Az önálló fejfájások klinikuma, kezelése

Az önálló fejfájások klinikuma, kezelése

Ertsey Csaba

Semmelweis Egyetem ÁOK

Neurológiai Klinika

Budapest

A fejfájások nemzetközi felosztása

Önálló fejfájások

migrén

trigemino-autonom ff.-k

tenziós ff.

egyéb primaer ff.-k

Symptomás fejfájások

(okok szerint)

posttraumás

vascularis (fej-nyak regio)

nem-vascularis ic. kórkép

abusus v. megvonás

infectio

homeostasis zavara

koponya és nyak képletei

psychiatriai kórkép

Neuralgiák és arcfájdalmak

neuralgiák és centr. eredetű arcfájdalmak

egyéb fej-, vagy arcfájdalom

International Headache Society, 2004

Önálló fejfájások

• Általában rohamokban jelentkeznek• A rohamok:

•gyakoriak•sztereotip lefolyásúak•önlimitálóak

• Neurológiai vizsgálattal kórjel nincs

(roham előtt / alatt lehet aura / kísérőtünet)• Képalkotó és más műszeres vizsgálatok nem mutatnak

kórosat• Ok: idegrendszeri működészavar

(„szoftverhiba”)

Önálló fejfájások: trigeminovascularis rendszer

A migrén … lehet a hírnév rizikófaktora?

• Julius Caesar• Szt. Pál• Hildegard von Bingen• Kálvin János• Blaise Pascal• Immanuel Kant• Karl Marx• Charles Darwin• Sigmund Freud• H. C. Diener

• Frederic Chopin• Pjotr I. Csajkovszkij• E. A. Poe• Lev Tolsztoj• Lewis Carroll

Migrén: egy definció

„ … az idegrendszer paroxysmalis bántalma, melynek

legjellemzőbb eleme a fejfájás. A fájdalom jelentkezhet

önmagában is, de rendszerint hányinger vagy hányás

kíséri és gyakorta érzészavar, elsősorban a látás zavara

vezeti be. A fájdalom gyakran féloldali, és emiatt a latin

„hemicrania” kifejezéssel illették.”

(Sir John Gowers, 1893)

A)A) n n 5 5

B)B) 4 - 72 h 4 - 72 h

C) C) 1.1.

2. 2.

3. ++ 3. ++ // +++ +++

4. 4.

D)D) 1. 1. ++

2. 2.

E)E) normalnormal

migrén aura nélkül 2/4

1/2

//

A migrén altípusai

• migrén aura nélkül= „közönséges” migrén

hemicrania simplex• migrén aurával = „klasszikus” migrén

migraine accompagnée

komplikált migrén

ophthalmikus M

hemiparesthesiás M

hemiplegiás M

aphasiás M• migrén aura = migrén equivalens

fejfájás nélkül

Jelenlegi név Régebbi elnevezések

A migrén szakaszai

Blau, Lancet, 1992

Prodroma-tünetek

Mentalis:

depressio

hyperaktivitás

euphoria

beszédesség

irritabilitás

álmosság

nyugtalanság

Neurológiai:

photophobia

phonophobia

aphasia

hyperosmia

ásítás

koncentráció- zavar

Általános:

merev nyak

fázékonyság

farkasétvágy

anorexia

szomjúság

diarrhoea / obstipatio

A migrén aura

• neurológiai góctünetek a roham előtt /alatt

• pozitív ill. negatív tünetek

• ált. fokozatosan alakulnak ki

• visualis - sensoros - motoros

• az aurát nem mindig követi fejfájás

• 5 - 60 percig tartanak

A migrén aura 2.

• auratünetek gyakorisága:

• az aura jelentősége:

• pathomechanizmus

• rohamkezelés

visualis

sensoros

motoros

Peatfield, 1986

3/43/4

A)A) n n 2 2

B)B) 1. 1. / / ++

2.2. 5 min 5 min // ... ...

3. 3. 60 min 60 min

4.4. <60 min <60 min

C)C) normal normal

migrén aurával

Visualis aurajelenségek

A migrénes fejfájás

• Kezdet: bármely napszakban, de reggel gyakoribb

• Kezdetben a fájdalom enyhe, nehezen lokalizálható

• Rohamok időtartama:

• Jellege: lüktető v. görcsös

• Localisatio: hemicrania 2/3

• Gyakoriság: 1 / év -> CDH

• Kísérőtünetek:

nausea / vomitus / anorexia

photo- / phono- / osmophobia

diarrhea< 24h 24 - 48h > 48h

A migrén roham megszűnése

• Fokozatosan megszűnő fejfájás

( Enyhíthetik: alvás

vomitus )

• Pericranialis izmok nyomásérzékenyek

• Rossz étvágy

• Fáradtság

• Nyomott hangulat / depressio

• Diuresis

Provokáló tényezők

• Stress (emocionalis, fizikai)• Relaxáció• Hormonalis (menstruatio, OAC, terhesség)• Időváltozás• Nagy tszf. magasság• Környezeti ingerek (villódzó fények, zaj, illatok)• Alvás (túl kevés v. túl sok)• Torna, megerőltető munka• Kihagyott étkezés• Ételek / italok (10%)

Migrén rohamot provokálhatnak:

• Csokoládé• Sajtfélék (különösen az érett, sárga sajtok)• Citrusfélék• Banán• Zsíros ételek• Kínai ételek (Na-glutamát)• Nitráttal tartósított ételek• Aspartam (mesterséges édesítő)• Alkoholos italok (vörös bor: phenolok)• Nagyon forró vagy hideg ételek / italok

„Ami az életben jó van, az vagy illegális, vagy erkölcstelen, vagy hizlal …”

Menstruatio és migrén

Menstruatiós migrén

• A - 2. naptól a menses utolsó napjáig

• A rohamok 90%-a ebben az időszakban

• Általában M0

Menstruatióhoz kapcsolódó M

• Bármikor jelentkezhet roham

• Több roham a menstruatio időszakában

A migrén differenciál-diagnózisa

A migrén klinikai diagnózis!• TIA: gyorsabb zajlás, több ‘negatív’ tünet• Thromboemboliás stroke• Haematoma, SAV (‘figyelmeztető’ szivárgó vérzés)• Nem-rupturált AVM• Arteritis temporalis• Arteria-dissectio• Hypertensio• Liquornyomás-változások• Intracranialis fertőzések• Tumorok• Abusus / megvonás• A koponya képleteinek bántalmai

SSN

Trigeminal nucleuscaudalis

V1 visc.

GSPSPG

pial / duralvessel

HiNO

SP, NKA

CGRP

AchVIP

MIGRAINE

Receptors

: 5-HT1D

: 5-HT1B

: 5-HT2B

: GABA A

: endothelin B

: NK1

NONO

BRAIN STEM &CERVICAL CORD

Trigeminovascularis farmakológia

C2

V1 som.

Mastocyte

Plasma extravasation

A migrén nem-gyógyszeres kezelése

• Életmódrendezés– alvás– étkezés– sport– napi, heti, éves rend

• Relaxatio

• Biofeedback

• Provokáló tényezők kerülése

A migrén roham ideális gyógyszere

• gyorsan hat

• per os is hat, de egyéb utakon is adható

• a válasz konzisztens

• nincs roham-visszatérés

• minimális mellékhatások

• alacsony ár

(Goadsby, 1998)

Analgeticumok

•aspirin, LAS

•indomethacin

diclofenac

• ibuprofennaproxenketoprofenpirprofen

• mefenamin-sav

tolfenamin-sav

A PG synthesis gátlása

localis hypoalgesia

peripheriásan spinalis/agytörzsiszinten

nociceptiv neuronokszerotonerg gátlása

FÁJDALOM

migrénre nem specifikus

Analgeticumok alkalmazása migrénbenNSAIDs vs placebo:

a legtöbb vizsgálatban szignifikánsan jobb

NSAIDs vs referencia-gyógyszer (ergotamine + coffein):

összevethetők (naproxen, ketoprofen)

Melyik NSAID-ot?

nincs meggyőző adat

A hatékonyság növelhető:

jobban felszívódó v. parenteralis formák

kombinációk (LAS+metoclopramid)

Javasolt alkalmazás: menstruatios migrén

ha a specifikus gyógyszerek ellenjavalltak

enyhe v. kp. erős rohamok

rekurrencia megelőzése

Ergotamin: pharmacologiai háttér

Receptor-profil: serotoninnoradrenalin

dopamin

alpha adrenerg

Hatások: vasoconstrictio (cranialis/ periferiás erek)

centralis hatás?• PPE-t gátolja a dura materben (Markowitz et al. 1988)

• ergotamin-abususban a visualis ERP-k amplitudója megnő, elhagyása után normalizálódik (Evers et al. 1999)

• mellékhatások: nausea, vomitus

Felszívódás: < 2% per os~ 5 % per rectum ~ 18 % inhalatio

~ 47 % intramuscularis

Ergot-alkaloidák szerepe a migrén kezelésében

Ergotamin (Dihydroergotamin)

per os (inhalatio)

per rectum (im)

Javasolható:

nem gyakori, másra nem reag. M (status migrainosus-ban iv.)

kerülendő: MA, ha aura > 30 min

HAVI MAX. 5 ALKALOMMAL, ALKALMANKÉNT MAX 1 MG!!!

TRIPTANOKKAL EGYÜTT NEM ALKALMAZHATÓK!!!

Triptánok: elméleti alapok

• migrén roham: vizeletben 5-HIAA ,

thrombocyta 5-HT (Sicuteri et al. 1961, Curran et al. 1965)

• reserpin migrénhez hasonló tüneteket okoz

• iv. 5-HT a migrénrohamot szünteti (Kimball et al. 1960)

DE:

5-HT jelentős mellékhatásokat okoz klinikumban nem használható

an agent with beneficial effects of 5-HT,

but devoid of its unwanted side effects

- receptor profil: 5-HT1B/1D/1F > 5-HT1A - vasoconstrictio az agyi erekben- a n. trigeminus depolarizációjának gátlása- a vazoktív neuropeptidek felszabadulásának gátlása- centralis hatások a nucleus caudalis n. trigemini-ben

Gyorsan ható Lassan ható

Hatékonyabb Kevésbé hatékony

rekurrencia gyakoribb rekurrencia ritkább

sumatriptan, eletriptan naratriptan

zolmitriptan frovatriptan

rizatriptan

almotriptan

Triptánok

Melyik triptant használjuk?

• Mire van leginkább szükség: könnyű alkalmazhatóság gyorsan kialakuló hatás nagy hatékonyság ritka rekurrencia kevés mellékhatás

• Az egyes triptánok inkább hasonlítanak, mint különböznek

• Az a beteg, aki az egyik triptánra nem reagált, jól reagláhat a másikra.

• Ha rátaláltunk a hatékonyra, ne változtassunk rajta.

A migrén profilacticus kezelése

Episodicus

• a migrént kiváltó esemény előtti preventív célú kezelés

Subacut

• meghatározott ideig tartó trigger esetén (pl. menstruatio, magaslati helyen tartózkodás)

Chronicus

• triggerektől függetlenül csökkenteni a rohamgyakoriságot

(Silberstein, Lipton és Goadsby, 1998)

Migrén-profilacticumok

Serotonin agonista methysergid

Ca-csatorna blokkoló flunarizin

Beta blokkoló propranololmetoprololbisprololatenololnadololtimolol

Antidepressans amitryptilinclomipramin

Antiepilepticum valproáttopiramátlamotrigin (?)

Új szerek a migrén profilaxisában

• Topiramát: – 2x50 mg/nap– Hatékony (terápiás nyereség 31%)– Biztonságos– Testsúly-csökkenést okoz– Mellékhatások: paresthesiák 8%

fáradékonyság 5%

koncentrációzavar 2%

„„Therápiás nyereség” placebóhoz képestTherápiás nyereség” placebóhoz képest

18

20

21

31

37

40

42

48

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55

Mg(24mM)

Pizotifen

Lisinopril

Topiramate

Riboflavin

Beta-blokkolók

Flunarizine

Valproate

mh. gyakori

mh. ritka

Trigemino-autonom cephalalgiák

• Cluster fejfájás (episodicus és chronicus)

• Paroxysmalis hemicraniák (episodicus és chronicus)

• SUNCT

• Hemicrania continua

• Cluster-tic syndroma*

A)A) n n 5 5

B)B) +++ +++

30-180 perc30-180 perc

D)D) F = 1/2 ->50F = 1/2 ->50

E)E) normalnormal

Cluster fejfájás: kritériumok

1/4C)C)

Cluster fejfájás: kezelés

Rohamkezelés: oxigén (7 l/min, 10 perc)

sumatriptan sc. inj.

ergotamin

indomethacin supp.

Megelőző kezelés: verapamil (360 mg/die)

valproat (600-1500 mg)

pizotifen

steroid

n.occipitalis infiltratio

methysergid

lithium (chr. forma)

Trigemino-autonom cephalalgiák: közös vonások

• 1. Fájdalom: – féloldali, – általában periorbitalis ill. frontalis, – erős.

• 2. Kísérőtünetek: – conjunctiva-belövelltség, – könnyezés, – orrdugulás, orrfolyás, – ptosis – szemhéjoedema

A fájdalom oldalán

Trigemino-autonom cephalalgiák: eltérő vonások

FF tartam frekvencia provokál therapia

(min.) (naponta) (hatékony)

Cluster FF 15-180 0.5-8 alkohol, sumatriptan,

histamin O2, ergot (?)

EPH 1-30 3-30 alkohol indomethacin

CPH 2-45 1-40 alkohol indomethacin

SUNCT 0.25-2 3-100 alkohol nem megoldott

érintés...

HC 1 hó n.é. - indomethacin

Trigemino-autonom cephalalgiák: pathomechanizmus

• Neuropeptidek: CGRP és VIP emelkedés az ipsilateralis vena jugularis externában CH és CPH roham alatt

->trigeminovascularis és parasympathicus aktiválódás

(Goadsby és Edvinsson 1994 ill. 1996)• PET: CH rohamok során aktiválódás az ipsilateralis

hypothalamusban (nucl. suprachiasmaticus)

(May et al, 1998)• fMRI: SUNCT rohamok során aktiválódás az ipsilateralis

hypothalamusban (nucl. suprachiasmaticus)

(May et al, 1999)

->a hypothalamusban levő „belső óra” szerepe a roham elindításában

SSN

Trigeminal nucleuscaudalis

V1 visc.

GSPSPG

pial / duralvessel

HiNO

SP, NKA

CGRP

AchVIP

CLUSTER HEADACHE

Receptors

: 5-HT1D

: 5-HT1B

: 5-HT2B

: GABA A(& epalon)

: endothelin B

: NK1

NONO

BRAIN STEM &CERVICAL CORD

A trigeminovascularis rendszer

C2

V1 som.

Mastocyte

lacrimal ductsnasal mucosa

VIP

Cluster fejfájás: trigeminovascularis aktiválódás

0

20

40

60

80

100

120

140

160

pmol/l

Substance P CGRP * VIP * NPY

Kontroll CH roham

Goadsby és Edvinsson, 1994

Hypothalamus aktiválódás cluster fejfájás roham során

• Chr. cluster fejfájás, 9 beteg• Nitroglycerin provokálta

roham és nyugalmi rCBF értékek összevetése

• A roham során szignifikánsan magasabb rCBF értékek (színes foltok) anatómiai referenciára (T1-súlyozott MRI) vetítve

May et al, 1998

Hemicrania continua:esetismertetés

Cluster-tic syndroma: MRI vizsgálat

Tenziós fejfájás: korábbi elnevezések

közönséges fejfájás

közönséges migrén (!)

izomkontrakciós fejfájás

stress fejfájás

pszichogén fejfájás

essentialis fejfájás

idiopathiás fejfájás

Tenziós fejfájás: kritériumok

A. n > 10

B. 30 min < ff < 7 nap

C.

+ / ++

D.

E. normal

/ /

Tenziós fejfájás: altípusok

Epizódikus tenziós fejfájás ritka rohamokkal

- a pericranialis izomzat érzékenységével

-enélkül

Epizódikus tenziós fejfájás gyakori rohamokkal

- a pericranialis izomzat érzékenységével

-enélkül

Chronikus tenziós fejfájás

- a pericranialis izomzat érzékenységével

-enélkül

n < 12 / év

12 < n < 180 / év

n > 180 / év

International Headache Society, 2003

Trigeminus nucleuscaudalis

art. temp.

AGYTÖRZS ÉS GERINCVELŐ

Konvergencia és sensitisatio a trigeminus magban

rágóizom

ThalamusDRN, LC

pia / duraér

Tenziós fejfájás: pathomechanizmus

•peripheriás sensitisatio (végkészülékek, trigeminus ggl.)

•centralis sensitisatio (n. caudalis nervi trigemini)

•fájdalomkontroll rendszer szerepe

•cortex ??

Tenziós fejfájás: kezelési elvek

Rohamkezelés: analgeticum

NSAID

+ sz.e. antiemeticum, coffein

Megelőző kezelés: tricyclicus AD

SSRI

valproat (?)

Komplex kezelés: gyógyszeres kezelés

psychotherapia

relaxatio

physiotherapia (NEM massage!)

Migrén: a név eredete

hemicrania (Galenus)

hemigranea

emigranea

megrane

megrim

migrén

-1-1 (n=8)(n=8)

00(n=21)(n=21)

+1+1 (n=22)(n=22)

+2+2 (n=12)(n=12)

00

0.50.5

11

1.51.5

migrénmigrén aura nélkül aura nélkül

(n=71) (n=71)

egészségesegészségeskontrollokkontrollok

(n=23)(n=23)

AS

F s

lop

e (

µV

/10

dB

)A

SF

slo

pe

(µ

V/1

0 d

B)

Acusticus kiváltott válaszok változása (ASF slope) Acusticus kiváltott válaszok változása (ASF slope) a migrén roham előtt, alatt és utána migrén roham előtt, alatt és után

Acusticus kiváltott válaszok változása (ASF slope) Acusticus kiváltott válaszok változása (ASF slope) a migrén roham előtt, alatt és utána migrén roham előtt, alatt és után

Roham-körüli időszak (napok)

A migrén komorbiditása

Cardiovascularis

Neurológiai

Gastrointestinalis

Psychiátriai

Egyéb

Hyper- vagy hypotensio

Raynaud- phenomen

Mitralis prolapsus

Angina / myocardialis infarctus

Stroke

Epilepsia

Positionalis vertigo

Functionalis bélbántalmak

Depressio / mania

Pánik-zavar

Szorongásos zavar

Asthma, egyéb allergiák

Prodroma-tünetek jelentősége

• periodicitás, vegetatív változások -> hypothalamus

• hangulatváltozás -> NA-erg rendszer (LC)

• depressio, suicidium gyakoribb -> serotonin depletio?

A migrén pathomechanizmusára utalhatnak

Therapiás jelentőségük lehet

• rohamkezelés a fejfájás előtt?

Nem-gyógyszeres enyhítő tényezők

• Csendes, sötét szoba

• Fekvés

• Alvás

• Localis hideg v. meleg

• Az art. temporalis spf. compressioja

• Hányás

• Terhesség

• Menopausa

Woods et al. 1994

Migrén és „spreading depression”

A migrén roham pathomechanizmusa

genetikai alap (channelopathia?)

mitochondr. E

Mg deficit

EAA-szint

SD

trigeminovascularis aktiválódás

FF

aurakísérőtünetek

megváltozott neuron-aktivitás

diencephalon működésváltozása

M generátor

habituáció-deficit (szerotonerg zavar)

metabolikus labilitás

biokémiai változások

enkefalin-szint

Sumatriptan : klinikai vizsgálatok I.

n = 3000 50 mg 100 mg

FF javul 2h után 56% 58%

placebo 23% 25%

fájdalommentes 2h után 31% 35%

placebo 9% 9%

ff rekurrencia 30-35%

mellékhatások 7% 17%(placebohoz képest)

Goadsby 1998

Sumatriptan : klinikai vizsgálatok II.

subcutan inj. orrspray suppositorium

Betegszám 7000 3225 1064

Adag 6 mg 20 mg 25 mg

FF 1h 70-77% - -placebo 20-30%

FF 2h 83-86% 55-64% 63-70%placebo 20-30% 25-36% 21-57%

FF 0 1h 31-49 - -placebo 5-9%

FF 0 2h 49-81% 26-42% 37-50%placebo 30-34% 4-20% 8-25%

rekurr. 35-40% - -Tansey et al. 1993 Asghernejad et al. 1998 Pfaffenrath et al.1998

Sumatriptan : hátrányok

• nem mindenki “responder”

az oralis kiszerelésben rossz felszívódás

resistents betegek

az aurában adva nem hatékony

• gyakori rekurrencia

• mellékhatások

Triptán-csoportok

Gyors hatás, Lassú hatás, nagy hatékonyság kisebb hatékonyság,

ritkább rekurrencia

• sumatriptan • naratriptan

• zolmitriptan • frovatriptan

• rizatriptan

• eletriptan

• almotriptan