Az önálló fejfájások klinikuma, kezelése Ertsey Csaba Semmelweis Egyetem ÁOK Neurológiai Klinika Budapest
Jan 11, 2016
Az önálló fejfájások klinikuma, kezelése
Ertsey Csaba
Semmelweis Egyetem ÁOK
Neurológiai Klinika
Budapest
A fejfájások nemzetközi felosztása
Önálló fejfájások
migrén
trigemino-autonom ff.-k
tenziós ff.
egyéb primaer ff.-k
Symptomás fejfájások
(okok szerint)
posttraumás
vascularis (fej-nyak regio)
nem-vascularis ic. kórkép
abusus v. megvonás
infectio
homeostasis zavara
koponya és nyak képletei
psychiatriai kórkép
Neuralgiák és arcfájdalmak
neuralgiák és centr. eredetű arcfájdalmak
egyéb fej-, vagy arcfájdalom
International Headache Society, 2004
Önálló fejfájások
• Általában rohamokban jelentkeznek• A rohamok:
•gyakoriak•sztereotip lefolyásúak•önlimitálóak
• Neurológiai vizsgálattal kórjel nincs
(roham előtt / alatt lehet aura / kísérőtünet)• Képalkotó és más műszeres vizsgálatok nem mutatnak
kórosat• Ok: idegrendszeri működészavar
(„szoftverhiba”)
Önálló fejfájások: trigeminovascularis rendszer
A migrén … lehet a hírnév rizikófaktora?
• Julius Caesar• Szt. Pál• Hildegard von Bingen• Kálvin János• Blaise Pascal• Immanuel Kant• Karl Marx• Charles Darwin• Sigmund Freud• H. C. Diener
• Frederic Chopin• Pjotr I. Csajkovszkij• E. A. Poe• Lev Tolsztoj• Lewis Carroll
Migrén: egy definció
„ … az idegrendszer paroxysmalis bántalma, melynek
legjellemzőbb eleme a fejfájás. A fájdalom jelentkezhet
önmagában is, de rendszerint hányinger vagy hányás
kíséri és gyakorta érzészavar, elsősorban a látás zavara
vezeti be. A fájdalom gyakran féloldali, és emiatt a latin
„hemicrania” kifejezéssel illették.”
(Sir John Gowers, 1893)
A)A) n n 5 5
B)B) 4 - 72 h 4 - 72 h
C) C) 1.1.
2. 2.
3. ++ 3. ++ // +++ +++
4. 4.
D)D) 1. 1. ++
2. 2.
E)E) normalnormal
migrén aura nélkül 2/4
1/2
//
A migrén altípusai
• migrén aura nélkül= „közönséges” migrén
hemicrania simplex• migrén aurával = „klasszikus” migrén
migraine accompagnée
komplikált migrén
ophthalmikus M
hemiparesthesiás M
hemiplegiás M
aphasiás M• migrén aura = migrén equivalens
fejfájás nélkül
Jelenlegi név Régebbi elnevezések
A migrén szakaszai
Blau, Lancet, 1992
Prodroma-tünetek
Mentalis:
depressio
hyperaktivitás
euphoria
beszédesség
irritabilitás
álmosság
nyugtalanság
Neurológiai:
photophobia
phonophobia
aphasia
hyperosmia
ásítás
koncentráció- zavar
Általános:
merev nyak
fázékonyság
farkasétvágy
anorexia
szomjúság
diarrhoea / obstipatio
A migrén aura
• neurológiai góctünetek a roham előtt /alatt
• pozitív ill. negatív tünetek
• ált. fokozatosan alakulnak ki
• visualis - sensoros - motoros
• az aurát nem mindig követi fejfájás
• 5 - 60 percig tartanak
A migrén aura 2.
• auratünetek gyakorisága:
• az aura jelentősége:
• pathomechanizmus
• rohamkezelés
visualis
sensoros
motoros
Peatfield, 1986
3/43/4
A)A) n n 2 2
B)B) 1. 1. / / ++
2.2. 5 min 5 min // ... ...
3. 3. 60 min 60 min
4.4. <60 min <60 min
C)C) normal normal
migrén aurával
Visualis aurajelenségek
A migrénes fejfájás
• Kezdet: bármely napszakban, de reggel gyakoribb
• Kezdetben a fájdalom enyhe, nehezen lokalizálható
• Rohamok időtartama:
• Jellege: lüktető v. görcsös
• Localisatio: hemicrania 2/3
• Gyakoriság: 1 / év -> CDH
• Kísérőtünetek:
nausea / vomitus / anorexia
photo- / phono- / osmophobia
diarrhea< 24h 24 - 48h > 48h
A migrén roham megszűnése
• Fokozatosan megszűnő fejfájás
( Enyhíthetik: alvás
vomitus )
• Pericranialis izmok nyomásérzékenyek
• Rossz étvágy
• Fáradtság
• Nyomott hangulat / depressio
• Diuresis
Provokáló tényezők
• Stress (emocionalis, fizikai)• Relaxáció• Hormonalis (menstruatio, OAC, terhesség)• Időváltozás• Nagy tszf. magasság• Környezeti ingerek (villódzó fények, zaj, illatok)• Alvás (túl kevés v. túl sok)• Torna, megerőltető munka• Kihagyott étkezés• Ételek / italok (10%)
Migrén rohamot provokálhatnak:
• Csokoládé• Sajtfélék (különösen az érett, sárga sajtok)• Citrusfélék• Banán• Zsíros ételek• Kínai ételek (Na-glutamát)• Nitráttal tartósított ételek• Aspartam (mesterséges édesítő)• Alkoholos italok (vörös bor: phenolok)• Nagyon forró vagy hideg ételek / italok
„Ami az életben jó van, az vagy illegális, vagy erkölcstelen, vagy hizlal …”
Menstruatio és migrén
Menstruatiós migrén
• A - 2. naptól a menses utolsó napjáig
• A rohamok 90%-a ebben az időszakban
• Általában M0
Menstruatióhoz kapcsolódó M
• Bármikor jelentkezhet roham
• Több roham a menstruatio időszakában
A migrén differenciál-diagnózisa
A migrén klinikai diagnózis!• TIA: gyorsabb zajlás, több ‘negatív’ tünet• Thromboemboliás stroke• Haematoma, SAV (‘figyelmeztető’ szivárgó vérzés)• Nem-rupturált AVM• Arteritis temporalis• Arteria-dissectio• Hypertensio• Liquornyomás-változások• Intracranialis fertőzések• Tumorok• Abusus / megvonás• A koponya képleteinek bántalmai
SSN
Trigeminal nucleuscaudalis
V1 visc.
GSPSPG
pial / duralvessel
HiNO
SP, NKA
CGRP
AchVIP
MIGRAINE
Receptors
: 5-HT1D
: 5-HT1B
: 5-HT2B
: GABA A
: endothelin B
: NK1
NONO
BRAIN STEM &CERVICAL CORD
Trigeminovascularis farmakológia
C2
V1 som.
Mastocyte
Plasma extravasation
A migrén nem-gyógyszeres kezelése
• Életmódrendezés– alvás– étkezés– sport– napi, heti, éves rend
• Relaxatio
• Biofeedback
• Provokáló tényezők kerülése
A migrén roham ideális gyógyszere
• gyorsan hat
• per os is hat, de egyéb utakon is adható
• a válasz konzisztens
• nincs roham-visszatérés
• minimális mellékhatások
• alacsony ár
(Goadsby, 1998)
Analgeticumok
•aspirin, LAS
•indomethacin
diclofenac
• ibuprofennaproxenketoprofenpirprofen
• mefenamin-sav
tolfenamin-sav
A PG synthesis gátlása
localis hypoalgesia
peripheriásan spinalis/agytörzsiszinten
nociceptiv neuronokszerotonerg gátlása
FÁJDALOM
migrénre nem specifikus
Analgeticumok alkalmazása migrénbenNSAIDs vs placebo:
a legtöbb vizsgálatban szignifikánsan jobb
NSAIDs vs referencia-gyógyszer (ergotamine + coffein):
összevethetők (naproxen, ketoprofen)
Melyik NSAID-ot?
nincs meggyőző adat
A hatékonyság növelhető:
jobban felszívódó v. parenteralis formák
kombinációk (LAS+metoclopramid)
Javasolt alkalmazás: menstruatios migrén
ha a specifikus gyógyszerek ellenjavalltak
enyhe v. kp. erős rohamok
rekurrencia megelőzése
Ergotamin: pharmacologiai háttér
Receptor-profil: serotoninnoradrenalin
dopamin
alpha adrenerg
Hatások: vasoconstrictio (cranialis/ periferiás erek)
centralis hatás?• PPE-t gátolja a dura materben (Markowitz et al. 1988)
• ergotamin-abususban a visualis ERP-k amplitudója megnő, elhagyása után normalizálódik (Evers et al. 1999)
• mellékhatások: nausea, vomitus
Felszívódás: < 2% per os~ 5 % per rectum ~ 18 % inhalatio
~ 47 % intramuscularis
Ergot-alkaloidák szerepe a migrén kezelésében
Ergotamin (Dihydroergotamin)
per os (inhalatio)
per rectum (im)
Javasolható:
nem gyakori, másra nem reag. M (status migrainosus-ban iv.)
kerülendő: MA, ha aura > 30 min
HAVI MAX. 5 ALKALOMMAL, ALKALMANKÉNT MAX 1 MG!!!
TRIPTANOKKAL EGYÜTT NEM ALKALMAZHATÓK!!!
Triptánok: elméleti alapok
• migrén roham: vizeletben 5-HIAA ,
thrombocyta 5-HT (Sicuteri et al. 1961, Curran et al. 1965)
• reserpin migrénhez hasonló tüneteket okoz
• iv. 5-HT a migrénrohamot szünteti (Kimball et al. 1960)
DE:
5-HT jelentős mellékhatásokat okoz klinikumban nem használható
an agent with beneficial effects of 5-HT,
but devoid of its unwanted side effects
- receptor profil: 5-HT1B/1D/1F > 5-HT1A - vasoconstrictio az agyi erekben- a n. trigeminus depolarizációjának gátlása- a vazoktív neuropeptidek felszabadulásának gátlása- centralis hatások a nucleus caudalis n. trigemini-ben
Gyorsan ható Lassan ható
Hatékonyabb Kevésbé hatékony
rekurrencia gyakoribb rekurrencia ritkább
sumatriptan, eletriptan naratriptan
zolmitriptan frovatriptan
rizatriptan
almotriptan
Triptánok
Melyik triptant használjuk?
• Mire van leginkább szükség: könnyű alkalmazhatóság gyorsan kialakuló hatás nagy hatékonyság ritka rekurrencia kevés mellékhatás
• Az egyes triptánok inkább hasonlítanak, mint különböznek
• Az a beteg, aki az egyik triptánra nem reagált, jól reagláhat a másikra.
• Ha rátaláltunk a hatékonyra, ne változtassunk rajta.
A migrén profilacticus kezelése
Episodicus
• a migrént kiváltó esemény előtti preventív célú kezelés
Subacut
• meghatározott ideig tartó trigger esetén (pl. menstruatio, magaslati helyen tartózkodás)
Chronicus
• triggerektől függetlenül csökkenteni a rohamgyakoriságot
(Silberstein, Lipton és Goadsby, 1998)
Migrén-profilacticumok
Serotonin agonista methysergid
Ca-csatorna blokkoló flunarizin
Beta blokkoló propranololmetoprololbisprololatenololnadololtimolol
Antidepressans amitryptilinclomipramin
Antiepilepticum valproáttopiramátlamotrigin (?)
Új szerek a migrén profilaxisában
• Topiramát: – 2x50 mg/nap– Hatékony (terápiás nyereség 31%)– Biztonságos– Testsúly-csökkenést okoz– Mellékhatások: paresthesiák 8%
fáradékonyság 5%
koncentrációzavar 2%
„„Therápiás nyereség” placebóhoz képestTherápiás nyereség” placebóhoz képest
18
20
21
31
37
40
42
48
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
Mg(24mM)
Pizotifen
Lisinopril
Topiramate
Riboflavin
Beta-blokkolók
Flunarizine
Valproate
mh. gyakori
mh. ritka
Trigemino-autonom cephalalgiák
• Cluster fejfájás (episodicus és chronicus)
• Paroxysmalis hemicraniák (episodicus és chronicus)
• SUNCT
• Hemicrania continua
• Cluster-tic syndroma*
A)A) n n 5 5
B)B) +++ +++
30-180 perc30-180 perc
D)D) F = 1/2 ->50F = 1/2 ->50
E)E) normalnormal
Cluster fejfájás: kritériumok
1/4C)C)
Cluster fejfájás: kezelés
Rohamkezelés: oxigén (7 l/min, 10 perc)
sumatriptan sc. inj.
ergotamin
indomethacin supp.
Megelőző kezelés: verapamil (360 mg/die)
valproat (600-1500 mg)
pizotifen
steroid
n.occipitalis infiltratio
methysergid
lithium (chr. forma)
Trigemino-autonom cephalalgiák: közös vonások
• 1. Fájdalom: – féloldali, – általában periorbitalis ill. frontalis, – erős.
• 2. Kísérőtünetek: – conjunctiva-belövelltség, – könnyezés, – orrdugulás, orrfolyás, – ptosis – szemhéjoedema
A fájdalom oldalán
Trigemino-autonom cephalalgiák: eltérő vonások
FF tartam frekvencia provokál therapia
(min.) (naponta) (hatékony)
Cluster FF 15-180 0.5-8 alkohol, sumatriptan,
histamin O2, ergot (?)
EPH 1-30 3-30 alkohol indomethacin
CPH 2-45 1-40 alkohol indomethacin
SUNCT 0.25-2 3-100 alkohol nem megoldott
érintés...
HC 1 hó n.é. - indomethacin
Trigemino-autonom cephalalgiák: pathomechanizmus
• Neuropeptidek: CGRP és VIP emelkedés az ipsilateralis vena jugularis externában CH és CPH roham alatt
->trigeminovascularis és parasympathicus aktiválódás
(Goadsby és Edvinsson 1994 ill. 1996)• PET: CH rohamok során aktiválódás az ipsilateralis
hypothalamusban (nucl. suprachiasmaticus)
(May et al, 1998)• fMRI: SUNCT rohamok során aktiválódás az ipsilateralis
hypothalamusban (nucl. suprachiasmaticus)
(May et al, 1999)
->a hypothalamusban levő „belső óra” szerepe a roham elindításában
SSN
Trigeminal nucleuscaudalis
V1 visc.
GSPSPG
pial / duralvessel
HiNO
SP, NKA
CGRP
AchVIP
CLUSTER HEADACHE
Receptors
: 5-HT1D
: 5-HT1B
: 5-HT2B
: GABA A(& epalon)
: endothelin B
: NK1
NONO
BRAIN STEM &CERVICAL CORD
A trigeminovascularis rendszer
C2
V1 som.
Mastocyte
lacrimal ductsnasal mucosa
VIP
Cluster fejfájás: trigeminovascularis aktiválódás
0
20
40
60
80
100
120
140
160
pmol/l
Substance P CGRP * VIP * NPY
Kontroll CH roham
Goadsby és Edvinsson, 1994
Hypothalamus aktiválódás cluster fejfájás roham során
• Chr. cluster fejfájás, 9 beteg• Nitroglycerin provokálta
roham és nyugalmi rCBF értékek összevetése
• A roham során szignifikánsan magasabb rCBF értékek (színes foltok) anatómiai referenciára (T1-súlyozott MRI) vetítve
May et al, 1998
Hemicrania continua:esetismertetés
Cluster-tic syndroma: MRI vizsgálat
Tenziós fejfájás: korábbi elnevezések
közönséges fejfájás
közönséges migrén (!)
izomkontrakciós fejfájás
stress fejfájás
pszichogén fejfájás
essentialis fejfájás
idiopathiás fejfájás
Tenziós fejfájás: kritériumok
A. n > 10
B. 30 min < ff < 7 nap
C.
+ / ++
D.
E. normal
/ /
Tenziós fejfájás: altípusok
Epizódikus tenziós fejfájás ritka rohamokkal
- a pericranialis izomzat érzékenységével
-enélkül
Epizódikus tenziós fejfájás gyakori rohamokkal
- a pericranialis izomzat érzékenységével
-enélkül
Chronikus tenziós fejfájás
- a pericranialis izomzat érzékenységével
-enélkül
n < 12 / év
12 < n < 180 / év
n > 180 / év
International Headache Society, 2003
Trigeminus nucleuscaudalis
art. temp.
AGYTÖRZS ÉS GERINCVELŐ
Konvergencia és sensitisatio a trigeminus magban
rágóizom
ThalamusDRN, LC
pia / duraér
Tenziós fejfájás: pathomechanizmus
•peripheriás sensitisatio (végkészülékek, trigeminus ggl.)
•centralis sensitisatio (n. caudalis nervi trigemini)
•fájdalomkontroll rendszer szerepe
•cortex ??
Tenziós fejfájás: kezelési elvek
Rohamkezelés: analgeticum
NSAID
+ sz.e. antiemeticum, coffein
Megelőző kezelés: tricyclicus AD
SSRI
valproat (?)
Komplex kezelés: gyógyszeres kezelés
psychotherapia
relaxatio
physiotherapia (NEM massage!)
Migrén: a név eredete
hemicrania (Galenus)
hemigranea
emigranea
megrane
megrim
migrén
-1-1 (n=8)(n=8)
00(n=21)(n=21)
+1+1 (n=22)(n=22)
+2+2 (n=12)(n=12)
00
0.50.5
11
1.51.5
migrénmigrén aura nélkül aura nélkül
(n=71) (n=71)
egészségesegészségeskontrollokkontrollok
(n=23)(n=23)
AS
F s
lop
e (
µV
/10
dB
)A
SF
slo
pe
(µ
V/1
0 d
B)
Acusticus kiváltott válaszok változása (ASF slope) Acusticus kiváltott válaszok változása (ASF slope) a migrén roham előtt, alatt és utána migrén roham előtt, alatt és után
Acusticus kiváltott válaszok változása (ASF slope) Acusticus kiváltott válaszok változása (ASF slope) a migrén roham előtt, alatt és utána migrén roham előtt, alatt és után
Roham-körüli időszak (napok)
A migrén komorbiditása
Cardiovascularis
Neurológiai
Gastrointestinalis
Psychiátriai
Egyéb
Hyper- vagy hypotensio
Raynaud- phenomen
Mitralis prolapsus
Angina / myocardialis infarctus
Stroke
Epilepsia
Positionalis vertigo
Functionalis bélbántalmak
Depressio / mania
Pánik-zavar
Szorongásos zavar
Asthma, egyéb allergiák
Prodroma-tünetek jelentősége
• periodicitás, vegetatív változások -> hypothalamus
• hangulatváltozás -> NA-erg rendszer (LC)
• depressio, suicidium gyakoribb -> serotonin depletio?
A migrén pathomechanizmusára utalhatnak
Therapiás jelentőségük lehet
• rohamkezelés a fejfájás előtt?
Nem-gyógyszeres enyhítő tényezők
• Csendes, sötét szoba
• Fekvés
• Alvás
• Localis hideg v. meleg
• Az art. temporalis spf. compressioja
• Hányás
• Terhesség
• Menopausa
Woods et al. 1994
Migrén és „spreading depression”
A migrén roham pathomechanizmusa
genetikai alap (channelopathia?)
mitochondr. E
Mg deficit
EAA-szint
SD
trigeminovascularis aktiválódás
FF
aurakísérőtünetek
megváltozott neuron-aktivitás
diencephalon működésváltozása
M generátor
habituáció-deficit (szerotonerg zavar)
metabolikus labilitás
biokémiai változások
enkefalin-szint
Sumatriptan : klinikai vizsgálatok I.
n = 3000 50 mg 100 mg
FF javul 2h után 56% 58%
placebo 23% 25%
fájdalommentes 2h után 31% 35%
placebo 9% 9%
ff rekurrencia 30-35%
mellékhatások 7% 17%(placebohoz képest)
Goadsby 1998
Sumatriptan : klinikai vizsgálatok II.
subcutan inj. orrspray suppositorium
Betegszám 7000 3225 1064
Adag 6 mg 20 mg 25 mg
FF 1h 70-77% - -placebo 20-30%
FF 2h 83-86% 55-64% 63-70%placebo 20-30% 25-36% 21-57%
FF 0 1h 31-49 - -placebo 5-9%
FF 0 2h 49-81% 26-42% 37-50%placebo 30-34% 4-20% 8-25%
rekurr. 35-40% - -Tansey et al. 1993 Asghernejad et al. 1998 Pfaffenrath et al.1998
Sumatriptan : hátrányok
• nem mindenki “responder”
az oralis kiszerelésben rossz felszívódás
resistents betegek
az aurában adva nem hatékony
• gyakori rekurrencia
• mellékhatások
Triptán-csoportok
Gyors hatás, Lassú hatás, nagy hatékonyság kisebb hatékonyság,
ritkább rekurrencia
• sumatriptan • naratriptan
• zolmitriptan • frovatriptan
• rizatriptan
• eletriptan
• almotriptan