Sindromi emorragiche
EMOSTASI
• EMOSTASI PRIMARIA– Formazione del tappo piastrinico– Impiega pochi secondi– Blocca il sanguinamento da capillari, arteriole e
venule
• EMOSTASI SECONDARIA– Attivazione dei fattori della coagulazione con
formazione del tappo di fibrina– Impiega alcuni minuti– Agisce soprattutto nei grandi vasi– Previene nuovi sanguinamenti
XX XaXa++VaVaVV
IIII
trombinatrombina
fibrinogenofibrinogeno fibrinafibrinasolubilesolubile
XIIXII
chininogenochininogeno
precallicreinaprecallicreina
XIXI
IXIX VIIaVIIa VII+Tissue factorVII+Tissue factorXII aXII a
XIaXIaIXaIXa
++VIIIaVIIIaVIIIVIII
Ca++ Ca++ PLPL
Ca++ Ca++ PLPL
XIIIXIII
XIIIaXIIIa
fibrina insolubilefibrina insolubile
Proteine procoagulantiProteine procoagulantiVIII fibrinogenoVIII fibrinogenoV tissue factorV tissue factor
Serin-proteasiSerin-proteasiXIIaXIIaXIa Xa VIIaXIa Xa VIIaIXa trombinaIXa trombina
Proteine fibrinoliticheProteine fibrinolitiche2-antiplasmina2-antiplasminaPAIPAI
InibitoriInibitori
ATIII TM TFPIATIII TM TFPI
HC II PSHC II PS
tPA tPA UK PIUK PI
PCaPCa
Fattori della coagulazione
Sintesi Massa mol (Kda)
Funzione Concentraz plasmatica
(g/ml)
Locazione crom
Fatt XII Epatociti 80 Proteasi 30 5 Fatt XI Epatociti 160 Proteasi 5 4 Fatt IX Epatociti 56 Proteasi 5 X Fatt VIII Epatociti 330 Cofattore (Xa) 0.1 X
Fatt VII Epatociti 50 Proteasi 0.5 13 Tissue factor Varie cell 37 Cofattore 0 1 Fatt X Epatociti 56 Proteasi 10 13 Fatt V Epatociti
Megacariociti 330 Cofattore (Xa) 10 1
Fatt II Epatocita 72 Proteasi 100 11 Fatt I Epatocita 340 Strutturale 200-400 mg 4 Fatt XIII Epatocita 320 Transamidaz 10 1 e 6 vWF Epatocita 230 Carrier VIII e
adesione plts 10 12
P C Epatocita 62 Proteasi 5 2 P S Epatocita 80 Inibitore 25 3 TM Endotelio 75-105 Inibitore 0 20 AT III Epatocita 60 Inibitore 150 1
Deficit PKDeficit PK HKHK XIIXII XIXI IXIX VIIIVIII
Deficit XDeficit X VV protrombinaprotrombina fibrinogenofibrinogeno
aPTTaPTT
nor
mal
en
orm
ale
prolungatoprolungatop
rolu
nga
top
rolu
nga
to
PT
PT
Von WillebrandVon Willebrand
disfibrinogenemiedisfibrinogenemie
Deficit VIIDeficit VIIInsuff epaticaInsuff epaticaDeficit vit KDeficit vit KAnticoagulanti Anticoagulanti oraliorali
LupusLupusanticoagulantanticoagulant
TerTereparinaeparina
normalenormale
• Deficit coagulativo
sanguinamenti molteplici in diverse sedi
• Anomalia anatomica
• Danno vascolare meccanico
unica sede di sanguinamento
Emostasi primaria Emostasi secondaria
Esordio Spontaneo
Immediato dopo trauma
Ritardato
Sanguinamento Superficiale Tessuti profondi
Cute Petecchie ecchimosi Ematomi
Mucose Frequenti Rari
Altre Rari Comuni
Patologie Piastrinopenie
Trombocitopatie
CID insuff epatica
Deficit congeniti
Inibitori coag
Anticoagulanti
CID insuff epatica
Farmaci di uso comune con effetti sull’ emostasi
• Aspirina• Altri anti-infiammatori• Alcuni antibiotici• Eparina• Anticoagulanti
Patologie diverse associate a difetti coagulativi
• Insufficienza renale
• Malattie epatiche
• Malattie connettivali
• Disordini linfoproliferativi
• Malattie mieloproliferative
• Cancro
EMOFILIA
Se due bambini della stessa madre o due bambini di due sorelle muoiono in seguito a
circoncisione, un terzo bambino non dovra’ essere
circoncisoTALMUD
Familiarita’ per emorragie
• Positiva: MOLTO SIGNIFICATIVA
• Negativa: NON ESCLUDE COAGULOPATIE CONGENITE (mutazioni spontanee nel 20% dei casi)
Emofilia A
• Difetto quantitativo o qualitativo del fattore VIII
• Gene sul cromosoma X recessivo
• Alta frequenza di mutazioni (1/3 degli emofilici nasce in famiglie sane)
>>>storia familiare negativa e’ poco significativa
Emofilia A
Emofilia Aclinica
• EMARTRO• >>artrosi
>>anchilosi• sanguinamenti da
traumi o lesioni di continuo della cute
• SOLO NEL MASCHIO
Emofilia Aclinica
Gravita’ Fatt VIII U/dl
Quadro clinico
T.coagul PTT
GRAVE 0-2 Emorragie spontanee
Prolung Prolung
MODERATA 2-5 Emorragie da traumi
Normale Prolung
LIEVE 2-25 Asintomatici Normale Variabile
Emofilia B
• Deficit fattore IX (Christmas disease)
• Gene sul cromosoma X (recessivo)• Rari casi da mutazione
Altri deficit coagulativi• Ipofibrinogenemia Disfibrinogenemia• Deficit di fattore XIII• Deficit di Protrombina• Deficit di fattore V• Deficit di fattore VII• Deficit di fattore X• Deficit di fattore XI• Deficit di fattore XII• Deficit di precallicreina• Deficit di chininogeno
FATTORE VON WILLEBRAND
• Gene sul cromosoma 12
• Prodotto da cellule endoteliali e megacariociti
• E’ una catena proteica singola che si lega in dimeri e multimeri
• Viene secreto nel plasma o stoccato nei granuli alfa delle piastrine o nelle cellule endoteliali e secreto a richiesta.
Attivita’ del fatt vW
1 Lega il fatt VIII
2 ne allunga l’ emivita
3 lo veicola sulla sede dell’ ingiuria vascolare
1 Si lega alla Gp1b delle piastrineSi lega alla Gp1b delle piastrine2 promuovendone l’ adesione al vaso lesopromuovendone l’ adesione al vaso leso3 e quindi l’ aggregazionee quindi l’ aggregazione
Malattia di von Willebrand
• Patologia autosomica dominante
• Espressione fenotipica variabile
• Sintomi: epistassi, facili sanguinamenti, menorragie, emorragie da estrazione dentaria o da procedure chirurgiche, sangunamenti protratti da trauma cutaneo, emorragie post-partum
• Le donne hanno emorragie piu’ gravi
Malattia di von Willebrand
Antigene Attivita’ Commenti
Tipo 1 ridotto ridotta 1:plat normal 2:plat low
Tipo 2 normale ridotta 2A:<multim. alto medio pm 2B:<mult alto pm 2N:< binding fatt VIII 2M:>clearance fatt VIII
Tipo 3 0 0 Autosomica recessiva
Malattia di von Willebrand
Frequenza Ereditarieta’ Terapia
Tipo 1 60-80% Aut dom DDAVP
Tipo 2 7-30% Aut dom 2A e 2M DDAVP 2B e 2 N Fatt VIII
Tipo 3 5-20% Aut recess Fatt VIII
EMOFILIE
• EMOFILIA A• EMOFILIA B• M. di von WILLEBRAND
(ANGIOEMOFILIA)• EMOFILIE AUTOIMMUNI
PATOLOGIA PATOLOGIA PIASTRINICAPIASTRINICA
glicogeno
granuli densigranuli
mitocondri
Funzione piastrinicaFunzione piastrinica
• Adesione al vasoAdesione al vaso
• Aggregazione tra piastrineAggregazione tra piastrineLiberazione del contenuto dei granuliLiberazione del contenuto dei granuli
• Attività procoagulante (amplificazione Attività procoagulante (amplificazione dell’ emostasi)dell’ emostasi)
• Interazione con altre cellule (PMN)Interazione con altre cellule (PMN)
• ALTERAZIONI DEL NUMEROALTERAZIONI DEL NUMERO PIASTRINOSIPIASTRINOSI PIASTRINOPENIEPIASTRINOPENIE• ALTERAZIONI DELLA FUNZIONALITA’ALTERAZIONI DELLA FUNZIONALITA’
PIASTRINOPENIEPIASTRINOPENIEClassificazioneClassificazione
• Da alterata o diminuita Da alterata o diminuita megacariopoiesimegacariopoiesi– acquisiteacquisite– ereditarieereditarie
• Da alterata distribuzione Da alterata distribuzione • Da aumentato consumoDa aumentato consumo
– non-immunologichenon-immunologiche– immunologicheimmunologiche
ALTERATA MEGACARIOPOIESI ALTERATA MEGACARIOPOIESI ACQUISITAACQUISITA
• Leucemie, mielofibrosiLeucemie, mielofibrosi
• Sindromi mielodisplastiche, PNHSindromi mielodisplastiche, PNH
• Anemia aplastica Anemia aplastica
• Sindrome amegacariocitaria idiopatica Sindrome amegacariocitaria idiopatica
((immunomediataimmunomediata))
• MieloftisiMieloftisi
• Agenti chimici o fisiciAgenti chimici o fisici
• Agenti viraliAgenti virali
• Deficit vitamina BDeficit vitamina B1212, deficit folati, deficit folati
• Farmaci (citotossici, ASA, ticlopidina)Farmaci (citotossici, ASA, ticlopidina)
RIDOTTA PRODUZIONERIDOTTA PRODUZIONE
• TROMBOCITOPENIA CICLICA AMEGACARIOCITICATROMBOCITOPENIA CICLICA AMEGACARIOCITICA
• ANEMIA DI FANCONIANEMIA DI FANCONI
• TAR, WISKOTT-ALDRICHTAR, WISKOTT-ALDRICH
• MAY-HEGGLIN, ALPORTMAY-HEGGLIN, ALPORT
• MIELODISPLASIEMIELODISPLASIE
• LEUCEMIE ACUTELEUCEMIE ACUTE
• ANEMIE APLASTICHEANEMIE APLASTICHE
• RADIAZIONIRADIAZIONI
• FARMACIFARMACI
• INFEZIONI VIRALIINFEZIONI VIRALI
• MIELOFTISIMIELOFTISI
PRINCIPALI PIASTRINOPENIE PRINCIPALI PIASTRINOPENIE EREDITARIEEREDITARIE
Mediterranea, May-HegglinMediterranea, May-HegglinSindr. di Alport e variantiSindr. di Alport e variantiParis-TrousseauParis-TrousseauQuebec, vW IIbQuebec, vW IIb
Sindr.Wiskott-AldrichSindr.Wiskott-Aldrich
Trombocitopenia amegacariociticaTrombocitopenia amegacariociticaTARTARChediak-HigashiChediak-HigashiDi Hermansky-PudlakDi Hermansky-PudlakAnemia di FanconiAnemia di FanconiBernard-SoulierBernard-Soulier
X-linkedX-linked
Autosomica dominanteAutosomica dominante
Autosomica recessivaAutosomica recessiva
PIASTRINOPENIE PIASTRINOPENIE EREDITARIE EREDITARIE CON CON PIASTRINOPATIAPIASTRINOPATIA
Bernard-SoulierBernard-SouliervW IIbvW IIb
ScottScott
Hermasky-PudlackHermasky-PudlackChediak-HigashiChediak-HigashiWiskott-AldrichWiskott-AldrichPiastrine GrigiePiastrine GrigieAspirin-likeAspirin-like
Difetti A.ProcoagulanteDifetti A.Procoagulante
Difetti AdesioneDifetti AdesioneAggregazione Aggregazione
Difetti di releaseDifetti di release
GlanzmannGlanzmann Bernard-Bernard-SoulierSoulier
EreditarietàEreditarietà Autosomica Autosomica recessivarecessiva
Autosomica Autosomica recessivarecessiva
ClinicaClinica EmorragieEmorragie EmorragieEmorragie
PiastrinopeniaPiastrinopenia NONO SISI
Morfologia pltsMorfologia plts NormaleNormale GigantiGiganti
TETE
AggregazioneAggregazione 00 NormaleNormale
AgglutinazioneAgglutinazione NormaleNormale AssenteAssente
AUMENTATA DISTRUZIONE AUMENTATA DISTRUZIONE PIASTRINICAPIASTRINICA
NON-IMMUNOLOGICANON-IMMUNOLOGICA
• MICROANGIOPATIMICROANGIOPATIEE– TTP, UHS, DICTTP, UHS, DIC– eclampsiaeclampsia– sepsi, vasculitesepsi, vasculite– emangiomi emangiomi
cavernosicavernosi
• ALTREALTRE:: – protesi vascolariprotesi vascolari– ipersplenismoipersplenismo– PNHPNH– mal. cardiogene mal. cardiogene
cianotizzanticianotizzanti
MICROANGIOPATIEMICROANGIOPATIETTP, UHS, DICTTP, UHS, DIC
ESORDIOESORDIO
EMORRAGIEEMORRAGIE
TROMBOSITROMBOSI
piastrinopenia piastrinopenia acuta e severaacuta e severa
a rischio di vitaa rischio di vita
segni neurologicisegni neurologiciinsufficienza renaleinsufficienza renalecoliche addominalicoliche addominali
MICROANGIOPATIEMICROANGIOPATIE
• Distruzione selettiva di Distruzione selettiva di piastrinepiastrine– aumento megacariociti, piastrine aumento megacariociti, piastrine
grandi e attivate (GMP-140, grandi e attivate (GMP-140, TG/PF4)TG/PF4)
• AnemiaAnemia– schistociti, emolisischistociti, emolisi
• Coagulazione intravascolare Coagulazione intravascolare (assente nella TTP)(assente nella TTP)
– PT, PTTPT, PTT, ATIII, DD alterati, ATIII, DD alterati
CID CID da liberazione tromboplastine tissutalida liberazione tromboplastine tissutali• Distacco di placentaDistacco di placenta
• Embolia di liquido amnioticoEmbolia di liquido amniotico
• Ritenzione di feto mortoRitenzione di feto morto
• Aborto nel II trimestreAborto nel II trimestre
• Emolisi intravascolareEmolisi intravascolare
• Neoplasie (adenoK mucipari, M3)Neoplasie (adenoK mucipari, M3)
• Embolia adiposaEmbolia adiposa
• Ustioni, congelamento, traumi cranici, ferite da Ustioni, congelamento, traumi cranici, ferite da armi da fuocoarmi da fuoco
CIDCIDda danno endotelialeda danno endoteliale
• Aneurisma dell’ aortaAneurisma dell’ aorta
• Sindrome uremico emoliticaSindrome uremico emolitica
• Glomerulonefrite acutaGlomerulonefrite acuta
• Febbre delle montagne RoccioseFebbre delle montagne Rocciose
CID CID da infezionida infezioni
• Batteriche: strepto, stafilo, pneumo, Batteriche: strepto, stafilo, pneumo, meningo- cocchi; gram-negativimeningo- cocchi; gram-negativi
• Virali: arbovirus, varicella, vaiolo, rosoliaVirali: arbovirus, varicella, vaiolo, rosolia• Parassitarie: malaria, kala-azarParassitarie: malaria, kala-azar• Rickettsiosi: febbre delle montagne Rickettsiosi: febbre delle montagne
RoccioseRocciose• Micotiche: istoplasmosi acutaMicotiche: istoplasmosi acuta
Quadri clinici e laboratorio Quadri clinici e laboratorio della CIDdella CID
• EMORRAGICOEMORRAGICO emorragie cutaneeemorragie cutanee emorragie mucoseemorragie mucose emorragie su feriteemorragie su ferite emorragie su puntureemorragie su punture
• TROMBOTICOTROMBOTICO acrocianosiacrocianosi gangrene dita, gangrene dita,
genitali, nasogenitali, naso
•LABORATORIOLABORATORIO piastrinopeniapiastrinopenia schistocitischistociti > PT> PT > PTT> PTT < fibrinogeno< fibrinogeno >> FDP>> FDP
Triade sintomatologicaTriade sintomatologica
• Anemia emoliticaAnemia emolitica
• TrombocitopeniaTrombocitopenia
• Manifestazioni neurologicheManifestazioni neurologiche
Sindrome di MoskowitzTTP
TTPTTPforme clinicheforme cliniche
• ACUTA: piu’ frequente, ad andamento ACUTA: piu’ frequente, ad andamento tumultuoso, fataletumultuoso, fatale
• INTERMITTENTE: episodi occasionali INTERMITTENTE: episodi occasionali ad intervalli irregolariad intervalli irregolari
• CRONICA: piu’ rara, ad intervalli CRONICA: piu’ rara, ad intervalli regolari di qualche mese (piu’ comune in regolari di qualche mese (piu’ comune in eta’ pediatrica)eta’ pediatrica)
TTPTTPlaboratoriolaboratorio
• Piastrine < 10000Piastrine < 10000• Hb < 8Hb < 8• bilirubina elevatabilirubina elevata• reticolociti aumentatireticolociti aumentati• LDH elevatoLDH elevato• test di Coombs negativotest di Coombs negativo• GB >15000 (con forme immatureGB >15000 (con forme immature• Segni di CID secondariaSegni di CID secondaria
Sindrome di Gasser (UHS)Sindrome di Gasser (UHS)• Tipica dell’ eta’ pediatrica Tipica dell’ eta’ pediatrica
• Incidenza max 6-12 mesiIncidenza max 6-12 mesi
• Preceduta da episodio infettivo gastroenterico o polmonare Preceduta da episodio infettivo gastroenterico o polmonare (tossine Shigella)(tossine Shigella)
• TrombocitopeniaTrombocitopenia
• Insufficienza renale acutaInsufficienza renale acuta
• Anemia emolitica intravascolare (schistociti)Anemia emolitica intravascolare (schistociti)
• Proteinuria ed ematuriaProteinuria ed ematuria
• DI REGOLA: 1 EPISODIODI REGOLA: 1 EPISODIO
• TrombocitopeniaTrombocitopenia
• Insufficienza renale acutaInsufficienza renale acuta
• Anemia emolitica intravascolare (schistociti)Anemia emolitica intravascolare (schistociti)
• Proteinuria ed ematuriaProteinuria ed ematuria
• DI REGOLA: 1 EPISODIODI REGOLA: 1 EPISODIO
TROMBOCITOPENIA TROMBOCITOPENIA IMMUNOLOGICAIMMUNOLOGICA
IDIOPATICAIDIOPATICA
SECONDARIASECONDARIA
PSEUDOPIASTRINOPENIAPSEUDOPIASTRINOPENIA
ALLOANTICORPIALLOANTICORPI
WerlhofWerlhofmal. collagenemal. collageneinfezioni (HIV,HCV,etc)infezioni (HIV,HCV,etc)linfomilinfomifarmacifarmaci
porpora neonataleporpora neonatalepost-trasfusionalepost-trasfusionale
TROMBOCITOPENIA TROMBOCITOPENIA IMMUNOLOGICAIMMUNOLOGICA
caratteristiche eziologichecaratteristiche eziologiche
AUTOANTICORPIAUTOANTICORPI
ALLOANTICORPIALLOANTICORPI
MISTEMISTE
ITPITPfarmacifarmaci
porpora neonataleporpora neonatalepost-trasfusionalepost-trasfusionalepost-trapiantopost-trapianto
SLE, RA, APsSLE, RA, APsinfezioni viraliinfezioni viralitumoritumorilinfomilinfomi
TROMBOCITOPENIA IMMUNOGICATROMBOCITOPENIA IMMUNOGICAcaratteristiche clinichecaratteristiche cliniche
ESORDIOESORDIO
EMORRAGIEEMORRAGIE
TROMBOSITROMBOSI
ACUTOACUTO
CRONICOCRONICO
ITP viraleITP viraleneonatale farmacineonatale farmaci
ACUTEACUTE
CRONICHECRONICHE
plts <20000plts <20000
modestemodeste
in presenza di LAC, APAin presenza di LAC, APA
ITP viraleITP virale
PREVALENZAPREVALENZA 2.5-3.5/100000/anno2.5-3.5/100000/anno
SPLENOMEGALIASPLENOMEGALIA rararara
Fattori di rischio perFattori di rischio per PIASTRINOPENIE PIASTRINOPENIE
FARMACOLOGICHEFARMACOLOGICHEEtà Età >60 anni o < 1 mese>60 anni o < 1 mese
Sesso Sesso femminilefemminile
Anamnesi Anamnesi positivapositiva
Presenza di Presenza di nefropatie e/o epatopatienefropatie e/o epatopatie
Associazione con Associazione con particolari allotipi HLAparticolari allotipi HLA
ITP ITP Criteri diagnostici Criteri diagnostici
maggiorimaggiori•Assenza diAssenza di pattern familiarepattern familiare
•RidottaRidotta sopravvivenza piastrinicasopravvivenza piastrinica
•Megacariociti Megacariociti normali/aumentatinormali/aumentati
•AumentatoAumentato volume piastrinicovolume piastrinico
•Esclusione di cause di Esclusione di cause di piastrinopenia secondariapiastrinopenia secondaria– (farmaci, altre patologie (farmaci, altre patologie
autoimmuni, virosi, linfomi, malattie autoimmuni, virosi, linfomi, malattie epato-splenicheepato-spleniche