Estudio de las inmunodeficiencias - MEDICINA · Hipogammaglobulinemia infantil ligada al X (Bruton) (ausencia de linfocitos B y amígdalas) Btko µ--, λ Hipogammaglobulinemia transitoria

Inmunodeficiencias primarias

Inmunodeficiencias primarias

Dra. Siham Salmen HInstituto de Inmunología Clínica

2007

Dra. Siham Salmen HInstituto de Inmunología Clínica

2007

Inmunodeficiencias: CONTENIDO

Inmunodeficiencias: CONTENIDO

• Definición• Evaluación general de IP• Clasificación• Inmunodeficiencias Primarias

– Humorales– Celulares y combinadas– Células fagocíticas y complemento

• Definición• Evaluación general de IP• Clasificación• Inmunodeficiencias Primarias

– Humorales– Celulares y combinadas– Células fagocíticas y complemento

Inmunodeficiencias¿Como se clasifican?Inmunodeficiencias¿Como se clasifican?

• Primarias: – Errores en los mecanismos de defensa específicos o

inespecíficos, derivados de alteraciones genéticas que conducen a :

• Deficiencia funcional de algunos de los elementos de la RI• Imposibilidad para el reconocimiento Ag• Alteración de la interconexión del SI

• Secundarias: – La causa mas común de inmunodeficiencia:

• Malnutrición, post-transfusión, infecciones crónicas• Secundaria a infecciones virales: HIV, sarampión, • Iatrogénica: tto cáncer, esteroides. esplenectomía

• Primarias: – Errores en los mecanismos de defensa específicos o

inespecíficos, derivados de alteraciones genéticas que conducen a :

• Deficiencia funcional de algunos de los elementos de la RI• Imposibilidad para el reconocimiento Ag• Alteración de la interconexión del SI

• Secundarias: – La causa mas común de inmunodeficiencia:

• Malnutrición, post-transfusión, infecciones crónicas• Secundaria a infecciones virales: HIV, sarampión, • Iatrogénica: tto cáncer, esteroides. esplenectomía

Abbas A et al Immunol Cell Mol 2001Abbas A et al Immunol Cell Mol 2001

Inmunodeficiencias: ¿cuáles son las consecuencias?

Inmunodeficiencias: ¿cuáles son las consecuencias?

• Predisposición a las infecciones• Predisposición a desarrollar

cáncer• Predisposición a desarrollar

enfermedades autoinmunes

• Predisposición a las infecciones• Predisposición a desarrollar

cáncer• Predisposición a desarrollar

enfermedades autoinmunes

Inmunodeficiencias primarias: ¿cuáles son las manifestaciones?Inmunodeficiencias primarias:

¿cuáles son las manifestaciones?• Manifestaciones altamente sugestivas:

– Infección crónica (sinopulmonar)– Infección recurrente– Agentes infecciosos inusuales

• Manifestaciones moderadamente sugestivas:– Diarrea crónica– Retardo del crecimiento y desarrollo– Hepato-esplenomegalia– Abscesos recurrentes

• Manifestaciones altamente sugestivas:– Infección crónica (sinopulmonar)– Infección recurrente– Agentes infecciosos inusuales

• Manifestaciones moderadamente sugestivas:– Diarrea crónica– Retardo del crecimiento y desarrollo– Hepato-esplenomegalia– Abscesos recurrentes

Inmunodeficiencias primarias: EVALUACIÓN CLÍNICA

Inmunodeficiencias primarias: EVALUACIÓN CLÍNICA

¿Cuales son los gérmenes mas frecuentes?

Inmunodeficiencias primarias: EVALUACIÓN CLÍNICA

¿Cuales son los gérmenes mas frecuentes?

• Historia clínica– Antecedentes personales:

• Crecimiento y desarrollo• Respuesta a las inmunizaciones• Historia de infecciones• Fenómenos autoinmunes

– Antecedentes familiares• Historia de infecciones• Fallecimiento a temprana edad

• Historia clínica– Antecedentes personales:

• Crecimiento y desarrollo• Respuesta a las inmunizaciones• Historia de infecciones• Fenómenos autoinmunes

– Antecedentes familiares• Historia de infecciones• Fallecimiento a temprana edad

Inmunodeficiencias primarias:CLASIFICACIÓN

Inmunodeficiencias primarias:CLASIFICACIÓN

• 1 por cada 10.000 personas (con deficiencia de IgA secretada (SIGA) = 1 por 330 a 1 por 700) – Humorales 50%– Celulares 10%– Combinadas 18%– Células fagocíticas 20%– Complemento 2%

• 1 por cada 10.000 personas (con deficiencia de IgA secretada (SIGA) = 1 por 330 a 1 por 700) – Humorales 50%– Celulares 10%– Combinadas 18%– Células fagocíticas 20%– Complemento 2%

Candotti F et al JCI 2002; 109:1261

Inmunodeficiencias primarias:Inmunodeficiencia combinada severaInmunodeficiencias primarias:Inmunodeficiencia combinada severa

IL-7

IL-7

DisgenesiaReticular

Ligada al cromosoma X:Mutación de la cadena gamma común

Ligada al cromosoma X:Mutación de la cadena gamma común

Diferenciación de los Linfocitos T: TIMO

Diferenciación de los Linfocitos T: TIMO

NK

Respuesta inmune: ACTIVACIÓN DEL LINFOCITO T

Respuesta inmune: ACTIVACIÓN DEL LINFOCITO T

Respuesta inmune: CD40/CD40LRespuesta inmune: CD40/CD40L

IgMIgM

Cambio de isotipoCambio de isotipo

AntígenoAntígenoCD40LCD40L

Linfocito BLinfocito B

Linfocito TLinfocito T

Células dendríticasCélulas dendríticas

IL-12IL-12

ApoptosisApoptosis

RescateRescate

Ag + CD40Ag + CD40

Hipermutaciones somáticasMaduración de la afinidadHipermutaciones somáticasMaduración de la afinidad

Cambio de isotipo y sobrevivienciade alta afinidad

Cambio de isotipo y sobrevivienciade alta afinidad

Inmunodeficiencias primarias: CELULARES Y/O COMBINADAS

Inmunodeficiencias primarias: CELULARES Y/O COMBINADAS

Proteína intracelular involucrada en la señalización a través del IL2R

Proteína intracelular involucrada en la señalización a través del IL2R

JAK3

ZAP70Involucrada en la transmisión de señales a través del TCR, carecen de CD8

Involucrada en la transmisión de señales a través del TCR, carecen de CD8

Ausencia de MHC-II (CIITA, RFX5)Ausencia de MHC-I (defecto de TAP1 y TAP2)Ausencia de CD40L

Ausencia de MHC-II (CIITA, RFX5)Ausencia de MHC-I (defecto de TAP1 y TAP2)Ausencia de CD40L

Gadola Clin Exp Immunol 2000;121:173; Reith et al Ann Rev Immunol 2001; 19:331; Simonte et al Clin Immunol 2003 (en prensa)

Inmunodeficiencias primarias: CELULARES Y/O COMBINADAS

• Síndrome del linfocitos desnudo– Tipo I

• Deficiencia de TAP

• Deficiencia selectiva de CD8

• Ulceras necroticas

Inmunodeficiencia celular:Síndrome de Hiper-IgM

Inmunodeficiencia celular:Síndrome de Hiper-IgM

ApoptosisApoptosis

RescateRescate

Ag + CD40Ag + CD40

Hipermutaciones somáticasMaduración de la afinidadHipermutaciones somáticasMaduración de la afinidad

IgMIgM

Cambio de isotipoCambio de isotipo

Linfocito BLinfocito B

Cambio de isotipo y sobrevivienciade alta afinidad

Cambio de isotipo y sobrevivienciade alta afinidad

AntígenoAntígenoCD40LCD40L

Linfocito TLinfocito T

Células dendríticasCélulas dendríticas

IL-12IL-12

• Son susceptibles a:– Hongos, virus y protozoarios

• Asociado a enfermedades autoinmunes, endocrinopatías

• Retardo del crecimiento• Atrofia de la región

corticomedular en los ganglios

• Son susceptibles a:– Hongos, virus y protozoarios

• Asociado a enfermedades autoinmunes, endocrinopatías

• Retardo del crecimiento• Atrofia de la región

corticomedular en los ganglios Ammann 1994Ammann 1994

Inmunodeficiencia celular y/o combinadas

Inmunodeficiencia celular y/o combinadas

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS: Humorales

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS: Humorales

WHO 1997; Rosen F 1993; Puck JAMA 1997; Curr Opin Immunol 1998; 10:399-406WHO 1997; Rosen F 1993; Puck JAMA 1997; Curr Opin Immunol 1998; 10:399-406

Inmunodeficiencia humoral:CON O SIN LINFOCITOS B

Inmunodeficiencia humoral:CON O SIN LINFOCITOS B

Médula óseaMédula ósea Ganglio linfáticoGanglio linfático ActivaciónActivación

Hipogammaglobulinemiainfantil ligada al X (Bruton) (ausencia de linfocitos B y amígdalas)

Btk o µ--, λ

Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia

Deficiencia selectiva de Igs (IgA)Inmunodeficiencia común variable

(asociado HLA-B8, A1 y DR3)Deficiencia selectiva de

anticuerpos

Inmunodeficiencia humoral:SIN LINFOCITOS B

Inmunodeficiencia humoral:SIN LINFOCITOS B

• Aganmaglobulinemia ligada al cromosoma X– Déficit de células B maduras y células

palsmáticas– Niveles bajos o ausentes de Igs– Defecto molecular mediado por ausencia

o mutación de BTK– Déficit de centros germinales

• Aganmaglobulinemia ligada al cromosoma X– Déficit de células B maduras y células

palsmáticas– Niveles bajos o ausentes de Igs– Defecto molecular mediado por ausencia

o mutación de BTK– Déficit de centros germinales

Abbas et al Immunol mol Cel 2001Abbas et al Immunol mol Cel 2001

Rawlings Clin Immunol 1999; 91:243; Abbas et al Immunol mol Cel 2001Rawlings Clin Immunol 1999; 91:243; Abbas et al Immunol mol Cel 2001

Inmunodeficiencia humoral:CON LINFOCITOS B

Inmunodeficiencia humoral:CON LINFOCITOS B

• Deficiencia de IgA– Mas frecuente– Bajos niveles de IgA, con IgM e IgG

normales– Infecciones recurrentes respiratorias y

gastrointestinales

• Deficiencia de IgA– Mas frecuente– Bajos niveles de IgA, con IgM e IgG

normales– Infecciones recurrentes respiratorias y

gastrointestinales

• Inmunodeficiencia común variable:– Producción defectuosa de

anticuerpos (por lo menos dos Ig: IgG e IgA o IgM)

– Disfunción de células B y/o T de memoria

– Se asocia con enfermedad inflamatoria crónica (enfermedad pulmonar crónica, granulomas, enfermedad inflamatoria intestinal)

• Inmunodeficiencia común variable:– Producción defectuosa de

anticuerpos (por lo menos dos Ig: IgG e IgA o IgM)

– Disfunción de células B y/o T de memoria

– Se asocia con enfermedad inflamatoria crónica (enfermedad pulmonar crónica, granulomas, enfermedad inflamatoria intestinal)

Alzueta Allergol et Immunopathol 2001: 101; Simonte et al Clin Immunol 2003 (en prensa); Engel et al NatRev Immunol 2003; 3: 813

Inmunodeficiencia humoral:PRESENCIA DE LINFOCITOS B

Inmunodeficiencia primarias: HUMORALES

Inmunodeficiencia primarias: HUMORALES

• Gérmenes más frecuentes:– Streptococcus pneumoniae– Haemophilus influenzae– Giardia lamblia– Enterovirus

• Síndrome de malabsorción, enfermedad periodontal , infección sinopulmonar, +/-hiperplasia linfoide, -/+ centros germinales

• Asociado a enfermedades autoinmunes

• Gérmenes más frecuentes:– Streptococcus pneumoniae– Haemophilus influenzae– Giardia lamblia– Enterovirus

• Síndrome de malabsorción, enfermedad periodontal , infección sinopulmonar, +/-hiperplasia linfoide, -/+ centros germinales

• Asociado a enfermedades autoinmunes

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS: Células fagociticas y de los

componentes del complemento

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS: Células fagociticas y de los

componentes del complemento

Puck. JAMA 1997;278:1835Puck. JAMA 1997;278:1835

Inmunodeficiencias primarias: CÉLULAS FAGOCITICAS

Inmunodeficiencias primarias: CÉLULAS FAGOCITICAS

• Enfermedad granulomatosacrónica– Ligada al cromosoma X– Autosómica recesiva o dominante

• Adhesión de leucocitos– Defecto de CD18b y/o CD11,

CD11c, compromiso de NK

• Enfermedad granulomatosacrónica– Ligada al cromosoma X– Autosómica recesiva o dominante

• Adhesión de leucocitos– Defecto de CD18b y/o CD11,

CD11c, compromiso de NK

Inmunodeficiencias primarias: CÉLULAS

FAGOCITICAS

Inmunodeficiencias primarias: CÉLULAS

FAGOCITICAS• Enfermedad granulomatosa

crónica– Ligada al cromosoma X– Autosómica recesiva o

dominante

• Enfermedad granulomatosa crónica– Ligada al cromosoma X– Autosómica recesiva o

dominante

Puck. JAMA 1997;278:1835; Abbas A et al Immunol Mol Cel 2001Puck. JAMA 1997;278:1835; Abbas A et al Immunol Mol Cel 2001

RV PV

HGGG

JV IV

EV

AV

VV EV SVNV

CV

SV

CV MV

HV

Murieron a los 3meses Murieron a los

2 meses

AV14 años

HV12 años

JV10 años

PV8 años NV

19 añosZV

2 añosNV5 años

NV13 años

NV11 años

35 años42 años

40 años 32 años 28 años43 años45 años52 años

82 años 70 años

85 años32 años

**

* *

* *

* *** **

Fallecieron entre los 3 y5 años de edad por

enfermedadesrespiratorias

YP16 años 14 años

Paciente

AP13 años

YP12 años

SP10 años

Niño P4 años 15 meses,

actualmenteasintomático a pesar

de producción desuperóxido negativo

(*) Heterocigotopara la mutación ; (**) Homocigoto para la mutación

LP GP

Inmunodeficiencias primarias: CÉLULAS FAGOCITICAS

• Defecto de la adhesión de leucocitos (LAD)– Defecto de CD18b y/o CD11,

CD11c, compromiso de NK, ausencia del ligando E-selectina

• Defecto de la adhesión de leucocitos (LAD)– Defecto de CD18b y/o CD11,

CD11c, compromiso de NK, ausencia del ligando E-selectina

Inmunodeficiencias primarias: Defectos del complemento

Inmunodeficiencias primarias: Defectos del complemento

• Incremento en la susceptibilidad desórdenes reumáticos, infección y angioedema.– Componente temprano: (C1, C4, C2) infección

bacteriana recurrente (gram-positvos)– C3: infección bacteriana recurrente y Neisseria

sp– Componente lítico (C5-C9): infección por

Neisseria sp

• Incremento en la susceptibilidad desórdenes reumáticos, infección y angioedema.– Componente temprano: (C1, C4, C2) infección

bacteriana recurrente (gram-positvos)– C3: infección bacteriana recurrente y Neisseria

sp– Componente lítico (C5-C9): infección por

Neisseria sp

Evaluación sistemática de las inmunodeficiencias primariasEvaluación sistemática de las inmunodeficiencias primarias

Identificación del agente etiológicosi el paciente está infectado

Cultivos Serología Pruebas moleculares

H. influenzaeS. aureus

NeumococoAdenovirusEchovirus

P. cariniiCandida sp

M. tuberculosisCitomegalovirusHerpes simplexVaricela-zoster

Neisseria spBacterias piógenas

S. epidermidisS. marcencensAspergillus spNocardia spCandida sp

Deficienciahumoral

Deficienciacelular

Deficiencias delComplemento

Deficiencias de las cél. fagocíticas

Evaluación de la historia clínica sugestiva de inmunodeficiencia

Evaluación de un paciente con Inmunodeficiencia

Evaluación de un paciente con Inmunodeficiencia

Arch Ven Puer Ped 1997; Clin Immunol Immunopathol 1998; 86:237-245Arch Ven Puer Ped 1997; Clin Immunol Immunopathol 1998; 86:237-245

Pruebas de exploración inicial de la función inmune

Recuento diferencial de las células sanguíneas y frotis

Cuantificación de lasInmunoglobulinas,electroforesise inmunoelectroforesis

Función fagocítica y SO-

CH50 yvia alternaPrueba DTH

La asociaciónentre los resultados

obtenidos enambos grupos

de pruebas, conduciráa la ejecuciónde otras más

específicas orientadasal tipo de

defecto encontrado