Giuseppe Grandaliano UOC di Nefrologia, Dialisi e Trapianto
Dip. di Scienze Mediche e Chirurgiche
Università di Foggia
Dipartimento Interaziendale Trapianti di Rene (DITRE)
Percorso Diagnostico-Terapeutico Assistenziale nel paziente con Sindrome
Emolitico-Uremica
Hemolytic uremic syndrome (HUS)
HUS is defined by: – thrombocytopenia,
–microangiopathic hemolytic anemia
–acute renal failure with elevated serum creatinine levels, low glomerular filtration rates, microscopic hematuria, and subnephrotic proteinuria
Richard JH et al. Mol Immunol, 2015, 31–42
Toxins
Virus Drugs
Immunity
Classification of hemolytic uremic syndrome (HUS)
Noris M et al. Am J Kidney Dis, 2015, 359–375
Shiga Toxin-induced HUS
• Shiga toxin-induced HUS (Shiga-HUS) is the commonest TMA, most prevalent in children under the age of 5 years, with an annual incidence of 6 per 100,000
• It is characterized by severe thrombocytopenia, fragmentation hemolysis, renal failure, and hypertension. In extreme cases, the brain and other organs may be involved.
• The diagnosis depends on the detection of E. coli O157:H7 and other Stx-producing bacteria and their products in stool cultures
Richard JH et al. Mol Immunol, 2015, 31–42
HUS in Italy: the transition from STEC O157 to O26
0,28
0,05
Three-years rolling average incidence of HUS in <15 years population (cases * 100 000), by
STEC serogroup
Classification of hemolytic uremic syndrome (HUS)
Noris M et al. Am J Kidney Dis, 2015, 359–375
SEU Pneumococcica L’infezione da Streptococco pneumoniae (Sp) è responsabile nei bambini del 5-15% di SEU.
La maggior parte dei pazienti con SpSEU presentano polmonite, una minoranza di casi meningite o entrambi
Le neuroaminidasi batteriche clivando l’acido N-acetilneuraminico dalle glicoproteine della superficie cellulare esporrebbe l’antigene di Thomsen-Friedenreich all’interazione con IgM preformate.
Recentemente si sostiene che il sito del legame del fattore H venga danneggiato dalle neuraminidasi batteriche, permettendo un’attivazione complementare incontrollata e il successivo danno endoteliale
Atypical HUS
• Cases of atypical HUS (aHUS) are rare, one-tenth as frequent as Shiga-HUS
• The first presentations are most of the time in children, including neonates, but may not occur until later in life
• About 20% are familial phenomena. Infections and pregnancy may trigger an acute episode
Richard JH et al. Mol Immunol, 2015, 31–42
• The end-organ presentation is predominantly renal, but cardiac, neurologic, and more rarely large artery obstruction may occur
• The prognosis before recent treatment advances was poorer than for Shiga-HUS, with over half of cases progressing to end-stage renal failure and one quarter of patients dying of the disease
Atypical HUS
Richard JH et al. Mol Immunol, 2015, 31–42
Molecular basis of aHUS: imbalance between complement activators and regulators
Noris M et al. Am J Kidney Dis, 2015, 359–375
Genetic abnormalities in aHUS
Noris M et al. Am J Kidney Dis, 2015, 359–375
Classification of hemolytic uremic syndrome (HUS)
Noris M et al. Am J Kidney Dis, 2015, 359–375
Drug-induced thrombotic microangiopathy: a systematic review of published reports
Al-Nouri et al. Blood 125: 616-618, 2015
Drug-induced thrombotic microangiopathy: a systematic review of published reports
Al-Nouri et al. Blood 125: 616-618, 2015
Paradigm for atypical Hemolytic Uremic Syndrome recurrence
Zuber et al Transplant Rev 27: 117-125, 2013
• TMA considerata una sindrome paraneoplastica ed associata più frequentemente a coagulazione intravascolare disseminata e sintomi polmonari.
• TUMORI SOLIDI: Gastrico, mammella, prostata, polmone e forme a partenza sconosciuta
• SISTEMA EMOPOIETICO: Linfomi e mielomi
• Nel 90% dei casi i tumori solidi sono metastatici
• PEX o plasma infusion poco efficaci, eccetto in SEU secondarie a carcinoma prostatico
• SEU presentazione tipica per carcinoma prostatico metastatizzato
Neoplasie
Lupus eritematoso sistemico
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
Sclerodermia
Vasculiti
Patologie autoimmuni
Diagnosis 1st level
Thrombocytopenia
Microangiopathic anemia
Renal failure
Diagnosis 1st level
Atypical HUS
Secondary HUS STEC HUS
Diagnosis 2nd level
Clinical presentation
Characterization of bacterial infection
Identification of secondary HUS
Diagnosis 2nd level
Approccio clinico
Percorso diagnostico
Prelievi pre-trattamento
Studio fattori del complemento Complementemia C3-C4 e CH50 Fattore H Anticorpi anti fattore H MCP Fattore I Esami immunologici ANA, AntiDNA Scl 70 (Anti ENA) Anticorpi antifosfolipidi (Anti Beta2 glicoproteina 1 IgG/IgM, Anticardiolipina IgG/IgM)
Genetic diagnosis 3rd level
CFH, MCP, CFB, CFI
Combined mutations
Full analysis for mutations
in all 3 complement proteins
A rational system is required
expensive time-consuming
optimize the timely delivery of results
reduce the cost of screening
Kavanagh D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:591-6
Initial screen based on protein levels
normal levels
screening genes on the basis of their order of frequency of mutation detection
propose
CFH MCP CFI
ca. 30% ca. 10% 2 to 5%
CFH and CFI Levels
Factor H serum levels detect ca. 25% of patients with mutations
detect ca. 40% of patients with mutations
Factor I serum levels
neonates 170 to 397 g/ml
adults 242 to 759 g/ml
neonates 15 to 55 g/ml
Adults 39 to 100 g/ml
LOW
LOW
NORMAL
NORMAL
MCP Levels
PBMC FACS analysis
MFI in patients and family carriers of a heterozygous mutation should be approximately 50% of the normal range
blood compared with WT controls
FITC Anti-MCP
detect ca. 75% of mutations
LOW
quick and relatively cheap screening option for MCP mutations
100 tests 260 €
Screening strategy flow diagram
Regione Puglia
Diagnosi genetica
Policlinico di Bari
Score di gravità (Rose)
Terapia STEC-SEU/STEC Diarrea +
- Idratazione se non sovraccarico idrico
- Trattamento dialitico (Preferibile emodialisi convettiva/diffusiva continua)
- Antibioticoterapia: evitare chinolonici e sulfamidici (in vitro inducono upregulation STxs). Rifaximina 400mg x 2/die- Azitromicina
- Steroidi solo in caso di reazioni allergiche
- Rose’s score> o uguale a 4 tentare PEX (non schemi di intensità e durata trattamento)
- Rose’s score <4 Plasma infusion (20-25 ml/kg)
- Casi con coinvolgimento cerebrale e/o renale severo tentare breve ciclo Eculizumab (?)(Off label, cicli non codificati)
Terapia SEU atipica Rose’s score > o uguale a 4
- PEX (plasma exchange)
- Se plasma resistenza dopo 5 PEX o in casi particolari prima di 5 PEX avendo escluso secondarietà:
- Eculizumab e sospensione PEX
- Plasma resistenza: non significativa modificazione dei valori di piastrine, LDH, creatininemia
Rose’s score < 4
Plasma infusion (20 ml/Kg) e si valuta follow-up + rivalutazione Rose's score
Plasma Exchange
Lo scambio plasmatico è la terapia di 1° linea nell’aHUS.
Tutti concordano nell’utilizzare come liquido di scambio il plasma.
Il criosurnatant non sembra avere migliore efficacia rispetto al plasma.
E’ consigliabile scambiare di solito 1 volume plasmatico. In casi di notevole gravità clinica per le prime procedure si possono scambiare 1.5 volumi plasmatici/ procedura
Cadenza del trattamento: 1 seduta per 5 gg/settimana, poi 3 gg/settimana per 2 settimane poi a scalare (basarsi su andamento clinico).
Protocollo standard Eculizumab
- 900 mg/settimana per 4 settimane poi 1200 mg/quindicinale
- Vaccinazione tetravalente Neisseria Meningitidis + vaccino per serotipo B
- Amoxicillina/clavulanico o Ciprofloxacina per 15 gg
- Se non risposta clinico/laboratoristica valutazione CH50 per dosaggio attività farmaco e rivalutazione clinica
- Warning: Se presenza di anticorpi anti fattore H (titolazione) rivalutare approccio terapeutico
Terapia SEU atipica
Regione Puglia
1 CIR Policlinico Bari
4 PRN Foggia, Acquaviva, Lecce,
Tricase