TOKSIKOLOŠKA HEMIJA TOKSIKOLOGIJA S ANALITIKOM OPŠTA TOKSIKOLOGIJA Prof. dr Vesna Matović http://supa.pharmacy.bg.ac.rs [email protected] školska 2009/2010. godina
TOKSIKOLOKA HEMIJATOKSIKOLOGIJA S ANALITIKOM
OPTA TOKSIKOLOGIJA
Prof. dr Vesna Matovi
http://[email protected]
kolska 2009/2010. godina
TOKSIKOLOGIJA S ANALITIKOM - ocenjivanje za MF-MB kolske 2009/2010. godine Predispitne obaveze 45 poena, ispitne obaveze 55 poena.Predispitne aktivnostimin broj poena vebe (obavezne) 1414mali kolokvijum (po 2 u semestru) 4x3=12 12veliki kolokvijum (po jedan u semestru) 2x7=14 (obavezan)14 7praktini ispit (obavezan) 5 5 Ukupno 4526
IspitPismeni ispit (obavezan)I deo (obavezan) 14 7II deo (obavezan) 14 7 Usmeni ispit (obavezan) 2714Ukupno 55
Ocena prema broju ostvarenih poena od ukupnih 100:6 (est) od 51 do 60 poena; 7 (sedam) od 61 do 70 poena; 8 (osam) od 71 do 80 poena; 9 (devet) od 81 do 90 poena; 10 (deset) od 91 do 100 poena
Napomena: Na malim i velikim kolokvijumim i na pismenom ispitu bie zastupljeni svi tipovi pitanja: viestruki izbor, dopunjavanje, sparivanje i esej pitanja.
TOKSIKOLOGIJA - nauka o otrovimaL. toxicum = otrov + logiaG. toxicon = strelni otrov + logos
OSNOVNA TERMINOLOGIJA
OTROVI TOKSINI: biljni (fitotoksini), ivotinjski (zootoksini), bakterijski toksini (bakteriotoksini), gljiva (mikotoksini) venomi (otrovi pela, zmija)
TOKSIKANTI - najee sporedni toksini agensi POLUTANTI - zagaivai KSENOBIOTICI (Gr. xenos = stranac, biotic = u odnosu na ivot)
ISTORIJAT
Ebers papyrus egipatski zapis, 1500 B.C. ~ 800 lekova i otrova
GrkaHippocrates ~ 400 B.C.
Theophrastus (370-286 B.C.) De Historia Plantarum
Dioscorides (A.D. 50-100) klasifikacija otrova na biljne, ivotinjske i mineralne
Stari RimMithridates VI Pontus theriac - antidot (protivotrov)
Sulla Lex Cornelia (prvi zakon protiv trovanja donet 62 B.C.)
SREDNJI VEK
- Toffana Aqua Toffana Familija Bordija papa Aleksandar VI, Cezar, Lukrecija, Katarina de Medici- Catherine Deshayes La Voisine
DOBA PROSVETITELJSTVA
- Paracelsus Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim (1493-1541)DOSIS SOLA FACIT VENENUM
SAVREMENA TOKSIKOLOGIJA
Mathieu Joseph Bonaventura Orfila (1787-1853) otac savremene toksikologije
- odvojio toksikologiju od ostalih nauka- sa 28 godina napisao knjigu o toksikologiji
Marsh, 1836.: analiza As
Fresenius, 1845.; von Babo, 1847.: skrining metoda za otrove
Stas-Otto, 1851.: ekstrakcija alkaloida
R. A. Peters, 1945.: BAL; letalna sinteza
P. Mler, 1944-46.: DDT
G. Schrader, 1952.: O.F.
RAZVOJ TOKSIKOLOGIJE U SRBIJI1859. Dravna hemijska laboratorija u Beogradu Knez Milo ObrenoviMr ph Pavle Ili, prvi dravni hemiar, 1866. opisao Marovu probu za dokazivanje arsena
1939. nastavnim planom Farmaceutskog odseka predvien predmet Toksikoloka hemija1945. osnovan Institut za toksikoloku hemiju1946. prof. dr Momilo St. Mokranjac izabran za prvog profesora toksikoloke hemije
Prof. dr Momilo St. Mokranjac, roen u Beogradu 1899. od oca Stevana Mokranjca i majke Marije, roene Predi, erke Uroa Predia. Francuski ak, doktorirao kod uvenog Gabriela Bertrand-a, oca mikroelemenata.1954. Dopisni lan Pariske akademije farmacije1955. Lavoazijeova medaljaProf. Mokranjac je bio ovek od nauke, otac srpske i jugoslovenske toksikologije.
Prof. dr Danilo Soldatovi, roen 1927. u StrazburuUsavravanje u Belgiji, vajcarskoj, Francuskoj Inicirao formiranje i izradio elaborat o Centru za pruanje pomoi u sluaju trovanja
Problematika istraivanja: interakcije toksinih metala i bioelemenata
2006. prvi farmaceut lan Francuske nacionalne akademije medicine (iji su lanovi bili Gay-Lussac, Claude Bernard, Louis Pasteur, Alexander Fleming...)
GRANE TOKSIKOLOGIJESUDSKA TOKSIKOLOGIJAPROFESIONALNA TOKSIKOLOGIJAPOLJOPRIVREDNA TOKSIKOLOGIJAVOJNA TOKSIKOLOGIJA - TOKSIKOLOGIJA BOJNIH OTROVAKLINIKA TOKSIKOLOGIJATOKSIKOLOGIJA IVOTNIH NAMIRNICATOKSIKOLOGIJA ZAGAENJA OVEKOVE OKOLINE - EKOTOKSIKOLOGIJARADIOTOKSIKOLOGIJAIMUNOTOKSIKOLOGIJAREGULATORNA TOKSIKOLOGIJA
DEFINICIJE OTROVA Claude Bernard (1813-78.) Otrovi su supstance koje su posvojoj fizikoj ili hemijskoj prirodi takve da kad uu u krv, ili oveiji organizam i tu ostanu, proizvode prolazne ili trajne poremeaje.
Slinu definiciju daje Starkenstein Otrovi su supstance koje su po svojoj hemijskoj prirodi, koliini i koncentraciji strane za oveji organizam ili pojedine organe, i stoga izazivaju funkcionalne poremeaje u ivom organizmu.
Levin - Otrovi su hemijske supstancije stvorene van ivog organizma, ili one koje lue iva bia (toksini), a koje unete u oveji organizam mogu prouzrokovati, pod izvesnim okolnostima bolest ili smrt.
DEFINICIJE OTROVA Orfila Otrov materija koja u malim koliinama, dovedena u dodir sa ivim organizmom, prouzrokuje naruenje zdravlja ili unitenje ivota.
vaikova (1975. ?) Otrov ili otrovna materija, uslovno se naziva takvo hemijsko jedinjenje koje uneseno u organizam u malim koliinama deluje na njega hemijski ili fiziko-hemijski, i pri odredjenim uslovima moe prouzrokovati bolest ili smrt.
Lazarev (1964.) Otrovi su materije koje u organizmu izazivaju patoloke promene hemijskim putem.
Key i sar. - U praktinom pogledu otrovom moemo smatrati one supstance koje unete u koliinama manjim od 5 g ili 5 ml mogu da prouzrokuju loe zdravstveno stanje, oboljenje ili smrt.
Otrov je bilo koja supstanca koja uneta u organizam u odreenoj koliini i pod odreenim uslovima izaziva strukturne ili funkcionalne poremeaje organizma i eventualno smrt.
DOZA EFEKATDEFINICIJA OTROVA
DOZEtoksineletalnemg, g/kg t.m. ili mmol, mol/kg t.m.Odreivanje srednje letalne doze LD50 je prvi korak u proceni toksinosti novootkrivenog i novosintetisanog hemijskog jedinjenja.
LD50 je statistiki dobijena pojedinana doza substance koja e izazvati smrt 50% ispitivanih ivotinja. LD25, LD50, LD100
KLASINI EKSPERIMENT ODREIVANJA LD50
Pacovi (Rattus norvegicus) Opseg doza - odreuje se na osnovu hemijske strukture i prethodnih iskustava ili pilot istraivanjaSerije doza rastu geometrijskom progresijomNajvia doza ugine > 90 % ivotinja
Note: log scaleSensitiveResistant
Procenat odgovoraSDProbit jedinice99,9+3897,7+2784,0+1650,00516,0-142,3-230,1-32
TERAPIJSKI, TOKSINI I LETALNI EFEKAT PREDSTAVLJEN PROBIT JEDINICAMA
AGENS EKSP.IV. PUT UNOSA LD50(mg/kg) Etanol mi p.o. 10 000 Natrijum-hlorid mi i.p. 4 000 Morfin-sulfat pacov p.o. 900 Fenobarbiton-Na pacov p.o. 150 DDT pacov p.o 100 Strihnin-sulfat pacov i.p. 2 Nikotin pacov i.v. 1 Tetrodotoksin pacov i.v. 0,10 Dioksin zamorac i.v. 0,001 Botulinus toksin pacov i.v. 0,00001
JEDINJENJA A I B IMAJU ISTU LD50 VREDNOST ALI RAZLIIT NAGIB KRIVE
NAJZNAAJNIJI NEDOSTACI LD50 veliki broj eksperimentalnih ivotinja (Etiki komitet)
velike inter i intraindividualne razlike
kao odgovor organizma prati se samo letalitet i to samo pri unoenju pojedinane doze
problem ekstrapolacije na oveka!
Doza efekat (NOEL, NOAEL, LOEL, LOAEL)
FEL - Frenk Effect doza ili nivo ekspozicije koji izazivatetne efekte dovodei do funkcionalnih poremeaja ili poveane osetljivosti bolesti
LOAEL - Lowest Observable Adverse Effect Level najnia doza ilinivo ekpozicije koji izaziva tetne efekte po zdravlje = Doza sa tetnim efektom
LOEL - Lowest Observable Effect Level najnia doza ili nivo ekspozicije koji izaziva efekat ali bez znaajnog oteenja zdravlja = Doza sa efektom
NOAEL - No Observable Adverse Effect Level najvea doza ili nivoekspozicije pri kojoj se ne javljaju tetni efekti po zdravlje = Doza bez tetnog efekta (NOAEL moe biti jednak LOEL)
NOEL - No Observable Effect Level najvea doza ili nivo ekspozicije - bez efekta na normalnu bioloku funkciju = Doza bez efekta
ADI Acceptable Daily Intake prihvatljiv dnevni unos NOAEL ADI = SFNOAEL vrednost dobijena u stidijama hronine toksinosti na odreenoj vrsti
SF safety factor; najee 100 (10x10); 10 razlike meu vrstama, 10 razlike unutar vrste MPI Maximum Permissible Intake - maksimalni dozvoljeni unosMPI = ADI x 70 kgmg/kg/danmg/kg/dan
TESTOVI TOKSINOSTITESTOVI AKUTNE TOKSINOSTI:- ORALNE- DERMALNE- INHALACIONETESTOVI IRITACIJE KOE I OKA I SENZIBILIZACIJETESTOVI SUBAKUTNE TOKSINOSTITESTOVI SUBHRONINE TOKSINOSTITESTOVI HRONINE TOKSINOSTITESTOVI GENOTOKSINOSTITESTOVI KARCINOGENOSTI itd.
PODELA OTROVA- PREMA TOKSINOSTI- PREMA POREKLU- PREMA HEMIJSKOJ PRIRODI- PREMA DEJSTVU NA CILJNE ORGANE- PREMA ISTRAIVANJU
JEDNA OD PODELA OTROVA PREMA NJIHOVOJ TOKSINOSTIGRUPA OTROVA LD50 mg/kgPraktino netoksini > 15 000Slabo toksini 5 000-15 000Umereno toksini 500-5 000Srednje toksini 50-500Vrlo toksini 5-50Izuzetno toksini < 5
ZAKON O PROMETU OTROVA 1983. god.GRUPA EKSP. IV. LD50 mg/kg
I PACOV 50 II -II- 50 250 III -II- 250 1000 IV -II- 1000 5000; 5000
ZAKON O PROIZVODNJI I PROMETU OTROVNIH MATERIJA (Sl. list SRJ '91., '95., '96., '02. Sl. glasnik RS 2005)GRUPA EKSP. IV. PUT UNO. LD50 I PACOV per os 25mg/kg per cut.* < 50 mg/kg inh. 4h < 0,5 mg/l
II -II- per os 25 200 mg/kg per cut.* 50 400 mg/kg inh. 4h 0,5 2 mg/l
III -II- per os 200 2000 mg/kg per cut.* 400 2000 mg/kg inh. 4h 2 20 mg/l* Pacov ili kuni
T+I grupa otrovaJak otrovTII grupa otrovaOtrovXnIII grupa otrovatetno za zdravljeC
Korozivno Xi
NadraujueZNACI OPASNOSTI
E
EksplozivnoO
OksidativnoF
ZapaljivoF+
Samozapaljivo N
Opasno po ivotnu sredinuZNACI OPASNOSTI
OZNAKE UPOZORENJAR X primer:R 22 tetan ako se progutaR 25 Otrovan ako se progutaR 28 Veoma otrovan ako se proguta
OZNAKE OBAVETENJAS X primer:S 2 uvati van domaaja deceS 36/37/39 Nositi odgovarajuu zatitnu odeu, rukavice i zatitna sredstva za oi/lice
PODELA OTROVA PREMA POREKLU BILJNI
IVOTINJSKI
MINERALNI
PODELA OTROVA PREMA HEMIJSKOJ PRIRODI BAZE
KISELINE
METALI
ORGANSKE SUPSTANCIJE, itd.
PODELA OTROVA PREMA DEJSTVUNA CILJNE ORGANE KRVNI OTROVI NERVNI OTROVI - NEUROTOKSIKANTI HEPATOTOKSINI NEFROTOKSINI, itd.
PODELA OTROVA PREMA ISTRAIVANJUI GRUPA GASOVITI OTROVIII GRUPA LAKO ISPARLJIVIIII GRUPA MINERALNIIV GRUPA BILJNI I SINTETSKI OTROVI