Инхибитори на HMG-CoA редуктазата (статини)

Инхибитори наИнхибитори на HMG-CoAHMG-CoA

редуктазата редуктазата (статини)(статини)Христо КръстевХристо Кръстев

III III курс, 24 гр.курс, 24 гр.

медици (2009)медици (2009)

ССБ-сърдечно съдови ССБ-сърдечно съдови болестиболести

ИБС – главна причина ИБС – главна причина за смърт при за смърт при пациенти със ССБпациенти със ССБ

ССБ са водеща ССБ са водеща причина за смъртност причина за смъртност сред възрастното сред възрастното население на света.население на света.

Главен рисков факторГлавен рисков фактор за ССБ е високото за ССБ е високото плазмено ниво на плазмено ниво на холестеролахолестерола

ХолестеролХолестерол Холестеролът е един от Холестеролът е един от

основните компоненти на основните компоненти на биомембраните.биомембраните.

Организмът синтезира 1000Организмът синтезира 1000 mg/24h mg/24h а екзогенно попадат а екзогенно попадат около около 200–300200–300 mg/24 hmg/24 h

Пренася се чрез кръвта под Пренася се чрез кръвта под формата на формата на липопротеинови комплекси липопротеинови комплекси с различна плътност - с различна плътност - VLDL, VLDL, LDL, MDL, HDLLDL, MDL, HDL..

Холестеролът е “лошХолестеролът е “лош”” или или ““добърдобър”” в зависимост от в зависимост от

комплексакомплекса LDLLDL –– “лош” с “лош” с

ниска плътностниска плътност HDLHDL-’добър’ с -’добър’ с

висока висока плътностплътност

Общ Общ холестерол и холестерол и съотношението съотношението LDL/HDLLDL/HDL

СТАТИНИСТАТИНИ Нивото на Нивото на

холестерола може да холестерола може да се понижи чрез се понижи чрез приемане на статини-приемане на статини-клас лекарствени клас лекарствени вещества, структурни вещества, структурни аналози на аналози на HMG-CoA, HMG-CoA, които инхибират които инхибират HMG-CoA HMG-CoA редуктазата редуктазата конкурентно. конкурентно.

Този ензим е скорост-Този ензим е скорост-пределящ за пределящ за холестероловия холестероловия синтез.синтез.

Действие...Действие... Статините намаляват плазмената Статините намаляват плазмената

концентрация на концентрация на LDLLDL (основно дейтвие), (основно дейтвие), което трябва да е в границите 3,4-5,2 което трябва да е в границите 3,4-5,2 mmol/l mmol/l ,,TG;TG;увеличават тази наувеличават тази на HDL HDL и броя и броя на рецепторите за холестерол. Така се на рецепторите за холестерол. Така се стимулира метаболизмът на холестерола и стимулира метаболизмът на холестерола и се увеличава клирънсът на се увеличава клирънсът на LDLLDL.Холестеролът може да се понижи до 1,8 .Холестеролът може да се понижи до 1,8 mmol/lmmol/l чрез прием на статини. чрез прием на статини.

Ефектът се забелязва най-рано 1 седмица Ефектът се забелязва най-рано 1 седмица след първия прием, а максимумът е след 4-6 след първия прием, а максимумът е след 4-6 седмициседмици

...... По този начин предотвратяват атеросклероза, По този начин предотвратяват атеросклероза,

руптура на съдове, развитие на рак, високо руптура на съдове, развитие на рак, високо кръвно налягане, деменция, възпаление,кръвно налягане, деменция, възпаление, оксидативен стрес (образуване на оксидативен стрес (образуване на ROSROS), ), тромбоцитна агрегация, намаляват С-тромбоцитна агрегация, намаляват С-реактивния протеин, който е възпалителен реактивния протеин, който е възпалителен маркер.маркер.

Препоръчително е да се приемат вечер, тъй Препоръчително е да се приемат вечер, тъй като тогава се синтезира най-много като тогава се синтезира най-много холестерол. Към тях не се развива толеранс. холестерол. Към тях не се развива толеранс. Може да се приемат и като профилактично Може да се приемат и като профилактично средство срещу ССБ, при което намалява средство срещу ССБ, при което намалява рискът от исхемичен инсулт.рискът от исхемичен инсулт.

Получават се синтетично или чрез Получават се синтетично или чрез микроорганизми-микроорганизми- Aspergillus terreus, Penicilliun Aspergillus terreus, Penicilliun citrinumcitrinum (през 1971 г. от Ендо и Курода) (през 1971 г. от Ендо и Курода)..

Някои представители:Някои представители: Atorvastatin (Lipitor, Torvast)Atorvastatin (Lipitor, Torvast) Cerivastatin (Lipobay, Baycol)Cerivastatin (Lipobay, Baycol) Fluvastatin (Lescor, Lescor XL)Fluvastatin (Lescor, Lescor XL) Lovastatin (Mevacor, Altocor, Altoprev)Lovastatin (Mevacor, Altocor, Altoprev) Pitavastatin (Livalo, Pitava)Pitavastatin (Livalo, Pitava) Pravastatin (Pravachol, Selektine, Lipostat)Pravastatin (Pravachol, Selektine, Lipostat) Rosuvastatin (Crestor)Rosuvastatin (Crestor) Simvastatin (Zocor, Lipex)Simvastatin (Zocor, Lipex) КомбинираниКомбинирани:: Vytorin Vytorin

(Simvastatin(Simvastatin/Е/Еzetimibe), Advicor zetimibe), Advicor (Lovastatin(Lovastatin//Niacin)Niacin)

Характеристики:Характеристики:

Име:Име: ↓↓ LDL LDL %%

↑↑ HDL HDL %%

↓↓ TG %TG % CYP450CYP450

AtorvaststAtorvaststinin

29-5029-50 2-82-8 15-5015-50 CYP3A4CYP3A4

LovastatinLovastatin 24-4024-40 7-107-10 5-255-25 CYP3A4CYP3A4SimvastatiSimvastatinn

23-4623-46 6-126-12 12-3412-34 CYP3A4CYP3A4

FluvastatiFluvastatinn

21-3421-34 3-93-9 12-2512-25 CYP2C9CYP2C9

RosuvastaRosuvastatintin

45-6345-63 8-148-14 10-3510-35 CYP2C9CYP2C9

PravastatiPravastatinn

18-3718-37 5-155-15 15-2515-25 СулфатиСулфатира сера се

......Име:Име: БионаБиона

л-л-ичноцичноцт %т %

СвързвСвързване с ане с ПП %ПП %

ПолужиПолужи-вот-вот-- hh

Дневна Дневна доза доза ((mgmg))

Абсорб-Абсорб-ция %ция %

ХематоХематоен-ен-цефалнцефална а бариерабариера

AtorvaststAtorvaststinin

1414 9898 13-3013-30 10-8010-80 95-9995-99 ДаДа

LovastatinLovastatin << 5 5 >> 95 95 2-42-4 10-8010-80 3131 ДаДаSimvastatiSimvastatinn

55 95-9895-98 1-21-2 5-805-80 60-8560-85 ДаДа

FluvastatiFluvastatinn

1010 8888 0,5-30,5-3 20-8020-80 9898 НеНе

RosuvastaRosuvastatintin

2020 9090 15-2515-25 -- -- --

PravastatiPravastatinn

22 43-6743-67 2-32-3 10-4010-40 3535 НеНе

Структура:Структура: Най-важната част от Най-важната част от

молекулата е молекулата е хексахидронафталхексахидронафталeeновновият пръстен. ият пръстен. LovastatinLovastatin и и SimvastatinSimvastatin се се хидролизират в хидролизират в черния дроб и така се черния дроб и така се активират.активират.

Atorvastati, Fluvastatin, Atorvastati, Fluvastatin, Rosuvastatin Rosuvastatin ((флуориранифлуорирани)) и и PravastatinPravastatin са активни са активни без да се без да се метаболизират.метаболизират.

Навлизане в Навлизане в хепатоцитите:хепатоцитите:

Atorvastatin, Atorvastatin, Pravastatin Pravastatin и и RosuvastatinRosuvastatin навлизат чрез навлизат чрез белтъчен белтъчен преносител-преносител-OATP2OATP2..

Simvastatin Simvastatin ии LovastatinLovastatin са са липофилни и липофилни и навлизат чрез навлизат чрез проста дифузия.проста дифузия.

НЛР:НЛР: Покачване на трансаминазите и креатин Покачване на трансаминазите и креатин

киназата до 3–4 пъти над нормата.киназата до 3–4 пъти над нормата. Болки или увреждане на скелетните мускули.Болки или увреждане на скелетните мускули. Метеоризъм, запек/диария.Метеоризъм, запек/диария. Отпадналост, безсъние, обриви, миозит.Отпадналост, безсъние, обриви, миозит. При 1 на 1 млн. се наблюдава чернодробна При 1 на 1 млн. се наблюдава чернодробна

недостатъчност. Смъртните случаи от недостатъчност. Смъртните случаи от рабдомиелоза се наблюдават със същата рабдомиелоза се наблюдават със същата честота.честота.

При високи дози има опасност от изтъняване При високи дози има опасност от изтъняване на мускулатурата на съдовете и на мускулатурата на съдовете и фиброзирането им.фиброзирането им.

НЛР най-рядко при НЛР най-рядко при PravastatinPravastatin..

Противопоказания:Противопоказания: Бременни и кърмачки не трябва да приемат Бременни и кърмачки не трябва да приемат

статинистатини.. Не се прилагат и при деца до 8 (Не се прилагат и при деца до 8 (PravastatinPravastatin) или ) или

11 год. 11 год. (Atorvastatin)(Atorvastatin), с изключение на , с изключение на хомозиготни по алела за фамилна хомозиготни по алела за фамилна хиперхолестеролемия. Лечението на деца с хиперхолестеролемия. Лечението на деца с висок холестерол трябва да започне след 16 висок холестерол трябва да започне след 16 годишна възраст.годишна възраст.

Диабетици и възрастни също са в рисковата Диабетици и възрастни също са в рисковата група.група.

При много високи нива на холестерол статините При много високи нива на холестерол статините се комбинират с фибрати много внимателно-се комбинират с фибрати много внимателно-дозите им да не са повече от 25% от дозите им да не са повече от 25% от максималните за двата препарата.максималните за двата препарата.

Лекарствени Лекарствени взаимодействия:взаимодействия:

LovastatiLovastatinn

PravastaPravastatintin

SimvastaSimvastatintin

FluvastatFluvastatinin

AtorvastAtorvastatinatin

WarfariWarfarinn ++ -- ++ ++ --DigoxinDigoxin -- -- ++ -- --НикотиНикоти-нова к--нова к-нана

++ -- -- -- ??

ErythrErythrо-о-mycinmycin ++ -- ++ -- --CyclospCyclospoo--rine Arine A ++ ++ ++ -- ++ФибратФибратии ++ ++ ++ -- ++

ЛечениеЛечение:: По аналогия на По аналогия на

лечението на диабет лечението на диабет и артериална и артериална хипертония, хипертония, лечението със лечението със статини трябва да статини трябва да бъде постоянно. То бъде постоянно. То не трябва да се не трябва да се прекъсне след прекъсне след нормализиране на нормализиране на стойностите на стойностите на холестелола.холестелола.