Protimikrobno zdravljenje:Virusni hepatitis
Mojca Matičič
Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, UKCLMedicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
Maj, 2019
• Text here
• Text here
• Text here
Do l. 2030:Z enakim pristopom 20 milijonov dodatnih smrti
WHO Global hepatitis report, 2017. Available at: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255017/1/WHO-HIV-2017.06-eng.pdf.
Število smrti zaradi infekcijskih bolezni v svetu Obdobje 2000-2015
Leto
Smrt
i (m
ilio
no
v)
http//apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA69/A69_32-en.pdf?ua=1
Porazdelitev smrtnih primerov virusnega hepatitisa v svetu v letu 2015
Smrt
i (št
evi
lo)
Virusi hepatitisa
96% smrtnih primerov zaradi okužb s
HBV in HCV
Posledice okužbe s HCVs smrtnim izhodom
• Ciroza: HCV vzrok v 27% HBV v 30%
• HCC: 5% vseh rakavih bolezni6. najpogostejša rakava bolezen3. vzrok smrti zaradi rakave bolezni
Vzrok: v 80% virusni hepatitis
HCV v 25-30% HBV v 53%
Lok A. Gastroenterology 2010; 136: 138-48.
Omland G. J Hepatol 2010; 53: 36-42.
Porazdelitev smrti zaradi virusnega hepatitisa v svetu v letu 2015
http//apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA69/A69_32-en.pdf?ua=1
253 millionov (3.5% populacije)kronično okuženih
9%oseb, pri katerih je okužba bila diagnosticirana
8%oseb z znano okužbo, ki so bili zdravljeni
WHO. Global hepatitis report, 2017. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255017/1/WHO-HIV-2017.06-eng.pdf.
Okužba s HBV
Globalno breme
Naravni potek okužbe s HBV
Fattovich G. Hepatology 2002.
fulminantni kronična ozdravitev
hepatitis okužba (imunost)
(1%) (10%) (90%)
kronični hepatitis B (10-30%) zdravi nosilci HBs Ag (70-90%)
anti-HBe→HBeAg v 3-7%
30% v 6 letih 0.5% / leto ciroza 1% / leto
HCC 1% / leto
ciroza 2.4% / leto HCC zunajjetrne bolezni
Dienstag J. NEJM 2008;359:1486-1500.
HBeAg pozitiven HBeAg negativen
Faza 1 Faza 2 Faza 3 Faza 4 Faza 5
Kronična
okužba s HBV
Kronični
hepatitis B
Konična
okužba s HBV
Kronični
hepatitis B
Zazdravljena
okužba s HBV
HBsAg VisokVisok/
srednje visokNizek Srednje visok Negativen
HBeAg Pozitiven Pozitiven Negativen Negativen Negativen
HBV DNA >107 IU/mL 104–107 IU/mL <2,000 IU/mL* >2,000 IU/mL <10 IU/mL‡
ALT Normalna Zvišana Normalna Zvišana† Normalna
Jetrna
bolezen
Ni prisotna/
minimalna
Zmerna/
hudaNi prisotna
Zmerna/
hudaNi prisotna§
Stara
terminologija
Imunsko
tolerantni
Imunsko
reaktivni
HBeAg poz
Neaktivni nosilciHBeAg neg
kronični hepatitis
HBsAg neg
/anti-HBc poz,
„anti HBc alone“
Nova nomenklatura okužbe s HBVKronična OKUŽBA
* HBV DNA vrednosti so lahko med 2,000 and 20,000 IU/mL pri nekaterih bolnikih brez znakov kroničnega hepatitisa;† Ves čas ali občasno (N vrednost ~40 IU/L). ‡ cccDNA pogosto prisotna v jetrih;§ Tveganje za HCC samo, če se je ciroza razvila pred izginotjem HBsAg . EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98
Kronična
okužba s HBV
Kronični
hepatitis B
HBeAg pozitiven HBeAg negativen
Faza 1 Faza 2 Faza 3 Faza 4 Faza 5
Kronična
okužba s HBV
Kronični
hepatitis B
Konična
okužba s HBV
Kronični
hepatitis B
Zazdravljena
okužba s HBV
HBsAg VisokVisok/
srednje visokNizek Srednje visok Negativen
HBeAg Pozitiven Pozitiven Negativen Negativen Negativen
HBV DNA >107 IU/mL 104–107 IU/mL <2,000 IU/mL* >2,000 IU/mL <10 IU/mL‡
ALT Normalna Zvišana Normalna Zvišana† Normalna
Jetrna
bolezen
Ni prisotna/
minimalna
Zmerna/
hudaNi prisotna
Zmerna/
hudaNi prisotna§
Stara
terminologija
Imunsko
tolerantni
Imunsko
reaktivni
HBeAg poz
Neaktivni nosilciHBeAg neg
kronični hepatitis
HBsAg neg
/anti-HBc poz,
„anti HBc alone“
Nova nomenklatura okužbe s HBVKronični HEPATITIS
* HBV DNA vrednosti so lahko med 2,000 and 20,000 IU/mL pri nekaterih bolnikih brez znakov kroničnega hepatitisa;† Ves čas ali občasno (N vrednost ~40 IU/L). ‡ cccDNA pogosto prisotna v jetrih;§ Tveganje za HCC samo, če se je ciroza razvila pred izginotjem HBsAg . EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98
Kronična
okužba s HBV
Kronični
hepatitis B
Cilj zdravljenja hepatitisa B
Odsotnost viremije
HBV DNA
Normalizacija ALT/AST
Izguba HBeAg/HBsAg
Pojav
anti-HBs
Izguba
cccDNA
Cilji:- Izboljšanje preživetja
- Preprečitev napredovanja bolezni in razvoja HCC
Doseči želimo:
EASL. J Hepatol 2017; 66:153–94.
• Interferoni α:
IFN α-2a (Roferon A®) – s.c. razt.
IFN α-2b (Intron®) – s.c. razt. 24-48
Peg IFN α-2a (Pegasys®) – s.c. razt. tednov
Peg IFN α-2a (Pen Pegintron®) – s.c. razt.
• Nukleoz(t)idni analogi (NUC):
lamivudin: dideoksicitidin (Zeffix®) – tbl
adefovir dipivoxil (Hepsera®) – tbl
entecavir (Baraclude®) – tbl dolgo-
telbivudin (Sebivo®) – tbl trajno
tenofovir (Viread®)- tbl
tenofovir + emtricitabin (Truvada®)* - tbl
*EMEA odobrila za HIV/aids
UČINKOVINE
za zdravljenje kroničnega hepatitisa B
Najpogostejše mutacije in navzkrižne odpornosti virusa pri zdravljenju kroničnega hepatitisa B
Indikacije za zdravljenje hepatitisa B
HBV chronichepatitis
Chronichepatitis
HBV-DNA > 2.000 IU/ml
ALT> N
Fibrosis > F1
Cirrhosis
HBV DNA detectable
HBV-DNA > 20.000 IU/ml
+ ALT > 2N
Special groups of patients
Pregnant women
HBV DNA
>200 000 IU/mL
Patients undergoingsuppressive
therapy
Health care workers
Extrahepaticmanifestations
HDV, HIV, HCV coinfection
HBV chronicinfection?
Age > 30
Former“inactive carrier”
(HBeAg-infection)
if family history of HCC,
extra hepatic signs
HBV acute hepatitis?
EASL. J Hepatol 2017; 66:153–94.
Infektolog za virusne hepatitise
Razvrstitev zdravil glede tveganja za reaktivacijo HBV: veliko (>10%), zmerno (1-10%), majhno
Drugs Disorders for receiving the drugs
High risk
group
(> 10%)
B cell–depleting agents : anti CD20, CD56
Anthracycline derivatives doxorubicin, epirubicin
Corticosteroid therapy for 4 wk (moderate/high
dose)
IST for transplantation (stem cell, solid organ)
- Lymphoma/leukemia
- Rheumatoid arthritis/ Idiopathic thrombocytopenic purpura,
Cryoglobulinemia
Breast, ovarian, uterine, and lung cancers; lymphoma and leukemias;
transarterial chemoembolization
Inflammatory bowel disease, vasculitis, sarcoidosis, autoimmune
disorders
Moderate risk
(1-10%)
TNF-a inhibitors: etanercept, adalimumab,
certolizumab, infliximab
Other cytokine inhibitors and integrin inhibitors:
abatacept, ustekinumab, natalizumab, vedolizumab
Tyrosine kinase inhibitors: imatinib, nilotinib
Corticosteroid therapy for 4 wk (low dose > 10 mg
QD)
Other IST without steroids
Inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, ankylosing
spondylitis
Plaque psoriasis, inflammatory bowel disease
Breast, ovarian, uterine, and lung cancers; lymphoma and leukemias;
transarterial chemoembolization; Chronic myelogenous leukemia,
gastrointestinal stromal tumors
Inflammatory bowel disease, vasculitis, sarcoidosis, autoimmune
disorders
Low risk
(< 1 %)
Traditional immunosuppressive agents:
azathioprine, 6-mercaptopurine, methotrexate
Intra-articular corticosteroids
Corticosteroid for 1 wk
Corticosteroid therapy for 4 wk if HBsAg-/Anti HBc+
(low dose < 10 mg/d)
Inflammatory bowel disease, psoriasis, sarcoidosis, autoimmune liver
disease, arthritis
Arthritis
Asthma, contact dermatitis
Inflammatory bowel disease, vasculitis, sarcoidosis, autoimmune
disorders
Perillo, Review on treatment and prevention of HBV reactivation in patients receiving immunosuppressive agents, Gastroenterology 2015
Reaktivacija hepatitisa B pri bolonikih na imunosupresivnem zdravljenju in
KEMOPROFILAKSA
Reviews in Medical Virology 2001; 11: 287-99.
Matičič M, Poljak M. Zdrav Vestn 2010; 79: 599-608.
KEMOPROFILAKSAreaktivacije HBV pri bolnikih na IS zdravljenju
• KEMOPROFILAKSA: 7-14 dni pred uvedbo IS zdravljenja
• Trajanje: vsaj še 1.5 let po zaključku IS zdravljenja
• Kratkotrajno IS zdravljenje: LAMIVUDIN
• Dolgotrajno IS zdravljenje: ENTECAVIR
TAF (KLB)
Nadzor med kemoprofilakso: • Sprva: hepatogram, HBV DNK /3 mesece (če porast, test mutacije HBV DNK)
• Ko HBV DNK stabilno neg: hepatrogram, HBV DNK /4-6 mesecev
• Če porast HBV DNK: test mutacije HBV DNK, sprememba
KEMOPROfilakse
• VSE testirati na HBsAg, anti-HBs, anti-HBc
• Če HBsAg poz in/ali anti-HBc poz: napotitev v
AMBULANTO za KEMOPROFILAKSO na KIBVS
SLOVENIJAKemoprofilaksa preprečevanja reaktivacije hepatitisa B
pri bolnikih na ISZ
• Testiranje VSEH na HBsAg, anti-HBs, anti-HBc pred ISZ
• Če HBsAg poz in/ali anti-HBc poz: napotitev v
AMBULANTO ZA KEMOPROFILAKSO HEPATITISA B
Na Infekcijski kliniki v Lj.
VSAK torek, 12.00 – 13.00
BREZ čakalne dobe!!!!!
Naročiti na: 01 522 4216
V nujnih primerih: 01 522 2110Matičič M, Poljak M. Zdrav Vestn 2010; 79: 599-608.
Bodočnost: tarče delovanja novih učinkovin v preizkušanju
Petersen J et al. J Hepatol 2016; 65: 835–48.
.
WHO. http//apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA69/A69_32-en.pdf?ua=1
71 milijonovKronično okuženih
20%Diagnosticiranih
7%Zdravljenih
Okužba s HCV
Globalno breme
Naravni potek okužbe s HCV –
BREZSIMPTOMNA OKUŽBA
+ še več bo umrlo zaradi
zunajjetrnihmanifestacij HCV
Od 100 okuženih…
75-80 bo razvilo
kronično okužbo…
60-70 bo razvilo
kronični hepatitis …
5-20 bo razvilo cirozo…
1-5bo umrlo zaradi
odpovedi jeter ali RAKA na jetrih
20 – 40 let
Zunajjetrne manifestacije40-73%
Kronični hepatitis
Imunsko pogojene Metabolno pogojene
JETRA
Inzulinska rezistenca,
ki jo sproži HCV :• T2DM
• Metabolni zapleti
- Srčno-žilni zapleti
- AMI
- CVI
- KLB
Krioglobulini,
ki jih sproži HCV:• Utrujenost
• Artralgije/artritis
• Purpura
• Sicca sindrom
• Periferna nevropatija
• Membranoproliferativniglomerulonefritis
• B-celični NHL
Dekompenziranaciroza
Jetrnoceličnikarcinom
Ramos-Casals M et al. J Hepatol 2017; 66:1282-99.
Manifestacije okužbe s HCV
Diagnostika okužbe s HCV
• Presejalni test: anti-HCV
• Potrditveni test: HCV RNK
Metoda je:
• enostavna
• hitra
• neinvazivna
• neboleča
PREHODNA ELASTOGRAFIJA(Fibroscan®)
Metoda posredne ocene jetrne fibroze
• meri hitrost širjenja valov (m/s)
• hitrost korelira s togostjo oz elastičnostjotkiva (kPa)
• bolj togo je tkivo, hitreje se prevajajo valovi
• meritev poda izraženo v kPa
• meritev zajame tkivo v obliki valja, premera1 cm in dolžine 4 cm; 25 do 65 mm pod kožo
• pregled zahteva 10 meritev
• končni rezultat predstavlja povprečje desetihmeritev
• pregled traja približno 10 min
IFN6 mes
PegIFN/ RBV
12 mes
IFN12 mes
IFN/RBV12 mes
PegIFN12 mes
2001
1998
2011
Standardniinterferon
Ribavirin
Pegiliran IFN
1991
Kombinacije DAA
PegIFN/RBV/DAA
IFN/RBV6 mes
6
16
34
4239
55
70+
0
20
40
60
80
100
DAA8-12 ted
≥95%
2015
Uspeh zdravljenja hepatitisa C:Trajen virološki odziv (SVR)
* Investigational drugs.
Simeprevir (SMV)
Grazoprevir (GZR) Glecaprevir (GLE)
Voxilaprevir (VOX)
Zaviralci polimeraze NS5B
Sofosbuvir (SOF)
Zaviralci NS5A
Ledipasvir (LDV)
Zaviralci proteazeNS3/4A
Daclatasvir (DCV)
Ombitasvir (OBV)
Dasabuvir (DSV)
Elbasvir (EBR)
Pibrentasvir (PIB)
Velpatasvir (VEL)
MK-8408 ruzasvir (RZR)*
MK-3682 uprifosbuvir (UPR)*
Asunaprevir (ASV)
Narlaprevir (NAR)
Paritaprevir (PTV)
Tarče delovanja proti HCV neposredno delujočih zdravil
(direct acting antivirals, DAA)
Prirejeno po Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
Slovenija: od l. 2017
konec l. 2017 l. 2018
DDI, drug–drug interaction.
Frequency ofdosing
Cirrhosis
Underlyingdiseases
Drug-drug interactions
Treatmentduration
Adverseevents
Specialconditions
(Tx)
Life style
Katoerp zdravilo izbrati?
Vzroki smrti zaradi kronične okužbe s HCV:jetrni in zunajjetrni
Smrtnost zaradi jetrnoceličnegakarcinom (HCC)
Smrtnost zaradi zunajjetrnihmanifestacij HCV
Lee MH et al. J Infect Dis 2016: 469-77.
NEZDRAVLJENI
ZDRAVLJENI
NEZDRAVLJENI
ZDRAVLJENI
WHO. Global Heaplt Sector on Viral Hepatitis. Available at: http//apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA69/A69_32-en.pdf?ua=1
Cilj: zmanjšati število novih okužb (za 90%) in smrti (za 65%)
zaradi HCV
Strategija SZO za eliminacijo hepatitisa C
kot javnozdravstvenega problema do leta 2030
SLOVENIJA
Alfaleh FZ, Nugrahini N, Maticic M, et al. J Viral Hep 2015; 22: 42-65.
Gregorčič S et al. 3rd CEE Conference on viral hepatitis and HIV, 2017. Poster
#13.
Ocenjenaprevalencaa
nti-HCV
Ocenjena prevalencaHCV RNA
IUDN
0.4% 0.3% 6 – 8 000
62%
27%
6%
Anti-HCV pozitivne osebe glede na dejavnike tveganja (2008-
2015)
• Z zdravstvom povezane okužbe:
80 % prejemniki transfuzije krvi/krvnih pripravkov pred 1992
Sof+
Vel+
Vox
SLOVENIJA
Dostopnost zdravil za zdravljenje hepatitisa C
Patients on
haemodialysis
L. 2018
PRVI V SVETU !!!
SLOVENIJA
Mikro-eliminacija hepatitisa C
Lazarus JV et al. J Hepatol. 2017;67: 665-6.
Maticic M et al. EASL ILC 2018. Poster #THU-126.
Patients on
haemodialysis
L. 2018
PRVI V SVETU
SLOVENIJA
Mikro-eliminacija hepatitisa C
Lazarus JV et al. J Hepatol. 2017;67: 665-6.
Maticic M et al. EASL ILC 2018. Poster #THU-126.
Patients on
haemodialysis
SLOVENIJA
Mikro-eliminacija hepatitisa C
Lazarus JV et al. J Hepatol. 2017;67: 665-6.
Maticic M et al. EASL ILC 2018. Poster #THU-126.
Ambulanta za anonimno in brezplačno testiranje na
HCV in HBV in HIV
Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, UKC Ljubljana
Vsak ponedeljek, 12.00 – 14.00
Brez napotnice
Brez kartice zavarovanja
Hepatitis E
Literatura
• http://www.easl.eu/medias/cpg/2018/EASL%20Recommendations%20on%20Treatment%20of%20Hepatitis%20C%202018/English-report.pdf
• http://www.easl.eu/medias/cpg/management-of-hepatitis-B-virus-infection/English-report.pdf
• http://www.easl.eu/medias/cpg/2018/EASL%20Recommendations%20on%20Treatment%20of%20Hepatitis%20C%202018/English-report.pdf
Interdisciplinarna skupina za izvajanje nacionalnih smernic obvladovanja hepatitisa C
KIBVS UKCL:
Mojca Matičič
Jelka Meglič Volkar
Mojca Rajter
Janja Prah
Tadeja Kotar
Jerneja Videčnik Zorman
Sergeja Gregorčič
Maša Klešnik
Darja Vidmar Vovko
Jasna Černoša
Bernarda Bajec
Blanka Zelnikar
Maja Dedič
Sabina Ambrožič
KOGE UKCL:
Matjaž Hafner
Mojca Ribnikar
Srečko Štepec
Katja Novak
Rado Janša
UKC Mb:
Zvonko Baklan
Ksenija Ekart
SB Celje:
Tanja Selič Kurinčič
Irena Milotič
SB Novo mesto:
Tatjana Remec
Anica Kurent
SB Murska Sobota:
Emil Pal
Lekarna UKCL:
Vesna Bizjak
IMI MF UL:Mario PoljakKatja SemeEkipa laboratorija za HIVin virusne hepatitise
Inšt. za patologijo MF UL:Boštjan Luzar
Zavod za transfuzijsko medicino RS:Snežna Levičnik-StezinarUrška Rahne
NIJZ:
Maja Sočan
Irena Klavs
NVO:
Eli Zamernik
Marko Korenjak
CZOD, Psihiatrična kl:
Andrej Kastelic
Nuša Šegrec
Mirjana Delič
Mreža CPZOPD:
Ekipe vseh CPZOPD
v Sloveniji