POLIMIXINAS: Revisión
Alejandro Lindarte C.Residente Farmacología Clínica
Universidad de La SabanaDepartamento de Farmacología Clínica y Terapéutica
2014
POLIMIXINAS
Descubiertas en 1947
Grupo de antibióticos Polipeptídicos
5 compuestos químicos: Polimixinas A-E
Polimixina B Polimixina E
Estructura Química
Estructura Química
Tony Velkov, Kade D Roberts. Pharmacology of polymyxins: new insights into an ‘old’ class of antibiotics Future Microbiol. 2013 June ; 8(6):
Mecanismo de Acción
Tony Velkov, Kade D Roberts. Pharmacology of polymyxins: new insights into an ‘old’ class of antibiotics Future Microbiol. 2013 June ; 8(6):
Mecanismo de Acción
http://watcut.uwaterloo.ca/webnotes/Pharmacology/microbesBacterialMembranes
PK/PD
FarmacocinéticaFarmacodinamia
SusceptibilidadResistencia
Compuestos de ColistinaColistina base
Colistin metansulfonato sódico
Perfil Farmacocinético
Colistimetato Sódico (CMS)
Colistina Base Polimixina B
Cmax NA 5- 7.5mcg/mL 1.8 mcg/mL
Tmax NA 10min IV N
V. Distribución No No No
U. proteinas No Conocido, baja 50% 79 -92%
Metabolismo Pro fármaco: hidrolisis No conocido No conocido
Vida media 2 -3 horas 5 horas 4.3 -6 horas
Eliminación 60% renal Sin cambios
80% renalSin cambios
0.04 -0.86% en orina sin cambios
Farmacocinética
100%
61.1%
7%
31%
Vm: 23.6 min
Vm: 55.7 min
Bergen PJ, Bulitta JB, Forrest A, Tsuji BT, Li J, Nation RL. Pharmacokinetic/pharmacodynamic investigation of colistin against Pseudomonas aeruginosa using an in vitro model. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54:3783–3789
Pacientes admitidos en UCI que recibían Colistina como tratamiento de BGN MR, que no estuvieran en terapia de reemplazo renal.Se administró CMS 3’UI (240mg CB) inf 15 min en 100cc SSN cada 8 horasConcentraciones a los 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, y 465 min despues del final de la 1ra y la 4ta dosis.
24 pacientes críticos, quienes recibían Polimixina B IV. Fueron enrolados, se colectaron muestras de sangre y orina a las 48h de tratamiento. Para determinar concentración y análisis farmacocinético.
Discusión
Las concentraciones plasmáticas adecuadas se alcanzan mas lentamente en Colistina, en comparación a Polimixina B, debido a su lenta formación desde CMS (y su PK individual).
Los modelos matemáticos proponen dosis de carga para Colistina y Polimixina B para alcanzar Concentraciones optimas lo mas rápido posible.
Farmacodinamia
• Perfil bactericida: AUC/tiempo
AUC= 20:
Reducción Log2 para Pseudomona aeruginosa y Acinetobacter baumannii
Susceptibilidad y Resistencia
Sensibilidad Usual Resistencia Usual
E. ColiKlebsiella sp.Enterobacter sp.Acinetobacter sp.Pseudomona aeruginosa
Serratia sp.Proteus spBurkholderia sp.Moraxella catarrhalisProvidencia sp.Morganella morganiiGram Positivos
Susceptibilidad y MICs
Activo contra Bacterias Gram negativas
Bacterias Gram positivas son usualmente resistentes.
La susceptibilidad para Polimixinas se debe realizar preferiblemente con disco de difusión.
Los puntos de corte de susceptibilidad varían, en estudios y organizaciones.
Susceptibilidad y MICs
Bergen PJ, Landersdorfer CB, Zhang J, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ‘old’ polymyxins: what is new? Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2012; 74(3):213–223
Susceptibilidad y MICs
Bergen PJ, Landersdorfer CB, Zhang J, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ‘old’ polymyxins: what is new? Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2012; 74(3):213–223
Mecanismos de Resistencia
Tony Velkov, Kade D Roberts. Pharmacology of polymyxins: new insights into an ‘old’ class of antibiotics Future Microbiol. 2013 June ; 8(6):
Mecanismos de Resistencia
• Sustitución de los fosfatos con grupos cargados positivamente por expresión de PhoP-PohQ
• Modificación del polisacárido del antígeno O
Modificación de LPS:
• fosfolípidos, lipoproteína y poliß1,6-N-acetilglucosamina.
Sobre expresión de genes para formar biofilm.
• expresión de mexAB-oprM, AcrAB-TolC
Bombas de flujo:
Enterobacterias
EnterobacteriasK. PeumoniaeP. aeruginosa
K. PeumoniaeP. aeruginosa
Mecanismos de Resistencia
• Estabilización de membrana en ausencia de Mg2+
expresión de OprH :
Expresion de Proteasas, periplasmaticas
• Mutacion de genes LpxA, LpxC, LpxD
Perdida del LPS
K. PeumoniaeP. aeruginosa
B. Cenocepacia
EnterobacteriasK. PeumoniaeP. aeruginosa
TOXICIDAD
Efectos AdversosToxicidad y precauciones
interacciones
Efectos Adversos
Polimixina B
• Reacciones anafiloides
• Eosinofílina• Fiebre• Urticaria y exantema• Nefrotoxicidad • Neurotoxicidad
Colistina
• Mareos • Parestesias• Neurotoxicidad• Nefrotoxicidad
Precauciones y Contraindicaciones
Contraindicaciones
• Hipersensibilidad • Miastenia Gravis• Oliguria• Embarazo• Enfermedad renal
Precauciones
• Puede inhibir la transmisión neuromuscular
• Discontinuar si aumento de BUN/Cr o disminución del gasto urinario.
• IM -> dolor
Toxicidad
• Incidencia: 6-14% (1 s)• Reversalibilidad 88% 1-3 meses
Nefrotoxicidad:
• Parestesias, somnolencia, debilidad muscular, ceguera parcial, vértigo confusión, alucinaciones convulsiones, ataxia, bloqueo neuromuscular
Neurotoxicidad:
Se evaluó la prevalencia de Nefrotoxicidad, definida por criterio RIFLE, en 225 pacientes con FR normal (121 CMS, 104 Polimixina B) que habían recibido mínimo 72 horas de terapia con Polimixinas. Estudio de cohorte multicentrico.
Interacciones Polimixina
Amino glucósidos Vancomicina
Anfotericina B Contraste
RIESGO DE NEFROTOXICIDAD
No se han identificado interacciones importantes de tipo farmacocinético.
USOS Y TERAPÉUTICA
Presentaciones y equivalenciaTerapéutica en falla renal
Presentaciones y Equivalencias
• Vial 1.000.000UI• Vial 2.000.000UI• Vial 5.000.000 UI
CMS
• Vial 50 mg (500.000 UI)
Polimixina B
80 mg de CMS = 1.000.000 UI de CMS
80mg de CMS = 30mg Colistina base
Polimixina B 500.000UI = 50mg
Dosificación • 2.5 -5 mg/kg/día de
Colistina• Dividido cada 6 -12 h• No exceder 5mg/kg/día
CMS
• 15000 – 25000UI/kg/día• Dividido q12h• No exceder
25000UI/kg/día
Polimixina B
BASADO EN EL MENOR PESOACTUAL IDEAL
Ajuste a función renal
TFG Dosis
>50 dosis normal
10-50 50 -100% q12h
<10 15% q12h
HD No estudios
TFG Dosis
>50 normal
10-50 2.5 -3.8mg/kg/dia q12h
<10 2.5mg/kgDia dividido q 12 h
HD 1,5mg/kg/36 horas
Polimixina B Colistimetato?
105 pacientes críticos:
TFG entre 3 y 169 ml/min/1.73m2
• 89 pacientes sin HD• 12 pacientes en HD intermitente• (HD Flow rate: 500-600ml/min)• 4 pacientes en TRR continua• (HD Flow rate: 42ml/min)
Ajustar una dosis de CMS basado en la farmacodinamia y farmacocinética del medicamentos así como su toxicodinamia con fin de optimizar el beneficio y minimizar el potencial desarrollo de resistencia, evidenciado recientemente.
METANSULFONATO SODICO COLISTINA SULFATO
Esquema de dosificación sugerido
Esquema de dosificación sugeridoTFG Dosis
>70 1. Carga: Css objeto x 2.0 x peso2. Mantenimiento: Css objeto (1.50x CrCL + 30) q8
10-70 1. Carga: Css objeto x 2.0 x peso2. Mantenimiento: Css objeto (1.50x CrCL + 30) q12
<10 no HD 1. Igual….
HD 1. Css objeto (1,5 x 0 (crCL) + 30) q122. Agrega : 50% DCD si admin 1h antes de terminar HD3. Agrega : 30% si DCD se administra despuesd e HD
TRRC 1. Css objeto (1.5 x 108 (CrCL) + 30) q 8-12h
CONCLUSIONES
Conclusiones CMS Polimixina B
Farmacocinética
Farmacodinamia
Resistencia
Toxicidad
Dosificación
Penetrancia en orina
Monitorización
Gracias….