repository.usu.ac.id › bitstream › handle › 123456789 › 67801... · BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Osteosarkoma2017-08-31 · BAB II . TINJAUAN PUSTAKA . 2.1 Osteosarkoma . Osteosarkoma

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Osteosarkoma

Osteosarkoma disebut juga osteogenik sarcoma adalah suatu neoplasma ganas yang

berasal dari sel primitive (poorly differentiated cells) di daerah metafise tulang panjang.

Disebut osteogenik oleh karena perkembangannya berasal dari seri osteoblastik sel mesenkim

primitif. Osteosarkoma merupakan neoplasma primer dari tulang yang tersering setelah

myeloma multiple. Osteosarkoma biasanya terdapat pada metafisis tulang panjang di mana

lempeng pertumbuhannya (epiphyseal growth plate) sangat aktif, yaitu pada distal femur,

proksimal tibia dan fibula, proksimal humerus dan pelvis(Bielack, 2009).

Osteosarkoma merupakan tumor ganas primer tulang terbanyakdan menempati urutan

ke-8 pada tumor ganas setelah leukemia (30%), keganasan otak dan sistem saraf (22,3%),

neuroblastoma (7,3%), tumor Wilms (5,6%), limfoma non-Hodgkin (4,5%),

rabdomiosarkoma (3,1%), retinoblastoma (2,8%), osteosarkoma (2,4%).

Osteosarkoma dapat terjadi pada rentang usia 2 sampai 92 tahun, tetapi paling sering

terjadi pada dekade kedua (60%) dan dekade ketujuh (10%). Puncak pertama pada usia 10 –

20 tahun dan puncak kedua pada usia 60 tahun. Osteosarkoma primer terjadi pada usia

dekade kedua, sedangkan pada usia tua biasanya merupakan osteosarkoma sekunder. Pada

orang tua dengan usia di atas 50 tahun, osteosarkoma bisa terjadi akibat degenerasi ganas dari

Paget’s disease, dengan prognosis sangat jelek. Kejadian pada laki-laki dibandingkan

perempuan lebih kurang 1,4 : 1. Berdasarkan lokasi lesi, osteosarkoma intraosseus sering

terjadi padadekade kedua, sedangkan osteosarkoma ekstraskeletal sering terjadi pada

orangdewasa (Ottaviani, 2009).

Universitas Sumatera Utara

Dalam 5 tahun setelah terdiagnosis osteosarkoma 56,3% pasien mengalami kematian

(Liu, 2015).Hasil akhir terapi tergantung tahap perkembangan penyakit (stadium),keberadaan

metastasis, kekambuhan lokal, regimen kemoterapi, lokasi anatomi,ukuran tumor dan

persentase jumlah sel tumor yang dihancurkan setelahkemoterapi adjuvant (Geller, 2010).

2.1.1 Etiologi

Penyebab osteosarkoma secara umum tidak diketahui. Osteosarkoma yang tidak

diketahui penyebabnya merupakan osteosarkoma primer, sedangkan osteosarkoma sebagai

akibat keadaan lainnya merupakan osteosarkoma sekunder. Osteosarkoma sekunder misalnya

terjadi pada penderita Paget disease, dysplasia fibrosa, radiasi ionisasi eksternal atau adanya

riwayat makan atau terpapar zat radioaktif. Dikatakanbeberapa virus dapat menimbulkan

osteosarkoma padahewan percobaan.Radiasi ion dikatakan menjadi 3%penyebab langsung

osteosarkoma, begitu pula alkylatingagent yang digunakan pada kemoterapi (Errol, 2005).

Adanya hubungan kekeluargaan menjadi suatu predisposisi pada kejadian

osteosarkoma, begitu pula adanya hereditary retinoblastoma dan sindroma Li-Fraumeni.

Lokasi tumor dan usia penderita padasaat pertumbuhan pesat dari tulang memunculkan

perkiraan adanya pengaruh usia dan predileksi dalam patogenesis osteosarkoma (Patterson,

2008).

Belakangan ini dikatakan ada dua tumor suppressor gene yangberperan secara

signifikan terhadap tumorigenesis padaosteosarkoma, yaitu protein p53 (kromosom 17) dan

Rb (kromosom 13) (Patterson, 2008).

2.1.2 Predileksi Anatomi

Osteosarkoma intraosseus umumnya terjadi di tulang panjang anggota tubuh dekat

lempeng pertumbuhan metafiseal. Paling seringdijumpai pada femur (42% dengan tujuh

puluh lima persennya pada distal), tibia (19% dengan delapan puluh persennya berada di tibia


proksimal), humerus (10% dengan sembilan puluh persennya berada di humerus proksimal),

tengkorak atau rahang (8%) dan pelvis (8%) (Geller, 2010).

Ada tiga lokasiosteosarkoma yaitu intraosseus atau intrameduler, jukstakortikal

danekstraosseus atau ekstraskeletal. Osteosarkoma intraosseus/intrameduleradalah jika lesi

terdapat di dalam tulang (91-95% kasus), osteosarkomajukstakortikal/permukaan jika lesi

terdapat pada permukaan tulang (5-8% kasus)dan ekstraosseus/ekstraskeletal jika

osteosarkoma terdapat di luar sistem tulang(1% kasus). Osteosarkoma ekstraskeletal paling

sering terjadi di jaringan lunakaspek profunda, anggota gerak atas dan retroperitoneum.Pada

beberapa kasus terjadi lesi osteosarkoma pada banyak tempat disebutosteosarkoma

multifokal, osteosarkomatosis, osteosarkoma sklerotik multipel ataumultisentrik sinkronous

(Ottaviani, 2009).

2.1.3 Klasifikasi

Berdasarkan atas gradasi, lokasi, jumlah dari lesinya, penyebabnya, maka

osteosarkoma dibagi atas beberapa klasifikasi atau variasi yaitu:

1. Osteosarkoma klasik

2. Osteosarkoma hemoragi atau telangektasis

3. Parosteal osteosarkoma

4. Periosteal osteosarkoma

5. Osteosarkoma sekunder

6. Osteosarkoma intrameduler derajat rendah

7. Osteosarkoma akibat radiasi

8. Multifokal osteosarkoma


2.1.3.1 Osteosarkoma Klasik

Osteosarkoma klasik merupakan tipe yang paling sering dijumpai. Tipe ini disebut

juga osteosarkoma intrameduler derajat tinggi (High-Grade Intramedullary Osteosarcoma).

Tipe ini sering terdapat di daerah lutut pada anak-anak dan dewasa muda. Terbanyak pada

distalfemur.Sangat jarang ditemukan pada tulangkecil di kaki maupun di tangan, begitu juga

padakolumna vertebralis. Apabila terdapat pada kaki biasanyamengenai tulang besar pada

kaki bagian belakang (hindfoot), yaitu pada tulang talus dan calcaneus dengan prognosis

yang lebih jelek (Errol, 2005).

Penderita biasanya datang karena nyeri atauadanya benjolan, padahal keluhan

biasanya sudah ada minimal tiga bulan sebelumnya dan sering kali dihubungkan

dengantrauma. Nyeri semakin bertambah, dirasakan bahkan saatistirahat atau pada malam

hari dan biasanya tidak berhubungandengan aktivitas.Terdapat benjolan pada daerah dekat

sendi yangsering kali sangat besar, nyeri tekan dan tampakpelebaran pembuluh darah pada

kulit di permukaannya.Tidak jarang menimbulkan efusi pada sendi yangberdekatan. Sering

juga ditemukan adanya patah tulangpatologis (Salter, 1999).

Pada pemeriksaan laboratorium ditemukanpeningkatan alkaline fosfatase dan laktat

dehidrogenase, yang mana ini dihubungkan dengankepastian diagnosis dan prognosis dari

osteosarkomatersebut. Gambaran klasik osteosarkoma pada plain foto menunjukkan lesi yang

agresif pada daerah metafise tulang panjang. Rusaknya gambaran trabekula tulang dengan

batas yang tidak tegas tanpa reaksi endosteal. Tampak juga campuran area radio-opak dan

radio-lusen oleh karena adanya proses destruksi tulang (bone destruction) dan proses

pembentukan tulang (boneformation).Pembentukan tulang baru pada periosteum,

pengangkatan kortek tulang, dengan pembentukan Codman’s triangle, dan gambaran

Sunburst dan disertai dengan gambaran massa jaringan lunak, merupakan gambaran yang

sering dijumpai.


Plain foto torak perlujuga dibuat untuk menentukan adanya metastase pada paru. CT

(Computed Tomographic) dan MRI (Magnetic Resonance Imaging) dikerjakan untuk

mengetahuiadanya ekstensi dari tumor ke jaringan sekitarnya,termasuk juga pada jaringan

neurovaskuler atauinvasinya pada jaringan otot. CT pada torak sangatbaik untuk mencari

adanya metastase pada paru.

Sesuai dengan perilaku biologis dari osteosarkoma, osteosarkoma tumbuh secara

radial danmembentuk seperti bentukan massa bola. Apabila tumormenembus kortek tulang ke

jaringan ototsekitarnya akan membentuk seperti suatu kapsul(pseudocapsul) yang disebut

daerah reaktif atau reactivezone. Kadang-kadang jaringan tumor dapat invasif daerah zona

reaktif ini dan tumbuh berbentuk nodulyang disebut satellites nodules. Tumor kadang bisa

bermetastase secara regional dalam tulang bersangkutan,dan berbentuk nodul yang berada di

luar zona reaktifpada satu tulang yang disebut dengan skip lesions.Bentukan-bentukan ini

semua sangat baik dideteksidengan MRI.

Bone scan (Bone Scintigraphy) seluruh tubuhbertujuan menentukan tempat terjadinya

metastase,tumor yang poliosteotik, dan eksistensi tumorapakah intraoseous atau ekstraoseous.

Juga dapat untukmengetahui adanya skip lesions, sekalipun hasil masih lebihbaik dengan

MRI. Radio aktif yang digunakan adalahThallium (Tl) 201. Thallium scantigraphy digunakan

jugauntuk memonitor respons tumor terhadap pengobatankemoterapi dan mendeteksi

rekurensi lokal dari tumor tersebut (Satelli, 2014).

Angiografi merupakan pemeriksaan yang lebihinvasif. Dengan angiografi dapat

ditentukan diagnose jenis suatu osteosarkoma, misalnya pada High-gradeosteosarcoma akan

ditemukan adanya neovaskularisasiyang sangat ekstensif. Selain itu angiografi

dilakukanuntuk mengevaluasi keberhasilan pengobatan kemoterapi preoperatif, apabila

terjadipenurunan atau hilangnya vaskularisasi tumormenandakan respon terapi kemoterapi

preoperative berhasil.


Biopsi merupakan diagnosis pasti untukmenegakkan osteosarkoma. Biopsi yang

dikerjakan tidakbenar sering kali menyebabkan kesalahan diagnosis(misdiagnosis) yang lebih

lanjut akan berakibat fatalterhadap penentuan tindakan. Akhir-akhir ini banyakdianjurkan

dengan biopsi jarum perkutan (percutaneousneedle biopsy) dengan berbagai keuntungan

seperti:invasi yang sangat minimal, tidak memerlukan waktupenyembuhan luka operasi,

risiko infeksi rendah, dan dapat dicegah terjadinya patah tulang post biopsi.

Pada gambaran histopatologi akanditemukan stroma (high-grade sarcomatous)dengan

sel osteoblast yang ganas, yang akan membentukjaringan osteoid dan tulang. Pada bagian

sentral akanterjadi mineralisasi yang banyak, sedangkan bagianperifer mineralisasinya

sedikit. Sel-sel tumor biasanyaanaplastik, dengan nukleus yang pleomorfik danbanyak

mitosis. Kadang-kadang pada beberapa tempatdari tumor akan terjadi diferensiasi

kondroblastik ataufibroblastik diantara jaringan tumor yang membentuk osteoid (Geller,

2010).

Secara patologi, osteosarkoma dibagi menjadihigh-grade dan low-grade varian,

bergantung padaselnya yaitu pleomorfisnya, anaplasia, dan banyaknyamitosis. Secara

konvensional pada osteosarkomaditemukan sel spindle yang ganas dengan

pembentukanosteoid.

2.1.4 Beberapa Varian Osteosarkoma

2.1.4.1 Parosteal Osteosarkoma

Parosteal osteosarkoma yang tipikal ditandai dengan lesi pada permukaan tulang,

dengan terjadinya diferensiasi derajat rendah dari fibroblas dan membentuk woven bone atau

lamellar bone. Biasanya terjadi pada umur lebih tua dari osteosarkoma klasik, yaitu pada

umur 20 sampai 40 tahun. Bagian posterior dari distal femur merupakan daerah predileksi

yang paling sering, selain bisa juga mengenai tulang-tulang panjang lainnya. Tumor dimulai


dari daerah korteks tulang dengan dasar yang lebar, yang makin lama lesi ini bisa invasi

kedalam korteks dan masuk ke endosteal. Pengobatannya adalah dengan cara operasi,

melakukan eksisi dari tumor dan survival ratenya bisa mencapai 80 - 90%.

2.1.4.2 Periosteal Osteosarkoma

Periosteal osteosarkoma merupakan osteosarkoma derajat sedang (moderate-grade)

yangmerupakan lesi pada permukaan tulang bersifat kondroblastik, dan sering terdapat pada

daerah proksimal tibia. Sering juga terdapat pada diafise tulang panjang seperti pada femur

dan bahkan bisa pada tulang pipih seperti mandibula. Terjadi pada umur yang sama dengan

pada klasik osteosarkoma. Derajat metastasenya lebih rendah dari osteosarkoma klasik yaitu

20% - 35% terutama ke paru-paru.Pengobatannya adalahdilakukan operasi marginal-wide

eksisi (wide-marginsurgical resection), dengan didahului kemoterapi preoperatif dan

dilanjutkan sampai post-operasi (Errol, 2005).

2.1.4.3 Telangiectasis Osteosarkoma

Pada plainradiografi kelihatan gambaran lesi yang radiolusendengan sedikit

kalsifikasi atau pembentukan tulang.Dengan gambaran seperti ini sering dikelirukan dengan

lesi benigna pada tulang seperti aneurysmal bone cyst.Terjadi pada umur yang sama dengan

klasikosteosarkoma. Tumor ini mempunyai derajat keganasanyang sangat tinggi dan sangat

agresif. Diagnosis denganbiopsi sangat sulit oleh karena tumor memiliki sedikit jaringanyang

padat, dan sangat vaskuler. Pengobatannya samadengan osteosarkoma klasik. Sifatnya sangat

responsif terhadap kemoterapi adjuvan.


2.1.4.4 Osteosarkoma Sekunder

Osteosarkoma dapat terjadi dari lesi jinak padatulang, yang mengalami mutasi

sekunder dan biasanyaterjadi pada umur lebih tua. Dapat berasal dari Paget’s disease,

osteoblastoma, fibous dysplasia, dan benigngiant cell tumor. Contoh klasik dari

osteosarkomasekunder adalah yang berasal dari Paget’s disease yangdisebut pagetic

osteosarcomas(Bielack, 2009).

Di Eropa merupakan3% dari seluruh osteosarkoma dan terjadi pada umurtua. Lokasi

yang tersering adalah di humerus, kemudiandi daerah pelvis dan femur. Perjalanan penyakit

sampaimengalami degenerasi ganas memakan waktu cukup lama berkisar 15 - 25 tahun

dengan keluhan nyeri padadaerah inflamasi dari Paget’s disease. Selanjutnya rasanyeri

bertambah dan disusul dengan terjadinya destruksitulang.

Prognosis dari pagetic osteosarcoma sangat jelekdengan five years survival rate rata-

rata hanya 8%. Olehkarena terjadi pada orang tua, maka pengobatan dengankemoterapi tidak

merupakan pilihan karena toleransinya yang rendah (Ottaviani, 2009).

2.1.4.5 Osteosarkoma Intrameduler Derajat Rendah

Tipe ini sangat jarang dan merupakan variasiosseofibrous derajat rendah yang terletak

intrameduler.Secara mikroskopik gambarannya mirip dengan parostealosteosarkoma.

Lokasinya pada daerah metafise tulangdan terbanyak pada daerah lutut. Penderita

biasanyamempunyai umur yang lebih tua yaitu antara 15 – 65tahun, mengenai laki-laki dan

wanita hampir sama.Padapemeriksaan radiografi, tampak gambaran sklerotik padadaerah

intrameduler metafise tulang panjang. Sepertipada parosteal osteosarkoma, osteosarkoma tipe

inimempunyai prognosis yang baik dengan hanyamelakukan lokal eksisi saja.


2.1.4.6 Osteosarkoma Akibat Radiasi

Osteosarkoma bisa terjadi setelah mendapatkanradiasi melebihi dari 30Gy. Onsetnya

biasanya sangat lama berkisar antara 3 - 35 tahun, dan derajatkeganasannya sangat tinggi

dengan prognosis jelekdan angka metastase yang tinggi.

2.1.4.7 Multisentrik Osteosarkoma

Disebut juga multifokal osteosarkoma. Variasiini sangat jarang yaitu terdapatnya lesi

tumor yang secarabersamaan pada lebih dari satu tempat. Hal ini sangatsulit membedakan

apakah sarkoma memang terjadibersamaan pada lebih dari satu tempat atau lesi

tersebutmerupakan suatu metastase. Ada dua tipe yaitu tipeSynchronous dimana terdapatnya

lesi secara bersamaanpada lebih dari satu tulang, sering terdapat padaanak-anak dan remaja

dengan tingkat keganasan yang sangat tinggi dan tipe Metachronousyang terdapat pada orang

dewasa dimana terdapat tumorpada tulang lain setelah beberapa waktu atau

setelahpengobatan tumor pertama. Pada tipe ini tingkat keganasannya lebih rendah (Errol,

2005).

2.1.5 Stadium

Sistem stadium tumor tulang yang digunakan adalah sistem yang dikembangkan oleh

Musculoskeletal Tumor Society (Enneking) dan sistem TNM (AJCC-UICC). Yang dianut saat

ini adalah sistem Enneking. Sistem yang dikembangkan oleh Enneking et al. adalah membagi

stadium tumor berdasarkan tingkat (grade=G), letak tumor (T) dan adanya metastasis (M)

.Tingkat terdiri dari jinak (G0), ganas tingkat rendah (G1) dan ganas tingkat tinggi (G2).

Letak tumor menilai terhadap adanya tumor dalam kompartemen atau di luar kompartemen

tulang, yaitu bila tumor hanya berada dalam kompartemen maka dimasukkan dalam

klasifikasi intrakompartemen (T1), sedangkan bila tumor telah melewati tulang dan meluas


ke jaringan lunak sekitarnya diklasifikasikan sebagai ekstrakompartemen(T2).Metastasis

dibagi menjadi dua keadaan yaitu tanpa metastasis (M0) dan denganmetastasis (M1). Jika

tampak adanya metastasis limfonodi maka staging menjadimetastasis jauh.Sistem Enneking

ini menggabungkan gambaran histologis,radiologis (sistem tingkat Lodwick) dan temuan

klinis.

Tabel 2.1 Staging Osteosarkoma berdasarkan kriteria Enneking ((Enneking, 2003)

Staging sistem ini sangat berguna dalam perencanaan strategi, perencanaan pengobatan dan

memperkirakan prognosis dari osteosarkoma tersebut (Enneking, 2003).

2.1.6 Penatalaksanaan

Belakangan ini osteosarkoma mempunyai prognosis yang lebih baik, disebabkan oleh

prosedur penegakan diagnosis dan staging dari tumor yang lebih baik, begitu juga dengan


adanya pengobatan yang lebih canggih. Dalam penanganan osteosarkoma modalitas

pengobatannya dapat dibagi atas dua bagian yaitu dengan kemoterapi dan dengan operasi.

2.1.6.1 Kemoterapi

Kemoterapi merupakan pengobatan yang sangat vital pada osteosarkoma, terbukti

dalam 30 tahun belakangan ini dengan kemoterapi prosedur operasi penyelamatan

ekstremitas (limb salvage procedure) menjadi lebih mudah dan meningkatkan survival rate

dari penderita. Kemoterapi juga mengurangi metastase ke paru-paru dan sekalipun ada,

mempermudah melakukan eksisi pada metastase tersebut. Regimen standar kemoterapi yang

dipergunakan dalam pengobatan osteosarkoma adalah kemoterapi preoperative yang disebut

juga dengan induction chemotherapy atau neoadjuvant chemotherapy dan kemoterapi

postoperatif yang disebut juga dengan adjuvant chemotherapy(Salter, 1999).

Kemoterapi preoperatif merangsang terjadinya nekrosis pada tumor primernya,

sehingga tumor akan mengecil. Selain itu akan memberikan pengobatan secara dini terhadap

terjadinya mikro-metastase.Keadaan ini akan membantu mempermudah melakukan operasi

reseksi secara luas dari tumor dan sekaligus masih dapat mempertahankan ekstremitasnya.

Pemberian kemoterapi post operatif paling baik dilakukan secepat mungkin sebelum

mencapai 3 minggu setelah operasi. Obat-obat kemoterapi yang mempunyai hasil cukup

efektif untuk osteosarkoma adalah: doxorubicin (Adriamycin¨), cisplatin (Platinol¨),

ifosfamide (Ifex¨), mesna (Mesnex¨), dan methotrexate dosis tinggi (Rheumatrex¨) (Ta,

2009).

Protokol standar yang digunakan adalah doxorubicin dan cisplatin dengan atau tanpa

methotrexate dosis tinggi. Ini diberikan sebagai terapi induksi atau terapi adjuvant. Kadang-

kadang dapat ditambah dengan ifosfamide. Dengan menggunakan pengobatan multi-agent


dengan dosis yang intensif, terbukti memberikan perbaikan terhadap survival rate hingga 60

- 80% (Ta, 2009).

2.1.6.2 Operasi

Saat ini prosedur limb salvage merupakan tujuan yang diharapkan dalam operasi

suatu osteosarkoma. Maka dari itu melakukan reseksi tumor dan melakukan rekonstruksinya

kembali dan mendapatkan fungsi yang memuaskan dari ekstremitas merupakan salah satu

keberhasilan dalam melakukan operasi. Dengan memberikan kemoterapi preoperatif,

melakukan operasi mempertahankan ekstremitas (limb-sparing resection) dan sekaligus

melakukan rekonstruksi akan lebih aman dan mudah sehingga amputasi tidak perlu dilakukan

pada 90 sampai 95% dari penderita osteosarkoma.

Dalam penelitian terbukti tidak terdapat perbedaan survival rate antara operasi

amputasi dengan limb-sparing resection. Amputasi terpaksa dikerjakan apabila prosedur

limb-salvage tidak dapat atau tidak memungkinkan lagi dikerjakan. Setelah melakukan

reseksi tumor, terjadi kehilangan cukup banyak dari tulang dan jaringan lunaknya, sehingga

memerlukan kecakapan untuk merekonstruksi kembali dari ekstremitas tersebut (Ta, 2009).

Biasanya untuk rekonstruksi digunakan endo-prostesis dari metal. Prostesis ini

memberikan stabilitas fiksasi yang baik sehingga penderita dapat menginjak (weight-bearing)

dan mobilisasi secara cepat, memberikan stabilitas sendi yang baik, dan fungsi dari

ekstremitas yang baik dan memuaskan. Endoprostesis metal dapat meminimalisasi

komplikasi post operasi dibanding dengan menggunakan bone graft.

2.1.6.3 Follow-up Post-operasi

Post operasi dilanjutkan pemberian kemoterapiobat multiagent seperti pada sebelum

operasi. Setelahpemberian kemoterapi selesai maka dilakukanpengawasan terhadap


kekambuhan tumor secara lokal maupun metastase dan komplikasi terhadapproses

rekonstruksinya. Komplikasi yangbiasa terjadi terhadap rekonstruksinya adalah:

longgarnyaprostesis, infeksi, serta kegagalan mekanik. Pemeriksaan fisiksecara rutin pada

lokasi operasi maupun secarasistemik terhadap terjadinya kekambuhan tumor lokal maupun

wajib dilakukan adanya metastase (Ta, 2009).

Pembuatan plain-foto dan CT scandari lokal ekstremitasnya maupun pada paru-

parumerupakan hal yang harus dikerjakan. Pemeriksaan inidilakukan setiap 3 bulan dalam 2

tahun pertama paska operasi dan setiap 6 bulan pada 5 tahun berikutnya.

2.2 Respon Imun Terhadap Tumor

Patogenesis kanker dipengaruhi oleh sistem imun dan inflamasi. Hubungan antara

inflamasi dan kanker pertama kali ditemukan pada tahun 1863 oleh Virchow, yang

mengamati leukosit pada jaringan neoplastik (Liu, 2015).Sel kanker dikenal sebagai nonself

antigenpada sistem imunitas tubuh manusia sehingga ia akan menimbulkan respons imun

secara seluler maupun humoral. Imunitas humoral lebih sedikit berperan daripada imunitas

seluler dalam proses penghancuran sel kanker, tetapi tubuh tetap membentuk antibodi

terhadap antigen tumor.

Dua mekanisme antibodi diketahui dapat menghancurkan target kanker yaitu,

Antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC) dan Complement Dependent

Cytotoxicity. Pada ADCC antibodi IgG spesifik berikatan terhadap Tumor Associated Antigen

(TAA) dan sel efektor yang membawa reseptor untuk bagian Fc dari molekul Ig. Antibodi

bertindak sebagai jembatan antara efektor dan target. Antibodi yang terikat dapat merangsang

pelepasan superoksida atau peroksida dari sel efektor. Sel yang dapat bertindak sebagai

efektor di sini adalah limfosit null (sel NK), monosit, makrofag, lekosit PMN


(polimorfonuklear) dan fragmen trombosit. Ini akan mengalami lisis optimal dalam 4 sampai

6 jam (Abbas, 2010).

Pada Complement Dependent Cytotoxicity, pengikatan antibodi ke permukaan sel

tumor menyebabkan rangkaian peristiwa komplemen klasik dari C 1,4,2,3,5,6,7,8,9.

Komponen C akhir menciptakan saluran atau kebocoran pada permukaan sel tumor. IgM

lebih efisien dibanding IgG dalam merangsang proses ini (Abbas, 2010).

Pada pemeriksaan patologi-anatomi tumor, sering ditemukan infiltrat sel-sel yang

terdiri atas sel fagosit mononuklear, limfosit, sedikit sel plasma dan sel mastosit. Pada

beberapa neoplasma, infiltrasi sel mononuklear merupakan indikator untuk prognosis yang

baik. Sistem imun yang nonspesifik dapat langsung menghancurkan sel tumor tanpa

sensitisasi sebelumnya. Sedangkan pada sistem imun spesifik, aktivasi sel T melibatkan sel

Th dan Tc. Sel Th penting pada pengerahan dan aktivasi makrofag dan sel NK (Satelli, 2014).

Kontak langsung antara sel target dan limfosit T menyebabkan interaksi antara

reseptor spesifik pada permukaan sel T dengan antigen membran sel target yang mencetuskan

induksi kerusakan membran yang bersifat letal. Mekanisme penghancuran sel tumor yang

pasti masih belum diketahui walaupun pengrusakan membran sel target dengan hilangnya

integritas osmotik merupakan peristiwa akhir. Pelepasan limfotoksin (LT), interaksi

membran-membran langsung dan aktifitas sel T diperkirakan merupakan penyebab rusaknya

membran. Interleukin (IL), interferon (IFN) dan sel T mengaktifkan pula sel NK. Lisis sel

target dapat terjadi tanpa paparan pendahuluan dan target dapat dibunuh langsung. Kematian

sel tumor dapat sebagai akibat paparan terhadap toksin yang terdapat dalam granula, produksi

superoksida atau aktivitas protease serine pada permukaan sel efektor (Kresno, 2010).

Aktivitas NK dapat dirangsang secara in vitro dengan pemberian IFN. Penghambatan

aktivasi sel NK terlihat pada beberapa PG (PGE1, PGE2, PGA1 dan PGA2), phorbol ester,

glukokortikoid dan siklofosfamid. Sel NC (Natural Cytotoxic) juga teridentifikasi


menghancurkan sel tumor. Berbeda dengan sel NK, sel NC kelihatannya distimulasi oleh IL-

3 dan relatif tahan terhadap glukokortikoid dan siklofosfamid.

Selain itu, sitotoksisitas melalui makrofag menyebabkan makrofag yang teraktivasi

berikatan dengan sel neoplastik lebih cepat dibanding dengan sel normal. Pengikatan khusus

makrofag yang teraktivasi ke membran sel tumor adalah melalui struktur yang sensitif

terhadap tripsin. Pengikatan akan bertambah kuat dan erat dalam 1 sampai 3 jam dan ikatan

ini akan mematikan sel. Sekali pengikatan terjadi, mekanisme sitotoksisitas melalui makrofag

berlanjut dengan transfer enzim lisosim, superoksida, protease, faktor sitotoksis yang resisten

terhadap inhibitor protease dan yang menyerupai LT. Sekali teraktivasi, makrofag dapat

menghasilkan PG yang dapat membatasi aktivasinya sendiri (Kresno, 2010).

Makrofag yang teraktivasi dapat menekan proliferasi limfosit, aktivitas NK dan

produksi mediator. Aktivasi supresi dapat berhubungan dengan pelepasan PG atau produksi

superoksida. Ini berarti bahwa makrofag dapat merangsang dan juga menghambat

pertumbuhan sel tumor. Makrofag dapat pula berfungsi sebagai efektor pada ADCC terhadap

tumor. Indometasin dapat menghambat efek perangsangan makrofag pada pertumbuhan

tumor ovarium yang mana diperkirakan prostaglandin mungkin berperan sebagai

mediatornya. Di samping itu makrofag dapat menimbulkan efek negatif berupa supresi yang

disebut makrofag supresor. Hal tersebut dapat disebabkan oleh tumor itu sendiri atau akibat

pengobatan (Dunn, 2004).

2.2.1 Limfosit

Limfosit berperan penting dalam respons imun sebagai limfosit T dan limfosit B.

Dalam keadaan normal, jumlah limfosit berkisar 25-35 % atau 1.7-3.5 x10^3/mm. Jumlah

limfosit meningkat (disebut limfositosis) terjadi pada infeksi kronis dan virus. Limfositosis

berat umumnya disebabkan karena leukemia limfositik kronik. Limfosit mengalami


penurunan jumlah (disebut leukopenia) selama terjadi sekresi hormon adenokortikal atau

pada pemberian terapi steroid yang berlebihan atau jangka waktu yang lama.

Pada percobaan eksperimental terbukti bahwa sel T sitotoksik (CTL) menghasilkan

respon imun antitumor yang efektif in vitro. Sebagian sel efektor yang berperan dalam

mekanisme anti tumor adalah sel T-CD8 yang secara fenotip dan fungsional identik dengan

sel CTL yang berperan dalam pembunuhan sel yang terinfeksi virus atau sel alogenik. CTL

berfungsi melakukan survailance dengan mengenal dan membunuh sel yang potensial ganas

yang mengekspresikan peptida yang berasal dari protein seluler mutan atau protein virus

onkogenik yang dipresentasikan oleh molekul MHC Kelas I pada sel dendritik ( Abbas,

2008).

Limfosit T yang menginfiltrasi jaringan tumor (tumor infiltrating lymphocytes=TILs)

juga memiliki kemampuan melisiskan sel tumor. Penelitian terbaru juga menunjukkan bahwa

selain efek sitotoksik atau sitolisis, sel T CD8 terbukti dapat menghambat pertumbuhan sel

tumor melalui efek sitostatik khusunya untuk sel tumor yang bermetastase.Peningkatan

kadarCyclic Adenosine Monophosphate (cAMP) dalam sel T dapat menghambat daya

sitotoksisitasnya dan efek inhibisi Prostaglandin (PG) E1 dan E2 terhadap sitotoksisitas dari

limfosit mungkin diperantarai cAMP.

Peran sel T CD4 dalam imunitas tumor belum jelas. Pada umumnya sel T CD4 tidak

bersifat sitotoksik bagi tumor, tetapi sel-sel itu dapat berperan dalam respon anti tumor

dengan memproduksi berbagai sitokin yang diperlukan untuk perkembangan sel-sel CTL

menjadi sel efektor. Di samping itu sel TCD4 yang diaktivasi oleh antigen tumor dapat

mensekresi TNFdan IFN-ɣ yang mampu meningkatkan ekspresi molekul MHC kelas I dan

sensitivitas tumor terhadap lisis oleh CTL (Baratawidjaya, 2010).

2.2.2 Monosit


Monosit adalah baris pertahanan kedua terhadap infeksi bakteri dan benda asing. Sel

ini lebih kuat daripada netrofil dan dapat mengonsumsi partikel debris yang lebih besar.

Monosit berespons lambat selama fase infeksi akut dan proses inflamasi, dan terus berfungsi

selama perjalanan penyakit dan menjadi suatu proses yang kronik. Dalam keadaan normal,

jumlah monosit berkisar antara 4-6 % atau 0.2-0.6 x10^3/mm3.

Fungsi monosit adalah untuk membantu sel-sel lain dalam darah menghilangkan

jaringan yang rusak. Monosit juga membantu menghancurkan sel-sel kanker. Monosit

diproduksi di sumsum tulang dan melakukan perjalanan melalui tubuh dalam darah. Saat

monosit mulai melakukan perjalanan, mereka memasuki organ utama seperti hati dan

pankreas. Saat monosit menjadi dewasa, mereka memainkan peran besar dalam sistem

kekebalan tubuh. Ketika jumlah monosit meningkat, ini menunjukkan bahwa tubuh sedang

mencoba untuk melawan penyakit tertentu seperti kanker, infeksi atau kelainan darah.

Monosit yang bertambah banyak sedang mencoba untuk melawan sel-sel jahat. Dalam

memainkan peranan dalam sistem imun, monosit yang masuk dan beredar ke jaringan dikenal

sebagai makrofag (Baratawidjaya, 2010).

Peranan makrofag saat ini menjadi issue sentral tentang adanya hubungan perubahan

genetik yang menyebabkan kanker dengan aktivasi reaksi inflamasi pro tumor. Perubahan

genetik ini menghasilkan populasi sel dengan sifat-sifat pertumbuhan tidak terkendali yang

merupakan ciri sel kanker dan memiliki kemampuan menginvasi jaringan normal di

sekitarnya serta kemampuan bermetastasis dan tumbuh di tempat yang letaknya jauh dari

jaringan asal.

Berbagai produk gen pro-inflamatorik diketahui mempunyai peran penting dalam

mensupresi apoptosis, meningkatkan proliferasi, angiogenesis, invasi dan metastasis.

Diantaranya TNF α, ILα1, IL1β, IL-6, IL-8, IL-18, khemokin, MMP-9, VEGF, dan COX-2.

Terlihat bahwa Reactive Oxygen Species (ROS) dan Reactive Nitrogen Intermediates (RNI)


yang dihasilkan oleh sel-sel inflamatorik menyebabkan mutasi sel-sel yang berdekatan

(Abbas, 2010).

TNF α yang diproduksi oleh makrofag yang merupakan mediator penting dalam

terjadinya inflamasi terbukti dapat menginduksi transformasi, proliferasi dan promosi tumor.

TNF-α juga meningkatkan kemampuan invasi, angiogenesis dan motilitas sel kanker melalui

jalur persinyalan intraseluler bekerja sama dengan NF-kB, TNFα melalui NF-kB

menginduksi CD147 pada makrofag yang merupakan matrix metalloproteinase inducer yang

berakibat peningkatan kemampuan invasi sel-sel tumor.

Makrofag dengan fenotip M2 juga menekan respon inflamasi dengan memproduksi

sitokin IL-4,IL-10 dan IL-13 menekan ekspresi MHC kelas II dan mempromosikan

proliferasi sel tumor dengan memproduksi factor pertumbuhan dan meningkatkan

angiogenesis. Sebagian besar tumor associated macrophage (TAM) merupakan fenotip M2

(Baratawidjaya, 2010).

2.3 Rasio Limfosit Monosit

Rasio limfosit-monosit (RLM) merupakan suatu marker inflamasi yang baru-baru ini

diperkenalkan dan dipergunakan pada banyak penelitian, dimana RLM ini sederhana dan

biayanya murah (Zhang, 2015).

Banyak penelitian sebelumnya menunjukkan leukosit, neutrofil dan limfosit berperan

pada respons inflamasi dan proses aterosklerosis. Nilai RLM mempunyai nilai prediksi pada

prognosis, keparahan dan mortalitas pada banyak kasus keganasan termasuk kelainan darah

dan tumor solid. Nilai RLM yang rendah pre operasi berhubungan dengan prognosis yang

buruk pada pasien osteosarkoma (Liu, 2015).


2.4 Kerangka Teori

Gambar 2.1 Kerangka Teori

OSTEOSARKOMA

RESPON IMUNOLOGI TERHADAP

TUMOR

LIMFOSIT MONOSIT

RASIO LIMFOSIT MONOSIT

FOLLOW UP

OUTCOME

(KEMATIAN)


repository.usu.ac.id › bitstream › handle › 123456789 › 67801... · BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Osteosarkoma2017-08-31 · BAB II . TINJAUAN PUSTAKA . 2.1 Osteosarkoma . Osteosarkoma

Documents