ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 04/11/2023
Zirkulierende micro-RNA in Patienten mit NSCLC
PD Dr. med. et rer. nat. M. Joerger
Medizinische Onkologie&Hämatologie
Kantonsspital
St.Gallen (CH)
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miRNA in NSCLC | Übersicht
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Entstehung und Funktion intrazellulärer miRNA
Exkretion von miRNA: Exosomen
Zirkulierende miRNA: Host oder Tumor?
Regulation von miRNA
miRNA und Tumorgenese
Rolle von miRNA beim NSCLC: prädiktiv, prognostisch?
Ausblick
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Entstehung und Funktion intrazellulärer miRNA
1 Ling et al, Nature Rev Drug Discovery 2013;12: 847
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Gruppe der ‘nicht-kodierenden RNA’s’ Andere: small-interfering RNA (siRNA), small-nucleolar RNA (snoRNA), circular
RNA (circRNA), long-enhancer non-coding RNA (lncRNA) etc.
miRNA sind RNA-Einzelstränge aus 19-24 Nukleotiden
Bindung an komplementäre mRNA
Degradierung und Funktionsverlust des entsprechenden Proteins
Regulation der Transkription und/oder Translation Protein-kodierender Gene 1
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Entstehung und Funktion intrazellulärer miRNA
1 Ling et al, Nature Rev Drug Discovery 2013;12: 847| 4
Kong et al, Lancet Oncol 2012; 13: e249–58
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Negative Regulation der Genexpression am häufigsten
Weitere Interaktionen: Stimulation der Translation von Ziel-mRNA1 Globale Proteinsynthese-Steigerung durch Ribosomen-Synthese2
Tumorsuppressor-Gene und Onkoproteine können ihre tumormodulierende Wirkung über miRNA erzielen MYC > miRNA-19 > PTEN-Inhibition > AKT-Aktivierung P53 > Induktion von miRNA-34a-c > Hemmung klonogenen
Tumorwachstums
Direkte tumormodulierende Wirkung auch durch Mutationen in regulierenden miRNA’s
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Entstehung und Funktion intrazellulärer miRNA
Exkretion von miRNA: Exosomen
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1 Ling et al, Nature Rev Drug Discovery 2013;12: 847
miRNA im zirkulierenden Blut Stabil, keine Degradierung durch
RNasen Interzelluläre Signalkaskaden Exkretion via Exosomen oder passiv
(Zell-Zerfall, leakage) Aufnahme in Zellen via Endozytosis Membran-Bindungsstellen vermutet
Zirkulierende miRNA: Host oder Tumor?
1 Mitchell et al, PNAS 2008;105(30): 10513-18| 7
miRNA-Nachweis in Plasma und Serum1
Keine generelle miRNA-Überexpression in murinen Xenografts1
Nachweis von tumorspezifischen miRNA1
100%-ige Sensitivität und Spezifität in virtuellem Maus-Xenograftmodell1
Moderate Korrelation tumorspezifischer miRNA mit Tumorvolumen
Tumor-miRNA in nicht Zell-gebundener Form (Exosomen, frei?)
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Regulation von miRNA: Überblick
1 Iorio et al, J Clin Oncol 27:5848-5856| 8
Chromosomale Abnormitäten Polymorphismen, Deletionen, Amplifikationen Epigenetische Veränderungen
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miRNA und Tumorgenese
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Kong et al, Lancet Oncol 2012; 13: e249–58
1 Leidinger et al, Lung Cancer 74 (2011) 41– 47
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14-miRNA signature discriminates COPD from lung cancer1
Specificity 89%, sensitivity 91%1
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miRNA beim NSCLC: Screening[1]
1 Yuxia et al, J Cancer Res Clin Oncol 2012| 11
Circulating miRNA-125b discriminates healthy volunteers from patients with lung cancer1
Specificity/sensitivity: ROC-AUC 79%1
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miRNA beim NSCLC: Screening[2]
1 Bianchi et al, ecancer 2012, 6:246
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miRNA als Teil eines breiten Screenings für Lungenkarzinome?
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miRNA beim NSCLC: Screening[3]
1 Hu et al, Clin Oncol 2010; 28:1721-1726
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303 P mit NSCLC Stadium I-IIIA1
4-miRNA-Signatur mit signifikant prognostischem Wert1
miRNA-486, -30d, -1, -499
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Prognostische miRNA beim NSCLC
1 Wang et al, Journal of Surgical Oncology 2011;104:847–851| 14
88 P mit NSCLC Stadium I-III1
miRNA-21 signifikant korreliert mit Stadium und Überleben1
Auch Diskriminierung zwischen Gesunden und P mit NSCLC
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Prognostische miRNA beim NSCLC
1 Heegaard et al, Int J Cancer (2012); 130:1378-86.| 15
220 P mit NSCLC Stadium I-III1
miRNA-223 und let-7 signifikant korreliert mit Überleben1
Auch Diskriminierung zwischen Gesunden und P mit NSCLC
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Prognostische miRNA beim NSCLC
1 Lussier et al, PLOS ONE 2012;7(12): e50141| 16
63 P mit metastasierendem NSCLC1
3 prognostische Gruppen, oligo- und polymetastatische P
Charakteristisches miRNA-Profil in oligo-/polymetastatischem NSCLC
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Prognostische miRNA beim NSCLC
miRNA beim NSCLC: Überblick
Lin et al, Br J Cancer (2010); 103: 1144-48| 17
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1 Joerger, Baty, Früh, Brutsche et al, EMCTO 2013 (Abstract)| 18
50 P mit metastasiertem NSCLC1
Translationale Substudie (SAKK 19/05) Erstlinienbehandlung mit Erlotinib/Bevacizumab, Zweitlinien-
behandlung mit Chemotherapie 6-miRNA-Signatur mit signifikantem, prognostischem Wert1
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miRNA als prädiktiver Marker in P mit NSCLC
1 Joerger, Baty, Früh, Brutsche et al, EMCTO 2013 (Abstract) | 19
miRNA-665 significant prädiktiver Wert (Response nach Erstlinien-behandlung)1
Keine signifikanten Veränderungen des miRNA-Profils in den ersten 24 Stunden
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miRNA als prädiktiver Marker in P mit NSCLC
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Mehr funktionelle Daten wichtig zum Verständnis einzelner miRNA’s
Definition Tumor-assoziierter und (möglicherweise) Wirt-assoziierter miRNA’s
Validierung diagnostischer und prognostischer miRNA’s
Definition prädiktiver miRNA’s wichtiger Schritt zur potentiellen klinischen Implementierung
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miRNA beim NSCLC: Ausblick
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…..vielen Dank für die Aufmerksamkeit