PROPRANOLOL ET
HEMANGIOME INFANTILE
Christine Léauté-Labrèze
UNITÉ DE DERMATOLOGIE PÉDIATRIQUECENTRE DE RÉFÉRENCE
DES MALADIES RARES DE LA PEAUHÔPITAL PELLEGRIN-ENFANTS
CHU DE BORDEAUX
www.dermatobordeaux.fr
L’hémangiome infantile
� 5 à 10% des nourrissons présentent un hémangiome = anomalie localisée de la vasculogenèse et de l’angiogenèse post-natale
� Apparait dans les premières semaines de vie
� Augmente de volume jusque vers 6 mois/un an, se stabilise et régresse en 3 ou 4 ans en laissant le plus souvent une séquelle.
� Bénin dans plus de 80% des cas
3 mois
4 ans
18 mois
L’hémangiome infantile
� Parfois nécessite une intervention thérapeutique (10 à 15% des cas) : gêne à la respiration, insuffisance cardiaque, retentissement visuel, ulcération, risque esthétique majeur…
Traitement des hémangiomes
Des méthodes parfois fatales…
� Ligature excision� Ulcération artificielle
� Electrocoagulation et thermocautere
� Sclérose: acide nitrique, et liqueur d’amoniaque
� Radiothérapie
� Bandages compressifs� Cryothérapie
� Traitements locaux:◦ Chirurgie: formes localisées, rarement possible dans
de bonnes conditions◦ Embolisation: « sauvetage »◦ Laser vasculaire: efficacité limitée et pas efficace sur
composante profonde � Traitements m édicaux:
◦ 1968: Corticothérapie générale ou intra-lésionnelle� 30% amélioration, 40% stabilisation, 30% non répondeurs� Effets secondaires bien connus
◦ 1992: Interféron alfa, agit lentement, diplégies spastiques.
◦ 2004: Vincristine, agit lentement, neuro et hématotoxique, pose voie centrale.
◦ 2008: Bétabloquants (Propranolol)
Stratégie thérapeutique avant 2008
hemangiomas AND propranolol
Results: 1 to 20 of 401hemangiomas AND propranolol
Results: 1 to 20 of 401
Propranolol: traitement de première intention des hémangiomes infantiles?
� Efficacité: affaissement de l’hémangiome dès les premières prises
� Réponse dans plus de 90% des cas: souvent rapide et spectaculaire, MAIS aussi parfois plus lente.
� Véritable régression de l’hémangiome� Bonne tolérance chez nourrisson: attention
bronchospasme et risque hypoglycémie
"I've been doing pediatric dermatology for 25 years, and this is the fastest I've ever seen a new therapy change the way we do things," he said (Bernard A. Cohen, M.D., director of pediatric dermatology at the Johns Hopkins Children's Center).
Le propranolol
� Bétabloquant non sélectif, lipophile� Largement utilisé: hypertension
artérielle, insuffisance coronaire, insuffisance cardiaque, tachycardie, hyperthyroidie et la prévention des complications de l'hypertension portale, mais aussi pour le glaucome, la migraine, le stress post traumatique…
� Blocage effet des cathécholamines� Effets biologiques, rôle de la voie
béta adrénergique dans la vasculogenèse et l’angiogenèse
L’hémangiome infantile
Naissance
3-12 mois
VEGFbFGF
12-36 mois 3-7 ans
VEGFbFGF
PHASE DE PROLIFERATION
PHASE DE PROLIFERATION STABILISATIONSTABILISATION
PHASE LENTE DE REGRESSION
PHASE LENTE DE REGRESSION
Stress hypoxiquePROPRANOLOL
Christine Léauté-Labrèze, MD, University of Bordeaux - France
Ilona Frieden, MD, University of California - San Francisco
Jean-Jacques VOISARD, MD, Pierre Fabre Dermatologie
Disclosure of interest : Pierre Fabre Dermatologie
Christine LChristine Lééautautéé--LabrLabrèèzeze, MD, , MD, UniversityUniversity of Bordeaux of Bordeaux -- FranceFrance
Ilona Frieden, MD, Ilona Frieden, MD, UniversityUniversity of of CaliforniaCalifornia -- San FranciscoSan Francisco
JeanJean--Jacques VOISARD, MD, Pierre Fabre DermatologieJacques VOISARD, MD, Pierre Fabre Dermatologie
DisclosureDisclosure of of interestinterest : Pierre Fabre Dermatologie: Pierre Fabre Dermatologie
Propranolol in Infantile Hemangiomas:Results from an International Randomized, Placebo Controlled, Multidose, Adaptive Phase 2/3 Study
Design de de ll’é’étudetude
� Étude industrielle de phase II/III, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles
� Solution buvable pédiatrique de propranolol vsplacebo
� Critères d’inclusion◦ Age à l’initiation = 1 à 5 mois (seulement HI en phase
proliférative)
◦ HI mesuré > 1,5 cm de diam ètre
� Critères d’exclusion◦ HI à haut risque (risque vital ou fonctionnel –
ulcération sévère)
Design de l’étude
� Design adaptatif : sélection du meilleur bras à l’analyse intermédiaire
� Placebo versus 4 bras de propranolol
� Pas de comparateur corticoïde (Non approuvé dans les HI par FDA/EMA)
Doses et durées
discutées avec les
agences de santé.
1 mg/ kg/ j
Placebo
3 mg/ kg/ j
Placebo
Placebo
3 mois 6 mois
1 mg/ kg/ j
3 mg/ kg/ j
Critère principal d’efficacité
� « Résolution complète ou quasi-complète »à S24 (6 mois) comparé à J0
� Evaluation centralisée en aveugle par des experts (non investigateurs) sur photo
� Contrôle qualité de la photo effectué dans l’heure
� Reproductibilité Intra et Interindividuelle évaluée par tests statistiques
Hypothèse initiale : 55% vs 10% pour le placebo (di fférence : 45%)= 450 patients à inclure
www.clinicaltrials.gov
Canada
USA
Mexique
Perou
France
Italie
Espagne
Allemagne
Russie
République Tchèque
Roumanie
Australie
Nouvelle Zélande
Hongrie
Lituanie
Pologne
56 centres dans 16 pays
Une étude mondiale!
N=512
Screened
N=510
Consentements signés
N=460
Patients randomisés
N=456
Patients inclus en
double aveugle
N=50
Erreur screening
Décision parents / tuteurs : 12
Critères d’exclusion : 26
Autres raisons : 13
1 patient sans raison
N=2
Nb ICF signés
N=4
N'ayant pas reçu de traitement
Décision parents : 2
Pas de traitement disponible: 2
N=101
3 mg/kg/jour
6 mois
N=100
3 mg/kg/jour
3 mois
N=102
1 mg/kg/jour
6 mois
N=98
1 mg/kg/jour
3 mois
N=55
Placebo
Randomisation des patients
Conclusion de l’étude
� Essai de phase 2/3 randomisé en double aveugle
� 4 schémas de propranolol vs placebo ◦ 1 mg/kg versus 3 mg/kg◦ 3 mois versus 6 mois
� Critère principal = résolution (quasi) complète� Meilleur niveau d’efficacité = 3 mg/kg/jour
pendant 6 mois� Profil de sécurité satisfaisant dans tous les
bras de traitement
Un travail d ’équipe !
Collaboration avec DRCI du CHU de Bx et le CIC-P : Etude clinique, propranolol
versus placebo (appel d’offre interne)
Collaboration avec la cellule de valorisation de l’Université Bx2
(Trophée Curie de l’ANR en 2011)
Dépôts de brevet octobre2007 (EU)
et novembre 2007 (USA)
Valoriser le projet et avoir un propranolol pédiatrique
European patent issued in April 2011
&
US patent issued in 2012
European patent issued in April 2011
&
US patent issued in 2012
Développement d’un nouveau traitement de l’hémangiome infantile
Un exemple de partenariat public-privé réussio Dépôt de brevet
o Un partenaire industriel depuis juin 2008: Pierre Fabre Dermatologie
o Forme pédiatrique de propranolol disponible en ATU depuis avril 2010
o Etude multicentrique phase 2/3 avalisée par l’EMA (PIP validé) et la FDA (statut orphelin depuis sept 2008): 450 enfants, 56 centres dans le monde.
o Dépôts des dossiers en Mars 2013 pour l’EMA, Mai 2013 FDA: AMM attendue pour le printemps 2014
o Le propranolol a fait la preuve de son efficacité dans l’hémangiome infantile
o Sa tolérance est bonne, aucun effet ind ésirable inattendu
o AMM prévue d ébut 2014o Une forme topique à l’étude (projet
betaskin)
Bilan de 5 ans de la nouvelle vie du propranolol…
Merci Merci àà tous ceux qui participent tous ceux qui participent àà ce projetce projet
L’équipe de l’HDE de Bordeaux Les parents et les enfants
Le CHU et l’Université de Bordeaux