11. Immunology Lecture 2015-04-18

Курс «Иммунология»

Лекция 11 (последняя).

IN VIVO VERITAS (ИММУНОДЕФИЦИТЫ)

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВИЧ/СПИД

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ КОММЕНТАРИИ К КУРСУ

НЕДОСПАСОВ Сергей Артурович

18 апреля 2015 г.

In vivo veritas

•  Проверкой физиологической значимости защитных механизмов, открытых в экспериментальных системах являются:

1. Фенотипы организмов с природными или внесенными исследователем мутациями в компоненты соответствующих молекулярных каскадов.

2. Проявления иммунодефицитов у человека.

•  Следует помнить о возможной вырожденности функций генов!

Первичные и вторичные иммунодефициты Критерий Первичные

иммунодефициты Вторичные иммунодефициты

Наличие генетического дефекта с известным типом наследования

+ -

Роль индуцирующего фактора

- +

Срок проявления недостаточности иммунитета

Обычно – сразу после рождения

Срок определяется действием индуцирующего

фактора Оппортунистические инфекции

Развиваются первично

Развиваются после действия индуцирующего фактора

Лечение Заместительная, противоинфекционная терапия.

Генотерапия

Устранение индуцирующего фактора. Заместительная, противоинфекционная терапия

Примеры первичных иммунодефицитов

•  Генетические дефекты в системе комплемента

•  Дефекты в сигнальных каскадах рецепторов врожденного иммунитета (IRAK).

•  Дефекты в сигналлинге или костимуляции В клеток.

•  Дефекты в системе регуляции апопотоза лимфоцитов

•  Дефекты в дифференцировке регуляторных Т клеток.

•  Дефекты в γс или Jak3 (combined severe immunodeficiency, SCID или ТКИД).

СХЕМА АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА И ЕЕ ПОРАЖЕНИЕ ПРИ ИММУНОДЕФИЦИТАХ

С3(Н2О)

C3bBb C3b C3

Факторы B, D

С3(H2O)Bb

Ф. Р Ф.D Ф. В

C3bnBb(P)

MBP

C4b С4

АГ - АТ

C1qrs C1q, r, s

C3

C4b2a3b

C2

C4b2a

C5 C6789 C678 C5b67 C5b6 C5b

C9 C8 C7 C6

ЛИЗИС

ОПСОНИЗАЦИЯ

Атака клеточной мембраны

Формирование С3/С5-конвертаз

С3/С5-конвертазы

КЛАССИЧЕСКИЙ ПУТЬ

ЛЕКТИ-НОВЫЙ ПУТЬ

АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ПУТЬ

Жирным выделены факторы, поражаемые при первичных иммунодефицитах

Последствия генетических нарушений системы комплемента

Дефицит факторов C1q, C1r, C2, C4 Иммунокомплексная патология

Дефицит фактора D и пропердина Пиогенные (гнойные) инфекции

Дефицит фактора C3 Пиогенные инфекции Иммунокомплексная патология

Дефицит факторов C5, C6, C7, C8 Пиогенные инфекции Иммунокомплексная патология

Дефицит факторов I, H Рецидивирующие инфекции

Дефицит C1inh Врожденный ангионевроти- ческий отек

ОСНОВНЫЕ МИШЕНИ МУТАЦИЙ ГЕНОВ ЛИМФОЦИТОВ, ВЫЗЫВАЮЩИХ ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

TCR

CD4

IL-2R

Lck ZAP-70

SH2D1A

ZAP-70

NF-κB

ATM WASP

CD154

Jak3

CD4+ T-клетка В-клетка

BCR

Btk

MHC-II

MHC-I

TAP

RFXANK

RFXAP

RFX5

CIITA

BLNK

Hematopoietins I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII

TIR domain

IFN/IL-10 family TNF superfamily Common

γ chain Common β chain

Common gp130

Common IL12Rβ Epo family PDGF

family TGF-β family

IL-17 family 7 TM

IL-1α IFN-α TNF CD27L IL-2 IL-3 IL-6 IL-12 Epo PDGFs TGF-β (1,2,3) IL-17A-F LTN

IL-1β IFN-β LTα CD30L IL-4 IL-5 IL-11 IL-23 Tpo VEGFs BMPs CC IL-18 IFN-γ

LTβ CD40L IL-7 GM-CSF LIF IL-27 EGF Act CXC

IL-33 IL-10 FasL APRIL IL-9 CT-1

M-CSF Inh Fractalkine

IL-1Ra TRAIL TALL-1 IL-15

IL-21

OSM Flt-3L

TRANCE 4-1BBL (G-CSF) SCF LIGHT OX40L

TWEAK GITRL Chemokines IFNα family CC

IFN-α IFN-α1 IFN-α2 IFN-α4 IFN-α11 MIP-1α MIP-1β MIP-1δ MPIF-1 HCC-1 HCC-4 SCYA26 IFN-α13 IFN-αA IFN-αB2 IFN-αC IFN-αD PARC Eot1,2 I-309 6Ckine RANTES MCP-1 MCP-2 IFN-αF IFN-αI IFN-αJ1 IFN-αK IFN-αWA MCP-3 MCP-4 TARC MIP-3α MIP-3β TECK MDC

IL-10 family CXC IL-19 IL-20 IL-22 IL-8 GCP-2 MIG SDF-1 I-TAC PF4 IL-24 IL-26 (IL28/29/IFNλ) ENA-78 IP-10 NAP-2 GRO BLC BRAK

Периодическая таблица цитокинов (классификация по типу рецептора)

CD4+ помощь

Дефицит Jak3 сигнала

Костный мозг Периферия

Тимус

Дефекты дифференцировки лимфоцитов при X-сцепленном тяжёлом комбинированном иммунодефиците (X-SCID), ассоциированным с γc

В-клетки

Т-клетки

NK клетки

Механизм Х-сцепленной формы гипер-IgM-синдрома

IPEX-СИНДРОМ=

Immune dysregulation, polyendocrinopathy,

enteropathy, X-linked

David, the bubble boy (1971-1984)

Примеры вторичных иммунодефицитов

•  Иммуносупрессия в ходе пересадки органов или химиотерапии.

•  Инфекции (в т.ч. ВИЧ)

•  Стресс

•  Облучение

•  Опухолевый рост

•  Старение

Особенности HIV-1 (ВИЧ-1) • Главный клеточный рецептор – CD4.

• Клеточные корецепторы: CCR5 (рецептор для RANTES, MIP1a и MIP1b) и CXCR4 (рецептор для SDF-1 или CXCL12).

• Кроме CD4+ Т лимфоцитов заражаются макрофаги, FDC, микроглия, клетки Лангерганса (за счет лектиновых рецепторов С-типа).

• Есть вариант с делецией CCR5, гомозиготные носители значительно более устойчивы к ВИЧ.

Chemokine specificity Эозинофил

Базофил

Моноцит

B лимфоцит

Активированный Т лимфоцит

Нейтрофил

Наивный Т лимфоцит

CXCR1 --- IL8 >> GCP2 >> NAP2, ENA78

CXCR2 --- GRO, NAP2, IL8, ENA78, GCP2, и др.

CXCR4* --- SDF1

CXCR3 --- IP10, MIG, I-TAC

CXCR5 --- BLC

CX3CR1 --- Fractalkine

CCR1 --- MIP1α, RANTES, MCP2-4

CCR2 --- MCP1-5

CCR3 --- Eotaxin1-2, RANTES, MCP2-4, MIP1α

CCR4 --- TAPC, MDC

CCR5* --- MIP1α, MIP1β, RANTES CCR6 --- LARC

CCR7 --- ELC, SLC

CCR8 --- I-309, TARC, MIP1β

CXCR6 - CXCL16

Tfh лимфоцит

Инфицирование CD4+ T клеток ВИЧ

ТРАНСПОРТ ВИЧ-1 В ЛИМФАТИЧЕСКИЕ

УЗЛЫ

Типичное течение ВИЧ инфекции

Конституциональные (истинные) симптомы

Оппортунистические заболевания

Латентный период

Количество копий РНК В

ИЧ

на 1 мл плазм

ы

Количество

CD

4+ Т

-клеток

на

1 мм

3

Острый ВИЧ синдром Диссеминация вируса, в т.ч. в лимфоидные органы

Первичная инфекция

Смерть

Недели Годы

Источник: Pantaleo, G et al. 1993. New concepts in the immunopathogenesis of human immunodeficiency virus infection. New England Journal of Medicine 328:327-335.

1.  Тропизм к важнейшим клеткам иммунной системы –

CD4+ Т лимфоцитам и макрофагам. В этом и состоит главная причина иммунодефицита.

2.  Вирус интегрируется в геном хозяина.

3.  Обратная транскриптаза вируса характеризуется пониженной точностью копирования – быстро возникает множество мутантных форм.

4.  Молекулярное устройство «шипов» на поверхности вириона таково, что большинство антител не могут нейтрализовать вирус.

Что делает инфекцию ВИЧ особенно убийственной?

1.  Высокоэффективная лекарственная терапия (HAART)– одновременная нейтрализация сразу нескольких ключевых стадий вирусного цикла.

2.  Получение (совсем недавно) нейтрализующих антител широкой специфичности (а с ними возможна серотерапия).

3.  Комбинация этих двух подходов сможет долгие годы удерживать виремию на минимальном уровне, но без Т клеточной вакцины полностью удалить вирус из организма не удастся. Вакцины НЕТ!

4.  Ни в коем случае не следует ожидать, что проблема будет полностью решена в течение вашей жизни – будьте благоразумны!

Статус терапевтических подходов к ВИЧ/СПИД

ДОПОЛНЕНИЯ К ЛЕКЦИЯМ

Особый механизм защиты от некоторых внутриклеточных инфекций: гранулемы

Важные факты про микробиоту 1)  90% клеток «в нас» - микробиота, только 10% - собственно наши.

2)  У нас около 20 тыс «своих» генов и более 1 млн генов микробиоты.

3)  Эубактерии, археи, вирусы. грибы, простейшие и тд. 4)  Главное микробиотное содержимое тонкого кишечника -

Firmicutes (Грам+) и Bacteroidetes (Грам-).

5)  Анаэробов в 1000 раз больше аэробов – большинство бактерий некультивируемы!

6)  На разных слизистых и на разных барьерах – разная микробиота.

7)  Нормальная микробиота участвует в «настройке» иммунной системы.

Дополнительные факты про микробиоту 1)   Высокая вариабельность состава индивидуальной микробиоты.

2)   У однояйцевых близнецов микробиота близка, но не идентична. 3)   Состав микробиоты закладывается в несколько стадий, главные

из которых – роды, грудное вскармливание, диета в мледенческом возрасте. После 3-летнего возраста микробиота стабилизируется и ее изменить уже трудно.

4)   Антибиотики могут значительно изменять состав микробиоты, и он очень долго восстанавливается.

5)   Мутации в генах факторов врожденного иммунитета (NOD2, NLRP, MyD88 и др.) могут вызывать дисбиоз.

6)   Состав микробиоты определяет не только предрасположенность к заболеваниям, но и ответ на терапию!

Парадоксы фекалотрансплантации – терапия будущего?

R. Ley and J. Gordon, 2008

1)  Фенотип ожирения может быть перенесен с микробиотой как от мышей на «жирной» диете (high-fat diet), так и от генетически «жирных» мышей (obese (ob/ob)).

2)  Он может быть перенесен и от людей, находящихся на жирной диете.

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

1.  Эволюционный аспект развития иммунной системы.

2.  Основные молекулярные механизмы иммунитета и последствия дисфункций этих механизмов.

3.  Мы (вы) не просто окружены микробами, а наполнены микробами. Пока вы живы и иммунная система работает, они вас трогают редко.

4.  Соображения по поводу своего здоровья и здоровья ваших детей (факторы риска: курение, пирсинг, беспорядочные связи, поездки за экзотикой и тд.)

5.  Научиться распознавать неработающие «лекарства» и просвещать своих родных и близких.

Что вы должны усвоить из этого курса в практическом плане ?

1.  А.А. Ярилину (1941-2013).

2.  Коллегам Д.В. Купрашу, Р.И. Атауллаханову, С.Г. Гривенникову и Д.Б. Казанскому.

3.  Неизвестному художнику кафедры иммунологии – Даше.

Благодарности