N-terminal daripada vitamin K-dependent protein. Faktor

koagulasi ini (faktor 2, 7, 9 dan 10) memerlukan gamma-karboksilasi untuk aktivitas

biologisnya. Kumarin memproduksi efek antikoagulannya dengan cara menghambat siklus

konversi vitamin K, dengan demikian mengakibatkan produksi hepatic karboksilasi parsial

dan dekarboksilasi protein dengan penurunan aktivitas prokoagulan. Sebagai tambahan dari

efek antikoagulan, antagonis vitamin K menghambat karboksilasi dari regulator antikoagulan

protein C dan S dan oleh karena itu mempunyai potensi untuk menggunakan efek

prokoagulan.

Dalam keadaan ada ion kalsium, karboksilasi mengakibatkan perubahan konformasi

dalam koagulasi protein yang mendorong ikatan dengan kofaktor pada permukaan fosfolipid.

Reaksi karboksilasi memerlukan bentuk vitamin K yang dikurangi (vitamin KH2), molekul

oksigen dan karbon dioksida, dan dihubungkan dengan oksidasi vitamin KH2, kepada

vitamin K epoksid. Vitamin K epoksid kemudian ditukar kembali ke vitamin KH2 melalui 2

langkah reduktase. Yang pertama, sensitive terhadap antagonis vitamin K (bentuk makanan

alami vitamin K), manakala kedua, relative insensitive terhadap antagonis vitamin K,

menurunkan vitamin K ke vitamin KH2. Rawatan dengan antagonis vitamin K

mengakibatkan pengurangan vitamin KH2, seterusnya membatasi gamma-karboksilasi

vitamin K-dependen protein koagulan. Efek kumarin ini dapat dinetralkan oleh vitamin K

(samada dicerna dalam makanan atau dimasukkan secara terapi) karena langkah reduktase

kedua relative insensitive terhadap antagonis vitamin K. Pasien yang dirawat dengan vitamin

K dosis tinggi juga bisa resisten terhadap warfarin selama seminggu karena vitamin K

menumpuk dalam hepar dan tersedia kepada kumarin-insensitif reduktase.

Warfarin juga mengganggu karboksilasi protein gamma-karboksiglutamat yang

disentesis di tulang. Walaupun efek ini berkontribusi terhadap kelainan tulang fetus pada ibu

yang dirawat dengan warfarin ketika hamil, tiada bukti bahwa warfarin mempengaruhi

metabolisme tulang ketika diberikan pada anak-anak atau dewasa.

Farmakokinetik dan Farmakodinamik Warfarin

Warfarin adalah campuran rasemat dari 2 isomer yang aktif, bentuk R dan S yang

secara kasar proporsinys sama. Ia mempunyai bioavailitas yang tinggi, cepat diabsorpsi

dalam traktus gastrointestinal, dan mencapai konsentrasi darah maksimal pada sukarelawan

sehat dalam 90 menit setelah administrasi oral. Rasemat warfarin mempunyai waktu paruh 36

hingga 42 jam, sirkulasi berikatan dengan protein plasma (albumin), dan berakumulasi dalam

hepar dimana kedua isomer secara metabolisme terbentuk oleh jalur yang berbeda. Hubungan

dosis-respon warfarin dipengaruhi genetic dan faktor lingkungan, termasuk mutasi umum

dalam gen yang mengkode enzim sitokrom P450, enzim hepatic bertanggung jawab terhadap

metabolisme oksidatif warfarin S-isomer. Mutasi ini kemungkinan berkontribusi terhadap

variabilitas respon dosis kepada warfarin pada subjek yang sehat. Sebagai tambahan kepada

faktor genetic yang dikenal dan tidak dikenal, bermacam kondisi penyakit obat-obatan dan

faktor pemakanan bisa mengganggu respon terhadap warfarin.

Respon antikoagulan terhadap warfarin dipengaruhi faktor farmakokinetik, termasuk

interaksi obat-obatan mempengaruhi absorpsi atau klierens metabolic warfarin dan faktor

farmakodinamik yang mengubah respon hemostatik terhadap konsentrasi obat yang diberi.

Variabilitas pada respon antikoagulan juga berlaku sebagai hasil tes labor yang tidak akurat,

ketidak akuran pasien, dan miskomunikasi pasien dan dokter. Obat lain yang mempengaruhi

farmakokinetik warfarin dengan menurunkan absorpsi gastrointestinal atau dengan

mengganggu klierens metabolic. Contohnya, efek antikoagulan warfarin berkurang oleh

kolestiramin yang menggangu absorpsi, dan ditingkatkan oleh obat yang menghambat

klierens warfarin melalui stereoselektif atau jalur non-selektif. Interaksi stereoselektif

mempengaruhi metabolisme oksidatif S-isomer atau R-isomer warfarin. Inhibisi metabolisme

S-warfarin lebih penting secara klinis karena isomer ini 5x lebih poten sebagai antagonis

vitamin K daripada R-isomer. Klierens S-isomer warfarin dihambat oleh fenilbutazon,

sulfinpirazon, metronidazol, dan trimetoprim-sulfametoksazol, yang mana tiap satunya

berpotensi meningkatkan efek warfarin terhadap PT. Sebaliknya, Simetidin dan Omeprazol

yang menghambat klierens R-isomer hanya mempunyai efek memperbesar pada pasien yang

dirawat dengan warfarin. Amiodaron menghambat klierens metabolic kedua S-isomer dan R-

isomer dan meningkatkan efek antikoagulan warfarin. Efek antikoagulan dihambat oleh

barbiturate, rifampisin, karbamazepam, dengan peningkatan klierens metabolic dengan

memicu aktivitas hepatic mixed oxidase. Walaupun penggunaan alcohol jangka lama

mempunyai potensi meningkatkan klierens warfarin melalui mekanisme yang sama ,

konsumsi minuman wine dalam proporsi besar ditunjukkan dalam studi mempunyai sedikit

pengaruh terhadap PT subjek yang mendapat rawatan warfarin. Untuk diskusi yang lebih

menyeluruh tentang efek enzim yang diperkenal dalam terapi warfarin, pembaca dirujuk

sebagai tinjauan kritis.

Farmakodinamika warfarin adalah subjek kepada variabilitas genetic dan lingkungan.

Perwarisan yang resistan terhadap warfarin berlaku pada tikus juga berlaku kepada manusia.

Pasien yang genetiknya resisten warfarin memerlukan dosis 5x hingga 20x lebih tinggi

daripada rata-rata untuk mencapai efek antikoagulan. Kelainan ini dihubungkan dengan

perubahan afiniti reseptor terhadap warfarin karena level plasma warfarin diperlukan untuk

mencapai efek antikoagulan meningkat.

Dua mutasi mis-sense dalam faktor 9 propeptide telah didiskripsikan bahwa penyebab

perdarahan tanpa pemanjangan PT. Apabila individu terkena, dirawat dengan obat kumarin,

aktivitas faktor 9 berkurang kepada 1 hingga 3 %, manakala level faktor koagulasi vitamin K-

dependen berkurang 30 hingga 40 % dari normal. Mutasi ini tidak sering dan diperkirakan

terjadi pada < 1.5 % populasi. Kemungkinan mekanisme untuk selektif meningkat pada

sensitivitas kumarin dari mutasi faktor 9 diajukan oleh Chu et al menyesuaikan dengan

observasi berikut: (1) aktiviti normal faktor 9 dalam keadaan tanpa kumarin meskipun ikatan

berkurang dengan varian peptide hingga gamma-karboksilasi, dan (2) supresi jelas aktivitas

faktor 9 oleh kumarin meski hanya supresi sederhana 3 vitamin faktor koagulasi K-dependen.

Subjek yang menerima terapi warfarin jangka lama akan sensitive terhadap diet

vitamin K yang berubah-ubah, yang mana disediakan oleh filokuinon dalam material tumbuh-

tumbuhan. Kandungan filokuinon terdapat dalam berbagai bahan makanan telah disenaraikan

oleh Sadowski dkk. Filokuin berkerja melalui reaksi warfarin-insensitif reduktase. Perubahan

penting dalam intake vitamin K berlaku pada kedua subjek yang sehat dan subjek yang sakit.

Peningkatan intake pada defisiensi vitamin K untuk mengurangi respons antikuagulan

terhadap heparin terjadi pada pasien yang diet untuk mengurangi berat badan dengan

mengonsumsi sayuran hijau atau mengonsumsi suplemen vitamin K dan pada pasien yang

mendapat terapi vitamin K secara intravena. Pengurangan intake vitamin K memungkinkan

terjadinya efek warfarin pada pasien yang mendapat antibiotik dan cairan intravena tanpa

suplementasi vitamin K dan pada keadaan malabsorpsi lemak. Hipermetabolisme yang terjadi

akibat demam atau hipertirioid meningkatkan respons warfarin, mungkin melalui peningkatan

katabolisme faktor koagulasi yang dependent vitamin K. Disfungsi hepar meningkatkan

respon terhadap warfarin dengan cara menurunkan sintesis faktor koagulasi. Obat-batan dapat

mempengaruhi farmakodinamik warfarin dengan cara menghambat sintesis atau

meningkatkan klirens faktor koagulasi yang dependent vitamin K atau dengan cara

mengganggu jalur lain di kaskade hemostasis. Efek antikoagulan warfarin ditingkatkan oleh

sefalosporin generasi kedua dan ketiga, yang menghambat siklus interkonversi vitamin K,

melalui tiroksin, yang meningkatkan metabolisme faktor koagulasi dan melalui klofibrat,

dengan mekanisme yang tidak diketahui. Dosis salisilat > 1,5 g/d juga meningkatkan efek

antikoagulan dari warfarin, mungkin karena obat ini memiliki aktivitas seperti warfarin.

Asetaminofen dilaporkan juga meningkatkan efek antikoagulan dari warfarin, walaupun

anggapan ini medapat tantangan (lihat bawah). Walaupun heparin memungkinkan terjadinya

efek antikoagualn dari heparin, pada dosis terapi, ia hanya menghasilkan sedikit pemanjangan

PT.

Obat-obatan seperti aspirin, OAINS, dosis tinggi penisilin, dan moxolactam

meningkatkan risiko perdarahan akibat perdarahan dengan menghambat fungsi trombosit.

Antara semuanya , aspirin adalah paling penting karena penggunaannya yang meluas efek

yang lebih lama. Aspirin sangat penting karena penggunaan yang luas dan efek jangka

panjang. Aspirin dan obat NSAID juga dapat menyebabkan ulkus pada lambung sehingga

meningkatkan resiko perdarahan saluran cerna bagian atas. Resiko ini meningkat jika aspirin

dosis tinggi dikombinasikan dengan warfarin berintensitas tinggi (INR 3-4.5). Dalam dua

penelitian, salah satu penelitiannya pasien dengan katup jantung prostese dan di penelitian

lain dengan pasien asimptomatik yang mempunyai faktor resiko penyakit jantung koroner,

dosis rendah aspirin (100 mg/hari dan 75 mg/hari) juga berhubungan dengan meningkatan

perdarahan minor jika dikombinasikan dengan warfarin intensitas sedang maupun intensitas

tinggi

Mekanisme dimana eritromisin dan setengah steroid anabolik meningkatkan efek

antikoagulan pada warfarin masih tidak diketahui. Sulfonamide dan beberapa jenis antibiotic

spectrum luas boleh meningkatkan efek anticoagulant warfarin dengan mengeliminasikan

flora bakteri dan mengganggu defisiensi vitamin K pada pasien yang dietnya adalah kurang

vitamin K.

Wells dan teman-teman melakukan suatu analisa kritikal terhadap artikel melaporkan

kemungkinan interaksi antara obat atau makanan dengan warfarin. Studi ditetapkan kepada

satu kategori jika interaksi dianggap kemungkinan besar akan terjadi, pada tingkat ketiga jika

penilaian memungkinkan. Dan ke tahap empat jika meragukan. Dari 751 kutipan yang

dikumpul , yang berhubungan dengan hasilnya dari 172 artikel asli disimpulkan pada table 3.

Terdapat bukti yang kuat terhadap interaksi diketemukan untuk 39 dari 81 jenis obat yang

berbeda dan makanan dinilai; 17 meningktkan efek warfarin, 10 menghambat efek warfarin

dan 12 tidak memberikan apa-apa pun efeknya. Banyak obat lain telah dilaporkan

mempunyai sama ada interaksi dengan obat antikoagulan oral atau perubahan respon PT

kepada warfarin, akan tetapi bukti yang cukup menyakinkan berhubungan dengan

penyebabnya sangat kurang. Pada satu studi case-control acetaminophen dosis rendah dan

sedang (Sembilan atau lebih tablet per minggu ) telah dilaporkan berhubungan dengan

perpanjangan nilai INR yang berlebihan. Kehadiran kausal behubungan antara penggunaan

acetaminophen dan peningkatan efek warfarin masih meragukan. Artikelnya disokong oleh

saatu editorial , tetapi telah dicabar oleh dua pengutipan dari pengalaman personal dalam

dua surat dan dari hasil studi prospktif pada sukarelawan yang normal. Namun sehingga

lebih banyak infomasi dipresentasikan, adalah lebih baik berhati-hati untuk monitor INR

lebih sering apabila acetaminophen digunakan pada kuantitas ini oleh pasien sewaktu terapi

warfarin. Memang adalah wajar untuk monitor PT lebih sering bila apa pun obat yang

ditambahkan atau dikeluarkan dari suatu regimen pasien yang diobati dengan antikoagulan

oral.

Efek antitrombotik Warfarin

Efek antitrombotik pada warfarin secara konvensional dilihat sebagai akibat

kekurangan keempat-empat faktor koagulasi vitamin K-dependent. Namun terdapat bukti

bahawa efek antikoagulan dan efek antitrombotik pada warfarin dihubungkan semasa fase

induksi pada pengobatan . menggunakan model stasis thrombosis pada kelnci, Wessel dan

Gitel melaporkan bahwa efek antitrombotik warfarin memerlukan 6 hari pengobatan dan

manakala efek antikoagulan diperlihatkan sesudah 2 hari pengobatan. Penemuan ini

mengcadangkan bahawa semasa fase induksi pada pengobatan warfarin penurunan faktor

pembekuan bertanggungjawab pada perpanjangan PT di 2 hari pertama adalah kurang

pentingnya sebagai efek antitrombotik pada warfarin daripada yang lain sesudah 4 hari atau 5

hari. Lebih banyak lagi studi terbaru yang menyokong pendapat ini dan mecadangkan reduksi

pada protrombin ( suatu zymogen dengan waktu paruh yang relatif lebih lama sekitar 96 jam)

adalah lebih penting efek antitrombotik warfarin daripada reduksi zymogen faktor VII dan IX

dengan waktu paruh 6 – 24 jam masing-masing. Jadi eksperimen pada kelinci yang koagulasi

intravaskular yang dipicu oleh faktor jaringan meperlihatkan efek perlindungan pada warfarin

diatasi dengan pengabungan faktor II, dan pada tingkat yang lebih rendah faktor X, manakala

infusi faktor VII dan IX tidak ada efek. Sokongan pada kepentingan reduksi protrombin

(faktor II) untuk efek antitrombotik warfarin juga datang dari studi Patel dan teman-teman.

Menggunakan febrinopeptida A sebagai indek aktivitas trombin Clot- associated. Mereka

telah mendemonstrasikan bahwa pengumpalan yang terjadi dari plasma dengan penurunan

konsentrasi protrombin menimbulkan kekurangan secara signifikan thrombin dan membentuk

fibrin, dan demikian menurunkan trombogenitas pembekuan.

Konsep bahwa efek antitrombotik dari warfarin menggambarkan kemampuannya

untuk menurunkan derajat protrombin yang penting secara klinis. Hal ini merupakan dasar

untuk overlap heparin dengan warfarin selama pengobatan pada pasien dengan thrombosis,

sampai PT INR yang diperpanjang pada batas terapeutik paling sedikit 4 hari. Sejauh ini,

tingkatan antigen protrombin asal selama terapi warfarin (kira-kira 5 mg), daripada itu

loading dosis, selama terapi inisial, sejak angka penurunan derajat protrombin sama dengan

paling tidak 5 mg atau 10 mg dosis inisial warfarin. Pada kenyataannya, antikoagulan protein

C diturunkan lebih cepat dan lebih bayak pasien yang menggunakan antikoagulan (INR >

3,0) dengan loading dosis 10 mg.

Pemantauan terapi antikoagulan oral

Tes PT merupakan metode paling banyak untuk memantau terapi antikoagulan oral.

Respon PT untuk menurunkan tiga sampai empat faktor pembekuan vitamin-K tergantung

prokoagulan (II, VII, dan X). Selama beberapa hari terapi warfarin, pemanjangan PT

menggambarkan penurunan utama faktor VII, kemudian juga memantulkan suatu reduksi

faktor X dan II. PT assay dilakukan dengan menambahkan kalsium dan tromboplastin untuk

mensitrasi plasma. Istilah tromboplastin secara tradisional merujuk kepada ekstrak fosfolipid-

protein jaringan, biasanya paru-paru, otak atau placenta mengandungi kedua-dua faktor

jaringan dan fosfolipid yang diperlukan untuk mempromosi aktivasi faktor X oleh faktor VII.

Tromboplastin berbeda pada kemampuan berrespon mereka pada efek antikoagulan warfarin

bergantung pada sumber mereka, kandungan fosfolipid dan persediaan. Kemampuan

berespon pada suatu tromboplastin pada warfarin-induced berubah pada faktor pembekuan

mencerminkan intensitas aktivasi faktor X oleh faktor VIIa/ faktor jaringan kompleks. Suatu

tromboplastin yang tidak berespon menghasilkan lebih sedikit perpanjangan pada PT untuk

suatu penurunan pada faktor pembekuan vitamin K dependant daripada tromboplastin yang

responsive. Suatu kemampuan respnsif tromboplastin boleh diukur dengan menilai indeks

sensitivitas internasional (International Sensitivity Index , ISI) tromboplastin yang sangat

sensitif ( ISI kira-kira 1,0) mengandung faktor jaringan manusia dan persediaan fosfolipid

yang lebih tajam sudah ada.

Pada masa lalu, memonitor PT pada pengobatan warfarin adalah tidak tepat karena PT

diekspresikan dalam detik atau sebagai rasio yang ringkas pasien terhadap nilai kontrol yang

normal. Pada tahun 1980, kebanyakan labor di Amerika Syarikat menggunakan tromoplastin

yang tidak sensitif dengan nilai ISi antara 1,8 dan 2,8 sementara di Eropah menggunakan

reagen yang lebih sensitif dengan nilai ISI antara 1,0 hingga 1,4. Peerbedaan pada

kemampuan responsif tromboplastin adalah alasan utama berbedaan kepentingan klinikal

pada pemberian antikoagulan oral pada beberapa Negara seperti yang ditunjukkan oleh Poller

dan Taberner. Pengenalan kepentingan klinikal pada perbedaan ini menyebabkan penerapan

secara luas pada standar INR untuk memonitor terapi antikoaglan oral.

Sejarah standarisasi PT telah ditinjau leh Poller dan oleh Kirkwood. Pada tahun 1992

ISI tromboplastin yang digunakan pada Amerika Syarikat bervariasi antara 1,4 dan 2,8.

Setelah itu tromboplastin dengan nilai ISI yang lebih rendah mulai diterapkan pada Amerika

syarikat dan Canada. Rekombinan persediaan manusia mengandungi faktor jaringan

relipidated yang sintetik contohnya mempunyai nilai ISI 0,9 hingga 1,0. World Health

Organization (WHO) merencanakan serangkaian tromboplastin otak manusia sebagai

presediaan refrensi internasional yang pertama (IRP ) untuk tromboplastin pada tahun 1977.

Kemudian IRP yang pertama ini diganti dengan tromboplastin referensi primer dan sekunder.

Kaliberasi berdasarkan hubungan linear antara logaritma PT yang diukur oleh refrensi dan

test reagen tromboplstin. Model kaliberasi ini diadopsi pada tahun 1982 telah digunakan

sebagai standar dalam melaporkan pengubahan rasio PT yang diukur dengan tromboplastin

local terhadap INR yang dihitung seperti berikutnya:

INR = ( PT pasien/ mean PT normal )

Log INR = ISI x log rasio PT yang diobservasi

Dimana ISI menunjukkan ISI suatu tromboplastin yang digunakan untuk melakukan

mengukuran PT pada labor tempatan. ISI menunjukkan kemampuan berespon suatu

tromboplastin untuk mengurangkan faktor koagulasi vitamin K-dependan dibandingkan

dengan IRP primer WHO; lebih responsif suatu agen, lebih rendah nilai ISI. Dilihat dari sisi

lain, INR adalah rasio PT yang akan didapatkan jika IRP WHO telah digunakan untuk

melakukan test PT pada sampel yang sama dengan panduan teknik PT.

Suatu klasifikasi yang terkini terhadap IRP tromboplastin sekarang dan rincian

aplikasi mereka pada kaliberasi ISI sudah dideskribsikan pada revisi terkini pada panduan

WHO. Referensi prosedur yang direkomendasikan untuk kaliberasi ISI dan tromboplastin

kelompok komersial disediakan.

Panduan WHO yang direvisikan mengambarkan tiga tahap kaliberasi ISI. Yang paling

tepat adalah kaliberasi tromboplastin mutisentral internasional IRP dan sekurang-kurangnya

10 pusat terhadap 3 spesies IRP WHO (manusia, kelinci, dan sapi). ISI yang diterapkan

adalah untuk tujuan ini, dimana 3 jalur kaliberasi yang berbeda memberikan perbedaan INR/

yang kedua adalah kaliberasi standar terhadap spesies IRP yang relavan dengan sekurang-

kurangnya oleh 2 labor. Tahap ketiga adalah dimana kepastian yang kurang diperlukan

adalah kaliberasi individual reagent dan dari kelompok ke kelompok diuji oleh pembekal.

Untuk langkah ini, umarin yang dikumpulkan atau plasma yang dikembangkan secara

artificial dibenarkan. Dengan setiap langkah yang berhasil, terdapat satu serial yang salah

supaya rantai reagen kaliberasi harus sependek yang mungkin.

Kebanyakan produsen komersial kini membekalkan nilai ISI untuk reagen

tromboplastin dan INR standar telah diterapkan dengan luas oleh rumah sakit pada Utara

Amerika Syarikat. Baru-baru ini, tromboplastin dengan faktor jaringan rekombinan, telah

diperkenalkan dengan nilai ISI yang mendekati 1,0 yang menghasilkan rasio PT yang secara

nyata equivalen dengan INR. Menurut College of American Pathologist Comprehensive

Coagulation Survey, penerapan standar INR pada America Syarkat meningkat antara tahun

1991 dan 1997 dari 21 hingga 97%. Walaupun dengan penerapan standar penglaporan INR

telah meningkat dengan drastic kepercayaan monitoring warfarin sistem ini masih tidak

sempurna. Masalah dalam mengidengtifikasi dengan menggunakan sistem INR didaftarkan

pada tabel 4. Mereka telah dibahaskan dengan rinci pada suplemen terakhir dan kebanyakan

relavan secara klinis telah ditinjau seperti berikut.

INR adalah berdasarkan nilai ISI yang berasal dari plasma pasien yang menerima

dosis stabil antikoagulan selama 6 minggu. Sebagai hasilnya, INR adalah kurang boleh

dipercayai pada awalnya terapi warfarin, terutama apabila hasilnya didapatkan dari labor.

Walaupun dengan keadaan ini INR adalah lebih dipercayai daripada rasio PT yang belum

dirobah atau PT sendiri dan adalah valid pada situasi ini juga.

Namun dari segi pandangan terapeutik ketepatan INR boleh dikembangkan dengan menggunakan reagen dengan nilai ISI yang rendah, studi profisiensi labor mengindikasikan ini Cuma memberikan perubahan yang sederhana pada ketepatan, akan tetapi mengguna reagen dengna nilai ISI yang lebih tinggi menghasilkan koefisien yang lebih tinggi pada variasi sesama labor untuk pengukuran INR. Ketepatan pada pengukuran INR juga dipengaruhi oleh alat yang digunakan. INR yang berdasarkan hubungan matematika dan rasio PT yang didapatkan dengan uji tromboplastin dan IRP menggunakan cara deteksi pembekuan yang manual. Jadi pengincar pembekuan yang automatis digunakan sekarang pada kebanyakan labor memperkenalkan variable yang mempengaruhi ketepatan IRN. Suatu sistem ISI untuk peralatan / kombinasi tromboplastin akan mengurangkan kesalahan tetapi tidak boleh diharapkan. Variabel dari determinasi ISI yaitu mengurangi dengan instrument kalibrasi dengan liphofili plasma depled dari vitamin K – tergantung factor pembekuan. Berdasarkan observasi tersebut, Universitas Pathologist Amerika mempunyai rekomendasi bahwa ahli labor menggunakan kombinasi instrument/ reagent untuk menstabilkan ISI. Untuk pematokan INR, diperlukan kalibrasi ISI local. WHO konvesional, tipe kalibrasi ISI biasanya tidak layak dipusat local karena kebutuhan untuk percobaan parallel PT dan kebutuhan untuk IRP thromboplaastin, dibutuhkan dterminasi dari metode sederhana. Penggunaan lipholize plasma bersertifikat dengan manualnilai PT dengan IRP thromboplastin untuk memperoleh ISI telah menunjukkan koreksi baik untuk efek koagulometer dalam sebagian studi lapangan nasional dan internasional. Beberapa prosedur untuk verifikasi local INR diharapkan juga dalam percobaan klinis dari antikoagulan utuk menyatakan nilai valid.

Rata-rata PT plasma normal tidak dipertukarkan dengan control PT laboratorium. Rata-rata PT plasma normal yaitu determinasi dengan sampel serum segar dari minimal 20 individu sehat dari kedua gender lewat batas umur dan seharusnya diperiksa dengan tiap batch baru dari thromboplastin dengan instrument sama yang digunakan untuk PT assay. Sebagian ahli investigasi memiliki catatan harga ISI yang tidak benar tersedia dengan manufaktur dari reagen thromboplastin.Walaupun kalibrasi local dapat menampilkan dengan sample plasma dengan harga PT bersertifikat untuk menetukan spesifik instrumem ISI, proses ini membosankan dan banyak di luar lingkup ahli labor.

Prosedur kalibrasi simple ISI menggunakan lipholized plasma kalibrasi dengan manual PT bersertifikat dengan referensi IRP yang telah dibentuk dan satu tipe biasanya menerima persetujuan Administrasi Makanan dan Obat-obat US menunjukan ekuivalen yang substansial untuk metode dari WHO. Kalkulasi ISI juga telah disederhanakan dengan menggunakan kalibrasi computer untuk tersedia disk pada bukti harga dari Unit Teknologi Kesehatan, WHO 1211, Geneva 27, Switzerland.

Antikoagulan lupus memperpanjang diaktifkan waktu tromboplastin parsial, tetapi ussualy menyebabkan hanya sedikit perpanjangan PT tergantung pada reagen.Metode optimal untuk memonitoring antikoagulasi pada pasien dengan antikoagulan lupus tidak pasti, tapi aktivitas prothrombin atau konsentrasi prothrombin asli telah diusulkan.

Aplikasi Klinis dari Terapi Antikoagulan Oral

Efektivitas dari antikoagulan oral telaj menstabilkan dalam berbagai kondisi, baik berdasarkan- percobaan klinis yang dirancang. Antikoagulan oral efektif untuk pencegahan primer dan sekunder dari thromboemboli vena, untuk mencegah dari embolik sistemik pada pasien dengan jaringan atau prostetik katup jantung mekanik atau AF, untuk mencegah dari AMI pada pasien dengan gangguan arteri perifer, intuk mencegah stroke, infark rekuren, atau kematian pada pasien dengan AMI, dan untuk mencegah infark miokard (MI) pada laki-laki yang memiliki resiko tinggi. Walaupun efektivitas tidak terbukti dengan percobaan random, antikoagulan oral diindikasikan untuk mencegah dari emboli sistemik pada pasien resiko tinggi stenosis mitral. Indikasi terbanyak, efek antikoagulan sedang (INR, 2.0-3.0) sesuai pada Tabel 5.

Walaupun antikoagulan digunakan kadang-kadang untuk pencegahan sekunder dari iskemik cerebral dari arteri asli dianggap ketika agen antiplatelet tidak berhasil, praktis ini tidak menunjukan efektif dan pencegahan Stroke pada percobaan iskemia revesibel menemukan instensitas tinggi antikoagulan oral (INR 3.0-4.5) pada kasus yang berbahaya.

Pasien pada studi tersebut yang telah pernah mengalami serangan iskemik transient atau sebagian kecil iskemik Stroke yang acak untuk pemberian antikoagulan oral (INR 3.0-4.5) atau aspirin 30mg/hari. Patokan utama adalah konstelasi dari kematian dari sebab vaskuler, stroke, MI, atau kebanyakan perdarahan . Percoban berhenti pada analisis sementara pertama dari 1.316 pasien dengan rata-rata follow up selama 14 bulan karena kelebihan hasil primer pada group antikoagulasi (ratio resiko, 2.3; 95% interval dipercayai [CI], 1.6 sampai 3.5). Pada 53 komplikasi perdarahan kebanyakan ( 27 intrakranial, 17 fatal) selama terapi antikoagulan dibandingkan terapi aspirin ( 3 intrakranial, 1 fatal).

Pencegahan Terhadap Tromboembolisme Vena

Antikoagulan oral efektif untuk pencegahan trombosis vena setelah operasi pinggul dan operasi ginekologibesar ketika memberikan pada dosis yang cukup untuk mempertahankan INR antara 2 dan3. Risiko perdarahan pada intensitas ini adalah kecil. dosis warfarin yang sangat rendah(1 mg/d) adalah efektif dalam sebuah studi di mana trombosis vena subklavia dicegah pada pasien dengan keganasan dengan kateter. Sebaliknya, empat percobaan acak menemukan dosis warfarin ini tidak efektif untuk mencegah trombosis vena pasca operasi pada pasien yang menjalani operasi ortopedi besar. Levine dan rekan melaporkan bahwa warfarin, 1mg/d selama 6 minggu, diikuti dengan penyesuaian untuk INR target sebesar1,5, mencegah trombosis pada pasien dengan kanker payudara stadium IV menerima chemoterapy

Pengobatan DVTDurasi optimal terapi antikoagulan oral dipengaruhi oleh apakah trombosis yang

beralasan (idiopatik),dikaitkan dengan faktor risiko yang sedang berlangsung (seperti keganasan), atau sekunder untuk penyebab reversibel; lebih lama kursus terapi harus diberikan untuk idiopatik thrombosis dan bila ada faktor risiko yang sedang berlangsung. Pengobatan juga harus lebih lama pada pasien dengan vena proksimal trombosis dibandingkan pada mereka dengan trombosis distal dan pasien dengan trombosis berulang vs mereka dengan satu episode. Bukti laboratorium trombofilia dapat menjamin durasi yang lebih lama dari terapi antikoagulan.terapi antikoagulan oral diindikasikan untuk minimal 3 bulan pada pasien dengan DVT proksimal, atau pada pasien dengan akut pulmonary embolism (PE) selama minimal 6 bulan pada mereka dengan idiopathic proksimal trombosis vena atau berulang trombosis vena, dan selama 6 sampai 12 minggu pada pasien denganvena betis gejala thrombosis. Terapi antikoagulan yag lain diindikasikan pada pasien dengan lebih dari satu episode idiopatik proksimal trombosis vena atau PE, trombosis yang mengganas, atau idiopatik vena trombosis terkait dengan homozigot faktor V Leidengenotipe, sindrom antifosfolipid antibodi, atau kekurangan antitrombin, protein C, protein atau S. Kohort prospektif studies menunjukkan bahwa pada pasien dengan idiopathic trombosis vena, tidak heterozigot Faktor V Leiden maupun G20210A protrombin mutasi gen meningkatkan risiko kekambuhan.

Antikoagulan intensitas sedang (INR, 2,0-3,0) adalah seefektif regimen yang lebih intens (INR, 3,0-4,5)tapi berhubungan dengan perdarahan yang sedikit (Tabel 5) . Percobaan random mengevaluasi pendek vs panjang terapi warfarin telah menunjukkan bahwa antikoagulan oral efektif mencegah trombosis vena berulang (pengurangan risiko. 90%), bahwa pengobatan selama 6 bulan lebih efektif daripada selama 6 minggu, dan pengobatan selama 2 tahun lebih efektif daripada selama 3 bulan.

Pencegahan Primer dari kejadian Iskemik Koronerpercobaan pencegahan trombosis dievaluasi warfarin(Target INR, 1,3-1,8), aspirin (75

mg / d), keduanya, atau tidakpada 5.499pria berusia 45 hingga 69 tahun pada risiko MI pertama. Hasil utama terdiri dari iskemik koroner akutkejadian didefinisikan sebagai kematian koroner atau MI nonfatal. Meskipun intensitas antikoagulan adalah rendah, rata-rata warfarindosis adalah 4,1 mg / d. Kejadian tahunan koroner adalah 1,4% / tahun pada kelompok plasebo. Kombinasi warfarin dan aspirin mengurangi resiko relatif sebesar 34%(P 5 0,006), namun, bila diberikan secara terpisah, salah satu antara warfarin atau aspirin menghasilkan penurunan yang signifikan dalam kejadian iskemik akut (meskipun mereka berdua menunjukkan Kecenderungan serupa), dan kemanjuran dari pengobatan ini adalah serupa satu sama lain (pengurangan risiko relatif 22% dan23%, masing-masing). kombinasi pengobatan, meskipun sebagian besar efektif, tapi signifikan dengan peningkatan stroke hemoragik. Pentingnya hasil ini adalah bahwa dalam pengaturan pencegahan primer, mereka menunjukkan dengan target INR dari 1,3-1,8 adalah seefektifaspirin untuk pencegahan kejadian iskemik akut, dan bahwakombinasi intensitas rendah warfarin ditambah aspirinlebih efektif daripada satu agen dengan peningkatan kecil dalam perdarahan.Efektivitas kombinasi intensitas rendah warfarin plus aspirin dalam Pencegahan Trombosis Trial kontras dengan hasil CARS dan Stroke Pencegahan di Atrial Fibrillation (SPAF)-III studi, diyang ini jenis terapi kombinasi (untuk berbeda indikasi) tidak efektif. Dalam Pencegahan Trombosis Trial, 119 dosis warfarin telah disesuaikan antara 0,5mg / d dan 12,5 mg / d, sedangkan di CARS dan SPAF-IIIpenelitian, warfarin diberikan dalam dosis tetap. Jadi, jika low intensity warfarin adalah untuk dievaluasi lebih lanjut untuk setiap mandat indikasi, yang ditandai variabilitas dosis-responsdosis yang disesuaikan dengan INR diperlukan (1,5).

AMIPeran kumarin di AMI telah menjadi subyek Kontroversi intens hampir dari waktu yang

mereka diperkenalkan ke dalam praktek klinis. Kumarin telah dievaluasi dalam AMI

menggunakan berbagai tingkat intensitas dan baik digunakan sendiri atau dalam kombinasi

dengan aspirin. Itu hasil yang telah dirangkum dalam meta-analysis 146 yang dikelompokkan

studi dengan intensitas antikoagulasi dan penggunaan aspirin untuk menghasilkan lima

kategori (Tabel 6, 7): (1)INR intensitas tinggi (sekitar 2,8-4,8) vs kontrolpengobatan, (2)

intensitas sedang INR (sekitar 2,0menjadi 3,0) perlakuan kontrol vs, (3) intensitas sedang

INRplus aspirin vs aspirin, (4) sedang sampai tinggi intensitas INR vs aspirin, dan (5)

intensitas rendah (dosis tetap rendah) ditambahaspirin vs aspirin.

Ada total 44 percobaan pada 24.115 pasiendiidentifikasi. Jumlah terbesar dari pasien

(n 5 10.056)yang terdaftar dalam studi yang membandingkan intensitas tinggi

lisanantikoagulan dengan perlakuan kontrol. Jumlah besar(N 5 8.435) juga terdaftar dalam

studi rendah dosis tetap warfarin plus aspirin vs aspirin dan dalam studimoderat sampai

intensitas tinggi lisan antikoagulan vs aspirin. Kesimpulan dari percabaan ini adalah sebagai

berikut : (1) antikoagulan oral intensitas tinggi lebih efektif daripada kontrol pengobatan, tapi

substansial peningkatan risiko pendarahan besar; (2) dosis rendah dimonitor warfarin plus

aspirin tidak lebih efektif daripada aspirin, tapi menghasilkan sedikit peningkatan pendarahan

besar; dan (3) pengobatan dengan moderat untuk antikoagulants lisan intensitas tinggi hanya

moderat (tidak signifikan) lebih efektif daripada aspirin tetapi menyebabkan lebih banyak

pendarahan. Meskipun jumlah pasien yang diteliti kecil (n=480), intensitas sedang warfarin

plus aspirin tampaknya jauh lebih baik dibandingkan aspirin saja, dengan hanya marginal

(tidak signifikan) peningkatan pendarahan besar. Hasil yang menjanjikan dengan kombinasi

intensitas moderat warfarin dan aspirin harus dikonfirmasi dalam sampel yang jauh lebih

besar pasien dengan AM.

Prosthetics Katup Jantung

Bukti yang paling meyakinkan bahwa antikoagulan oral efektif pada pasien dengan

katup jantung prostetik berasal dari studi pasien yang diobati dengan warfarin selama 6 bulan

yang secara acak menerima warfarin tidak pasti intensitas vs salah satu dari dua aspirin

mengandung regimen obat inhibitor platelet. Kejadian komplikasi tromboemboli dalam

kelompok yang melanjutkan terapi warfarin secara signifikan lebih rendah dibandingkan

kelompok yang menerima salah satu dari dua regimen obat antiplatelet (pengurangan risiko

relatif, 60-79%). Kejadian perdarahan tertinggi pada kelompok warfarin. Tiga studi ditujukan

intensitas efektif minimum terapi antikoagulan. Satu termasuk hanya pasien dengan katup

prostetik jantung dan menunjukkan bahwa rgjimen dosis moderat (INR, 2,0-2,25) adalah

sebagai efektif, tetapi menghasilkan pendarahan yang kurang dari rejimen lebih intens (INR,

2,5 -4,0). Studi kedua yang termasuk pasien dengan prostetik katup jantung mekanik,

dibandingkan regimen intensitas yang sangat tinggi (diperkirakan INR, 7,4 sampai 10,8)

dengan regimen intensitas yang lebih rendah (diperkirakan INR, 1,9 sampai 3,6) dan tidak

menemukan perbedaan efektivitas tetapi secara signifikan lebih tinggi perdarahan dengan

regimen intensitas tinggi. Sebuah studi pasien dengan katup mekanik prosthethic diobati

dengan aspirin dan dipyridamole dibandingkan intensitas sedang (INR, 2,0 sampai 3,0) dan

intensitas tinggi (INR, 3,0 sampai 4,5) regimen warfarin dan tidak menemukan perbedaan

dalam keberhasilan tetapi secara signifikan lebih banyak perdarahn dengan regimen intensitas

tinggi. Uji coba secara acak yang lebih baru menunjukkan bahwa penambahan aspirin,

100mg/dl, ke warfarin (INR, 3,0 sampai 4,5) ditingkatkan keberhasilan dibandingkan dengan

warfarin (INR, 3,0 sampai 4,5) ditambah plasebo.Kombinasi aspirin dosis rendah dan terapi

warfarin intensitas tinggi dikaitkan dengan penurunan statistik dan klinis signifikan dalam

semua penyebab kematian, kematian cardiovaskuler, dan stroke. Manfaat ini terjadi dengan

menurunkan pendarahan kecil meningkat dan kecenderungan yang tidak signifikan untuk

peningkatan pendarahan besar.

Dalam studi retrospektif 16.801 pasien dengan katup jantung mekanik mendatangi

empat klinik antikoagulasi di daerah Belanda dengan target kisaran 3,6 sampai 4,8,

Cannegieter dan rekan melaporkan bahwa kejadian emboli meningkat tajam ketika INR jatuh

ke <2 , 5, sementara perdarahan meningkat ketika INR naik menjadi> 5,0.

Guidlines dikembangkan oleh The European Society of Cardiology menyatakan

intensitas antikoagulan sebanding dengan risiko tromboembolic terkait dengan jenis spesifik

dari prostetik katup jantung. Untuk katup generasi pertama, sebuah INR dari 3,0 sampai 4,5

direkomendasikan, sebuah INR dari 3,0 sampai 3,5 dianggap masuk akal untuk katup

generasi kedua pada posisi mitral, dan INR 2,5 sampai 3, 0 dianggap cukup untuk katup

generasi kedua di posisi aorta. American College of Chest Physicians 1998 guidlines

rekomendasi dan INR 2,5 sampai 3,5 untuk kebanyakan pasien dengan prostetik katup

mekanik, dan 2,0 sampai 3,0 bagi mereka dengan bioprosthetics katup dan pasien berisiko

rendah dengan bileaflet katup mekanis (seperti St Jude perangkat medis) di posisi aorta.

ATRIAL FIBRILASI

lima percobaan dengan desain studi relatif sama telah membahas terapi antikoagulan

untuk pencegahan primer stroke iskemik pada pasien dengan nonvalvular (nonrheumatic) AF.

Studi SPAF, areal ujicoba antikoagulasi boston untuk Atrium fibrilasi dan pencegahan stroke

dalam Percobaan Atrium fibrilation nonrheumatic yang  dilakukan di Amerika Serikat. Studi

Atrium fibrilation , aspirin, antikoagulan (AFASAK) dilakukan di denmark. Studi

antikoagulasi atrium fibrilation di Kanada dihentikan sebelum selesai karena hasil

meyakinkan dalam tiga uji coba. Dalam percobaan AFASAK dan SPAF , pasien secara acak

diberikan terapi aspirin. Diperlukan persyaratan bagi pasien yang diterima menjadi kandidat

untuk terapi antikoagulan. Hasil dari kelima studi adalah serupa, analisis dikumpulkan

berdasarkan  anintention-for-treat menunjukkan penurunan risiko 69% dan pengurangan

risiko > 80% pada pasien yang tetap memakai pengobatan dengan warfarin (analisis

effficacy). Ada sedikit perbedaan antara tingkat perdarahan intrakranial dalam warfarin dan

kelompok kontrol, tetapi pendarahan kecil sekitar 3%/tahun lebih sering pada kelompok

dengan warfarin.mengumpulkan hasil dari dua studi yang konsisten dengan manfaat yang

lebih kecil dari aspirin. dalam studi AFASAK, 75 mg / d tidak secara signifikan mengurangi

tromboemboli, sementara di persidangan SPAF, 325 mg / d dikaitkan dengan penurunan

risiko stroke 44% pada pasien yang lebih muda. 

Sebuah uji coba pencegahan sekunder di Eropa dibandingkan terapi antikoagulan,

aspirin, dan plasebo pada pasien dengan AF yang telah menderita stroke non menonaktifkan

atau transient ischemic attack dalam waktu 3 bulan. dibandingkan dengan plasebo, ada

penurunan 68% pada stroke dengan warfarin dan pengurangan risiko stroke 16% tidak

signifikan dengan aspirin. tidak ada pasien dalam kelompok antikoagulan mengalami

perdarahan intrakranial. sidang SPAF-II membandingkan efikasi dan keamanan warfarin

dengan aspirin pada pasien dengan AF. warfarin lebih efektif daripada aspirin untuk

mencegah stroke iskemik, tetapi perbedaan ini hampir seluruhnya diimbangi dengan tingkat

yang lebih tinggi perdarahan intrakranial dengan warfarin, khususnya di kalangan pasien> 75

tahun di antaranya tingkat perdarahan intrakranial adalah 1,8% / th. intensitas antikoagulasi

lebih besar dalam uji coba SPAF daripada di sebagian besar studi pencegahan primer lainnya,

di samping itu, sebagian besar perdarahan intrakranial selama uji coba ini terjadi ketika

perkiraan INR adalah> 3,0. di SPAF III studi, warfarin (INR, 2,0 sampai 3,0) adalah jauh

lebih efektif daripada kombinasi tetap dosis warfarin (1 sampai 3 mg / d, INR, 1,2 sampai

1,5) ditambah aspirin ( 325mg / d) pada pasien berisiko tinggi dengan AF, sedangkan aspirin

saja sudah cukup untuk pasien berisiko intrinsik rendah tromboemboli. 

INDIKASI LAINNYA UNTUK TERAPI ORAL ANTIKOAGULAN. 

Ada indikasi diterima secara luas lainnya untuk terapi antikoagulan oral yang belum

dievaluasi dalam uji klinis yang dirancang dengan baik. indikasi ini mencakup pasien dengan

penyakit jantung katup yang berhubungan dengan AF dan pasien tertentu dengan stenosis

mitral, dan pasien yang telah mengalami satu atau lebih episode tromboemboli sistemik

etiologi tidak diketahui. untuk kedua indikasi tersebut, rejimen dosis sedang (INR, 2,0 sampai

3,0) dianjurkan. antikoagulan saat ini tidak diindikasikan pada pasien dengan penyakit

serebrovaskular iskemik, tetapi masalah ini saat ini sedang diselidiki.

Tabel 2. Enzim yang menyebabkan interaksi obat dengan warfarin

Agen penyebab Isoenzim Perkiraan

onset

Antisipasi

penyesuaian

dosis

Pertimbangan Perkiraan

efek

Karbamazepin CYP3A4 10-35 [100 42 +++

Barbiturat CYP3A 7-30 [12.5-25 >42 ++++

Fenitoin Tidak

spesifik

NA [\ NA +

Rifampin CYP3A4 <7 [100-200 21 ++++

Griseofulvin ? 60 [40 NA +++

Nafcilin NA <7 [100-400 7-28 +++

Dicloxacillin NA <7 [2-50 NA +++

Aminoglutethimid CYP2B1 14 [50-75 14 +++

Merokok CYP1A1,

1A2

NA [e NA +++

Alkohol CYP2E1 NA

41-54 g ] ++++

250 g [e NA +++

Tabel 3. Interaksi obat dan makanan dengan warfarin dan arah interaksi

Jenis penelitian Meningkatkan efek Menurunkan efek Tidak ada efek

Uji coba terkontrol

secara acak

Alkohol (jika ada

penyakit hepar),

amiodaron, steroid

anabolik, citemidin,

clofibrat,

kotrimoksazol,

eritromisin,

flukonazol, isoniazid

(600 mg/d),

metronidazol,

Barbiturat,

karbamazepin,

klordiazepoxid,

kolestyramin,

griseofulvin, nafcilin,

rifampin, sukralfat,

vitamin K dosis

tinggi pada makanan,

alpukat dalam jumlah

banyak

Alkohol, antasid,

atenolol, bumetadin,

enoxacin, famotidin,

flaoxetin, ketorolak,

metoprolol,

naproxen, nizatidin,

psyllium, rantidin

mikonazol,

omeprazol,

fenilbutazon,

piroxicam,

propafenon,

propanolol,

sulfinpirazon

Uji coba terkontrol

secara acak

Asetaminofen, kloral

hidrat, siprofloxacin,

dextropropoxyphen,

disulfiram,

itrakonazol, quinidin,

fenitoin, tamoxifen,

tetrasiklin, vaksin flu

Dicloxacilin Ibuprofen,

ketokonazol

Observasi Asam asetilsaliklik,

disopiramid,

fluorouracil,

ifosfamid,

ketoprofen,

lovastatin, metozaon,

morisizin, asam

nalidixic,

norfloxacin,

ofloxacin,

propoxyfen,

sulindak, tolmetin,

salisilat topikal

Azatioprin,

siklosforin, etretinat,

trazodon

Observasi Cefamandol,

cefazolin,

gemfibrozil, heparin,

indometasin,

sulfisoxazol

Diltiazem, tembakau,

vancomisin

Tabel 5. Hubungan antara perdarahan dan intensitas dari terapi antikoagulan

Sumber, tahun

Pasien Durasi antikoagulan

Teraupetic range (INR)

Total % pada perdarahan

Harga p

Hull dkk,134

1982 (DVT)

Turpie dkk, 148 (katup jantung prostetik

[jaringan])

Saour dkk, 149

1990 (katup jantung prostetik

[mechanical])

Altman dkk, 150 1991 *

(katup jantung prostetik

[mechanical])

96

210

247

99

3 bulan

3 bulan

3.47 tahun

11.2 bulan

3.0-4.5

Vs

2.0-2.5

2.5-4.0

Vs

2.0-2.5

7.4-10.8

Vs

1.9-3.6

3.0-4.5

Vs

2.0-2.9

22.4

Vs

4.3

13.9

Vs

5.9

42.4

Vs

21.3

24.0

Vs

6.0

0.015

< 0.002

< 0.002

< 0.002

*pasien juga diberikan aspirin 300mg, dan dypridamole 75mg

Tabel 6 – manfaat risiko per seribu pasien dengan AMI diobati dengan lisan antikoagulan

Intensitas INR Trials, no

(no. Of

patients)

Event

prevented

No.

P

Value

Penyebab

utama

perdarahan

No.

P

Value

Tinggi vs kontrol 16 (10,056) 98 0 39 0

Moderate vs control 4 (1,365) 24 >0,10 35 0

Moderate to high vs

aspirin

7 (3,457) 13 >0,10 14 0

Moderate + aspirinvs

aspirin

3 (480) 54 0,01 16 >0,01

Low + aspirin vs

aspirin

3 (8,435) 7 <0,01 5 0,05

Intensitas INR Trials,no

(no. Of

patients)

Kematian,

MI,Stroke

Oddsrasio

(95% CI)

P

Value

Peningkatan

perdarahan

(95% CI)

P

Value

Tinggi vs kontrol 16 (10,056) 0,57 (0,51-0,63) 0 6,0 (4,4-8,2) 0

Moderate vs control 4 (1,365) 0,85 (0,80-1,34) >0,10 7,7 (3,3-18) 0

Moderate to high vs

aspirin

7 (3,457) 0,88 (0,63-1,24) >0,10 2,4 (1,6-3,6) 0

Moderate + aspirinvs

aspirin

3 (480) 0,44 (0,23-0,83) 0,01 1,9 (0,6-6,0) >0,01

Low + aspirin vs

aspirin

3 (8,435) 0,91 (0,79-1,06) <0,01 1,3 (0,96-1,75) 0,09

Tabel 7 - Efikasi Dan Keamanan AntIcoagulants Lisan Di AMI