Inmunodeficiencias primarias
Inmunodeficiencias primarias
Dra. Siham Salmen HInstituto de Inmunología Clínica
2007
Dra. Siham Salmen HInstituto de Inmunología Clínica
2007
Inmunodeficiencias: CONTENIDO
Inmunodeficiencias: CONTENIDO
• Definición• Evaluación general de IP• Clasificación• Inmunodeficiencias Primarias
– Humorales– Celulares y combinadas– Células fagocíticas y complemento
• Definición• Evaluación general de IP• Clasificación• Inmunodeficiencias Primarias
– Humorales– Celulares y combinadas– Células fagocíticas y complemento
Inmunodeficiencias¿Como se clasifican?Inmunodeficiencias¿Como se clasifican?
• Primarias: – Errores en los mecanismos de defensa específicos o
inespecíficos, derivados de alteraciones genéticas que conducen a :
• Deficiencia funcional de algunos de los elementos de la RI• Imposibilidad para el reconocimiento Ag• Alteración de la interconexión del SI
• Secundarias: – La causa mas común de inmunodeficiencia:
• Malnutrición, post-transfusión, infecciones crónicas• Secundaria a infecciones virales: HIV, sarampión, • Iatrogénica: tto cáncer, esteroides. esplenectomía
• Primarias: – Errores en los mecanismos de defensa específicos o
inespecíficos, derivados de alteraciones genéticas que conducen a :
• Deficiencia funcional de algunos de los elementos de la RI• Imposibilidad para el reconocimiento Ag• Alteración de la interconexión del SI
• Secundarias: – La causa mas común de inmunodeficiencia:
• Malnutrición, post-transfusión, infecciones crónicas• Secundaria a infecciones virales: HIV, sarampión, • Iatrogénica: tto cáncer, esteroides. esplenectomía
Abbas A et al Immunol Cell Mol 2001Abbas A et al Immunol Cell Mol 2001
Inmunodeficiencias: ¿cuáles son las consecuencias?
Inmunodeficiencias: ¿cuáles son las consecuencias?
• Predisposición a las infecciones• Predisposición a desarrollar
cáncer• Predisposición a desarrollar
enfermedades autoinmunes
• Predisposición a las infecciones• Predisposición a desarrollar
cáncer• Predisposición a desarrollar
enfermedades autoinmunes
Inmunodeficiencias primarias: ¿cuáles son las manifestaciones?Inmunodeficiencias primarias:
¿cuáles son las manifestaciones?• Manifestaciones altamente sugestivas:
– Infección crónica (sinopulmonar)– Infección recurrente– Agentes infecciosos inusuales
• Manifestaciones moderadamente sugestivas:– Diarrea crónica– Retardo del crecimiento y desarrollo– Hepato-esplenomegalia– Abscesos recurrentes
• Manifestaciones altamente sugestivas:– Infección crónica (sinopulmonar)– Infección recurrente– Agentes infecciosos inusuales
• Manifestaciones moderadamente sugestivas:– Diarrea crónica– Retardo del crecimiento y desarrollo– Hepato-esplenomegalia– Abscesos recurrentes
Inmunodeficiencias primarias: EVALUACIÓN CLÍNICA
¿Cuales son los gérmenes mas frecuentes?
Inmunodeficiencias primarias: EVALUACIÓN CLÍNICA
¿Cuales son los gérmenes mas frecuentes?
• Historia clínica– Antecedentes personales:
• Crecimiento y desarrollo• Respuesta a las inmunizaciones• Historia de infecciones• Fenómenos autoinmunes
– Antecedentes familiares• Historia de infecciones• Fallecimiento a temprana edad
• Historia clínica– Antecedentes personales:
• Crecimiento y desarrollo• Respuesta a las inmunizaciones• Historia de infecciones• Fenómenos autoinmunes
– Antecedentes familiares• Historia de infecciones• Fallecimiento a temprana edad
Inmunodeficiencias primarias:CLASIFICACIÓN
Inmunodeficiencias primarias:CLASIFICACIÓN
• 1 por cada 10.000 personas (con deficiencia de IgA secretada (SIGA) = 1 por 330 a 1 por 700) – Humorales 50%– Celulares 10%– Combinadas 18%– Células fagocíticas 20%– Complemento 2%
• 1 por cada 10.000 personas (con deficiencia de IgA secretada (SIGA) = 1 por 330 a 1 por 700) – Humorales 50%– Celulares 10%– Combinadas 18%– Células fagocíticas 20%– Complemento 2%
Candotti F et al JCI 2002; 109:1261
Inmunodeficiencias primarias:Inmunodeficiencia combinada severaInmunodeficiencias primarias:Inmunodeficiencia combinada severa
IL-7
IL-7
DisgenesiaReticular
Ligada al cromosoma X:Mutación de la cadena gamma común
Ligada al cromosoma X:Mutación de la cadena gamma común
Respuesta inmune: CD40/CD40LRespuesta inmune: CD40/CD40L
IgMIgM
Cambio de isotipoCambio de isotipo
AntígenoAntígenoCD40LCD40L
Linfocito BLinfocito B
Linfocito TLinfocito T
Células dendríticasCélulas dendríticas
IL-12IL-12
ApoptosisApoptosis
RescateRescate
Ag + CD40Ag + CD40
Hipermutaciones somáticasMaduración de la afinidadHipermutaciones somáticasMaduración de la afinidad
Cambio de isotipo y sobrevivienciade alta afinidad
Cambio de isotipo y sobrevivienciade alta afinidad
Inmunodeficiencias primarias: CELULARES Y/O COMBINADAS
Inmunodeficiencias primarias: CELULARES Y/O COMBINADAS
Proteína intracelular involucrada en la señalización a través del IL2R
Proteína intracelular involucrada en la señalización a través del IL2R
JAK3
ZAP70Involucrada en la transmisión de señales a través del TCR, carecen de CD8
Involucrada en la transmisión de señales a través del TCR, carecen de CD8
Ausencia de MHC-II (CIITA, RFX5)Ausencia de MHC-I (defecto de TAP1 y TAP2)Ausencia de CD40L
Ausencia de MHC-II (CIITA, RFX5)Ausencia de MHC-I (defecto de TAP1 y TAP2)Ausencia de CD40L
Gadola Clin Exp Immunol 2000;121:173; Reith et al Ann Rev Immunol 2001; 19:331; Simonte et al Clin Immunol 2003 (en prensa)
Inmunodeficiencias primarias: CELULARES Y/O COMBINADAS
• Síndrome del linfocitos desnudo– Tipo I
• Deficiencia de TAP
• Deficiencia selectiva de CD8
• Ulceras necroticas
Inmunodeficiencia celular:Síndrome de Hiper-IgM
Inmunodeficiencia celular:Síndrome de Hiper-IgM
ApoptosisApoptosis
RescateRescate
Ag + CD40Ag + CD40
Hipermutaciones somáticasMaduración de la afinidadHipermutaciones somáticasMaduración de la afinidad
IgMIgM
Cambio de isotipoCambio de isotipo
Linfocito BLinfocito B
Cambio de isotipo y sobrevivienciade alta afinidad
Cambio de isotipo y sobrevivienciade alta afinidad
AntígenoAntígenoCD40LCD40L
Linfocito TLinfocito T
Células dendríticasCélulas dendríticas
IL-12IL-12
• Son susceptibles a:– Hongos, virus y protozoarios
• Asociado a enfermedades autoinmunes, endocrinopatías
• Retardo del crecimiento• Atrofia de la región
corticomedular en los ganglios
• Son susceptibles a:– Hongos, virus y protozoarios
• Asociado a enfermedades autoinmunes, endocrinopatías
• Retardo del crecimiento• Atrofia de la región
corticomedular en los ganglios Ammann 1994Ammann 1994
Inmunodeficiencia celular y/o combinadas
Inmunodeficiencia celular y/o combinadas
WHO 1997; Rosen F 1993; Puck JAMA 1997; Curr Opin Immunol 1998; 10:399-406WHO 1997; Rosen F 1993; Puck JAMA 1997; Curr Opin Immunol 1998; 10:399-406
Inmunodeficiencia humoral:CON O SIN LINFOCITOS B
Inmunodeficiencia humoral:CON O SIN LINFOCITOS B
Médula óseaMédula ósea Ganglio linfáticoGanglio linfático ActivaciónActivación
Hipogammaglobulinemiainfantil ligada al X (Bruton) (ausencia de linfocitos B y amígdalas)
Btk o µ--, λ
Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia
Deficiencia selectiva de Igs (IgA)Inmunodeficiencia común variable
(asociado HLA-B8, A1 y DR3)Deficiencia selectiva de
anticuerpos
Inmunodeficiencia humoral:SIN LINFOCITOS B
Inmunodeficiencia humoral:SIN LINFOCITOS B
• Aganmaglobulinemia ligada al cromosoma X– Déficit de células B maduras y células
palsmáticas– Niveles bajos o ausentes de Igs– Defecto molecular mediado por ausencia
o mutación de BTK– Déficit de centros germinales
• Aganmaglobulinemia ligada al cromosoma X– Déficit de células B maduras y células
palsmáticas– Niveles bajos o ausentes de Igs– Defecto molecular mediado por ausencia
o mutación de BTK– Déficit de centros germinales
Abbas et al Immunol mol Cel 2001Abbas et al Immunol mol Cel 2001
Rawlings Clin Immunol 1999; 91:243; Abbas et al Immunol mol Cel 2001Rawlings Clin Immunol 1999; 91:243; Abbas et al Immunol mol Cel 2001
Inmunodeficiencia humoral:CON LINFOCITOS B
Inmunodeficiencia humoral:CON LINFOCITOS B
• Deficiencia de IgA– Mas frecuente– Bajos niveles de IgA, con IgM e IgG
normales– Infecciones recurrentes respiratorias y
gastrointestinales
• Deficiencia de IgA– Mas frecuente– Bajos niveles de IgA, con IgM e IgG
normales– Infecciones recurrentes respiratorias y
gastrointestinales
• Inmunodeficiencia común variable:– Producción defectuosa de
anticuerpos (por lo menos dos Ig: IgG e IgA o IgM)
– Disfunción de células B y/o T de memoria
– Se asocia con enfermedad inflamatoria crónica (enfermedad pulmonar crónica, granulomas, enfermedad inflamatoria intestinal)
• Inmunodeficiencia común variable:– Producción defectuosa de
anticuerpos (por lo menos dos Ig: IgG e IgA o IgM)
– Disfunción de células B y/o T de memoria
– Se asocia con enfermedad inflamatoria crónica (enfermedad pulmonar crónica, granulomas, enfermedad inflamatoria intestinal)
Alzueta Allergol et Immunopathol 2001: 101; Simonte et al Clin Immunol 2003 (en prensa); Engel et al NatRev Immunol 2003; 3: 813
Inmunodeficiencia humoral:PRESENCIA DE LINFOCITOS B
Inmunodeficiencia primarias: HUMORALES
Inmunodeficiencia primarias: HUMORALES
• Gérmenes más frecuentes:– Streptococcus pneumoniae– Haemophilus influenzae– Giardia lamblia– Enterovirus
• Síndrome de malabsorción, enfermedad periodontal , infección sinopulmonar, +/-hiperplasia linfoide, -/+ centros germinales
• Asociado a enfermedades autoinmunes
• Gérmenes más frecuentes:– Streptococcus pneumoniae– Haemophilus influenzae– Giardia lamblia– Enterovirus
• Síndrome de malabsorción, enfermedad periodontal , infección sinopulmonar, +/-hiperplasia linfoide, -/+ centros germinales
• Asociado a enfermedades autoinmunes
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS: Células fagociticas y de los
componentes del complemento
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS: Células fagociticas y de los
componentes del complemento
Puck. JAMA 1997;278:1835Puck. JAMA 1997;278:1835
Inmunodeficiencias primarias: CÉLULAS FAGOCITICAS
Inmunodeficiencias primarias: CÉLULAS FAGOCITICAS
• Enfermedad granulomatosacrónica– Ligada al cromosoma X– Autosómica recesiva o dominante
• Adhesión de leucocitos– Defecto de CD18b y/o CD11,
CD11c, compromiso de NK
• Enfermedad granulomatosacrónica– Ligada al cromosoma X– Autosómica recesiva o dominante
• Adhesión de leucocitos– Defecto de CD18b y/o CD11,
CD11c, compromiso de NK
Inmunodeficiencias primarias: CÉLULAS
FAGOCITICAS
Inmunodeficiencias primarias: CÉLULAS
FAGOCITICAS• Enfermedad granulomatosa
crónica– Ligada al cromosoma X– Autosómica recesiva o
dominante
• Enfermedad granulomatosa crónica– Ligada al cromosoma X– Autosómica recesiva o
dominante
Puck. JAMA 1997;278:1835; Abbas A et al Immunol Mol Cel 2001Puck. JAMA 1997;278:1835; Abbas A et al Immunol Mol Cel 2001
RV PV
HGGG
JV IV
EV
AV
VV EV SVNV
CV
SV
CV MV
HV
Murieron a los 3meses Murieron a los
2 meses
AV14 años
HV12 años
JV10 años
PV8 años NV
19 añosZV
2 añosNV5 años
NV13 años
NV11 años
35 años42 años
40 años 32 años 28 años43 años45 años52 años
82 años 70 años
85 años32 años
**
* *
* *
* *** **
Fallecieron entre los 3 y5 años de edad por
enfermedadesrespiratorias
YP16 años 14 años
Paciente
AP13 años
YP12 años
SP10 años
Niño P4 años 15 meses,
actualmenteasintomático a pesar
de producción desuperóxido negativo
(*) Heterocigotopara la mutación ; (**) Homocigoto para la mutación
LP GP
Inmunodeficiencias primarias: CÉLULAS FAGOCITICAS
• Defecto de la adhesión de leucocitos (LAD)– Defecto de CD18b y/o CD11,
CD11c, compromiso de NK, ausencia del ligando E-selectina
• Defecto de la adhesión de leucocitos (LAD)– Defecto de CD18b y/o CD11,
CD11c, compromiso de NK, ausencia del ligando E-selectina
Inmunodeficiencias primarias: Defectos del complemento
Inmunodeficiencias primarias: Defectos del complemento
• Incremento en la susceptibilidad desórdenes reumáticos, infección y angioedema.– Componente temprano: (C1, C4, C2) infección
bacteriana recurrente (gram-positvos)– C3: infección bacteriana recurrente y Neisseria
sp– Componente lítico (C5-C9): infección por
Neisseria sp
• Incremento en la susceptibilidad desórdenes reumáticos, infección y angioedema.– Componente temprano: (C1, C4, C2) infección
bacteriana recurrente (gram-positvos)– C3: infección bacteriana recurrente y Neisseria
sp– Componente lítico (C5-C9): infección por
Neisseria sp
Evaluación sistemática de las inmunodeficiencias primariasEvaluación sistemática de las inmunodeficiencias primarias
Identificación del agente etiológicosi el paciente está infectado
Cultivos Serología Pruebas moleculares
H. influenzaeS. aureus
NeumococoAdenovirusEchovirus
P. cariniiCandida sp
M. tuberculosisCitomegalovirusHerpes simplexVaricela-zoster
Neisseria spBacterias piógenas
S. epidermidisS. marcencensAspergillus spNocardia spCandida sp
Deficienciahumoral
Deficienciacelular
Deficiencias delComplemento
Deficiencias de las cél. fagocíticas
Evaluación de la historia clínica sugestiva de inmunodeficiencia
Evaluación de un paciente con Inmunodeficiencia
Evaluación de un paciente con Inmunodeficiencia
Arch Ven Puer Ped 1997; Clin Immunol Immunopathol 1998; 86:237-245Arch Ven Puer Ped 1997; Clin Immunol Immunopathol 1998; 86:237-245
Pruebas de exploración inicial de la función inmune
Recuento diferencial de las células sanguíneas y frotis
Cuantificación de lasInmunoglobulinas,electroforesise inmunoelectroforesis
Función fagocítica y SO-
CH50 yvia alternaPrueba DTH
La asociaciónentre los resultados
obtenidos enambos grupos
de pruebas, conduciráa la ejecuciónde otras más
específicas orientadasal tipo de
defecto encontrado