Angina Pectoris Angina Pectoris Sindrom klinis dimana pasien Sindrom klinis dimana pasien serangan sakit dada yang khas : seperti serangan sakit dada yang khas : seperti ditekan atau terasa berat di dada yang ditekan atau terasa berat di dada yang seringkali menjalar ke lengan kiriseringkali menjalar ke lengan kiri Heart attackHeart attack
Angina pektoris adalah gejala utama dari penyakit jantung iskemik
Kondisinya ditandai dengan rasa nyeri yang dsangat didaerah substernal
Penyebab utama dari angina dikarenakan kesetidak seimbangan diantara kebutuhab oksigen miokard dengan suplai oksigen yang diantar oleh pembuluh coronary
Kestidak seimbangan ini mungkin disebabkan berkurangnya pengiriman O2 ke miokard atau bertambahnya kebutuhan miokard akan O2, atau kedua-duanya
Karena jantung normal akan menarik75% dari O2 darah pada keadaan istirahat, bertambahnya kebutuhan O2 terjadi dengan menambah pengaliran darah ke pembuluh coronary
• Tonus pembuluh darah : ‘key regulator’ perfusi jaringan , yang menentukan apakah jaringan menerima O2 dan nutrien sesuai kebutuhannya.
• Keseimbangan yang baik antara suplai & kebutuhan O2 PENTING untuk fungsi semua jaringan, khususnya otot jantung (miokardium)
• Tonus pembuluh darah adalah penentu pentingtdalam hal suplai O2 ke miokard dan kebutuhan akan O2
• Suplai O2 ke miokardium tergantung : tonus arteri koroner
• Kebutuhan O2 miokardium tergantung : arteriol sistemik (resistance vessels) dan vena (capacitance vessels)
FISIOLOGI KONTRAKSI & RELAKSASI OTOT POLOS
Perfusi dari jantung
Tonus pemnbuluh darah arteri coronary
Suplai O2 ke miokard
Ateri coronary kanan
Arteri coronary circumfle kiriLeft
Arteri coronay kiri anterior desendens
Ventricular wall stress
Arterioles ( resistance vessels)
Preload
Myocardial O2 DEMAND
Afterload
Veins (capacitance vessels)
Venous tone Arteriolar tone
Heart (pump)
Veins arteries
capillaries
• volume ventrikel pada akhir diastole (preload jantung) yang ditentukan terutama oleh banyaknya alir balik vena• tegangan dinding ventrikel selama sistole (afterload jantung), yang ditentukan oleh tekanan aorta dan ukuran ventrikel. Tekanan aorta atau tekanan darah ditentukan terutama oleh resistensi perifer• frekuensi denyut jantung , kontraktilitas miokardfaktor lain (minor) : energi aktivasi dan metabolisme basal
Faktor yang mempengaruhi kebutuhan oksigen otot jantung
‘Altering’ SVR‘Altering’ jlh darah yg
kembali ke jantung
Regulasi Tonus Vaskular 1. Endotelium Pembuluh Darah - NO (gbr1) - Endothelin (gbr2) 2. SSO - SSS lebih besar pengaruhnya dibanding SSParasimpatis - Aktivasi reseptor adrenergik -1 : vasokonstriktor - Aktivasi reseptor adrenergik -2 : vasodilatasi Efek NE pada reseptor adr -1 lebih besar dibanding reseptor adr 2 sehingga efek vasokonstriktor >>.3. Neurohormonal - Mediator neurohormonal berperan pada otot polos vaskular, sel endotelial dan neuron utk mengatur tonus vaskular.Mis : - katekolamin/epinefrin - AT II reseptor AT 1 : vasokonstriktor arteriol & vol. intravaskular - aldosteron : vol. intravaskular - antidiuretik hormon / arginin vasopresin : menstimulasi reseptor V1 arteriol konstriktor arteriol & mengaktivasi reseptor V2 renal vol. intravaskular.4. Mekanisme lokalAutoregulasi merupakan mekanisme homeostasis sel otot polos vaskular utk atau kan tekanan perfusi dengan cara vasokonstriksi atau vasodilatasi untuk mempertahankan aliran darah pada level yang konstan. - Tonus vaskular aliran darah juga di atur oleh metabolit : H+, CO2, O2, adenosine, lactate dan K+ yang berada di jaringan. - Mekanisme lokal ini terutama terdapat di organ utama seperti jantung, otak, paru & ginjal, sehingga aliran darah – suplai O2 - dapat diatur secara cepat sesuai kebutuhan metabolisme lokal organ-organ ini.
STRATEGI PENGOBATAN ANGINA
1. MEMPEBANYAK O2 DARAH
2. MENGURANGI KEBUTUHAN O2
Obat-obat yang digunaka terapi angina
Vasodilator Kardiak depresan
Nitrat Calcium bloker Beta bloker
Kerja lama
Kerja sedang
Kerja singkat
Organic nitrates CCB
Beta blockers
preload, afterload, vasodilate coronary
arteries, inhibit platelet aggregation
afterload, vasodilatae coronary arteries, may inhibit platelet aggregation, HR, contractility
Antiangina HR, contractility, afterload, CO, inhbit platelet aggregation
Profilaksis
Tujuan pemberian obat antiangina : - mengatasi atau mencegah serangan akut angina pektoris - pencegahan jangka panjang serangan angina Cara : mengembalikan imbangan dan cegah ketidakseimbangan suplai & kebutuhan oksigen miokard
SENYAWA NITRAT ORGANIK
Nitroglycerin:
Menurunkan tekanan darah Dilatasi pembuluh darah Sublingual : 0,3-0,6 mg 1,5-3 menit selama 30 menit
Transdermal: Salep 2%, dioleskan 15 mg/2,5 cm2 diatas kulit
dada atas ditutup plastik tiap 6-8 jam
• Mekanisme kerja NO : melibatkan pembentukan cGMP. • Misalnya : bila NO dibentuk oleh sel endothelial segera berdifusi keluar sel dan menuju sel otot polos yang terikat dengan gugus heme pada guanylyl cyclase mengaktivasi enzim ini menghasilkan cGMP dari GTP cGMP: * mengaktivasi kinase yang selanjutnya menghambat influks Ca ke sel otot polos, * stimulasi ca-calmodulin dari MLCK. me fosforilasi MLC me perkembangan tekanan otot polos vasodilatasi. * mengaktivasi fosfatase defosforilasi MLC
Cara Pemberian Obat
• Inhalasi : Amyl nitrate : - gas pada suhu ruangan - onset sangat cepat dan masa kerja sangat singkat (3 - 5 min)
• Sublingual : - cepat (mula kerja 1-3 min) - effektif untuk angina pectoris akut dan menghindari first-pass effects - masa kerja singkat (20-30 min) tidak cocok untuk terapi maintenance
• IV nitroglycerin : - mula kerja cepat mengatasi kambuhnya unstable angina
• Sediaan yang absorbsinya lambat (oral, buccal, transdermal) dapat digunakan sebagai profilaksis jangka panjang terhadap serangan angina (3 - 10 jam), tapi dapat menyebabkan tolerance
• Nicorandil dapat diberi per-oral (2 kali sehari) atau i.v. sedikit atau tidak ada toleransi
-BLOKER ADRENERGIK
Memblokade stimulasi simpatik kejantung,mengurangi tekanan sistolik, denyut jantung, kontraktilitas otot jantung, cardiac output, mengurangi kebutuhan O2
BETA BLOKER
Kegunaan klinik untuk pencegahan. Tidak untuk mengatasi serangan angina pectoris
Ca2+
SR
Peranan Ca2+ terhadap Kontraksi Otot Polos• Konsentrasi ion Ca2+ di sitosol rendah (10 -7M), sedang di extracellular & SR tinggi (2x10-3M).• Ca2+ dapat memasuki sitoplasma otot polos pembuluh darah dari bagian extracellular atau dari SR melalui kanal Ca2+ yang selektif.nya konsentrasi Ca2+ di sitosol menginisiasi kontraksi melalui pembentukan ikatan aktin miosin.
Actin myosincrossbridges
Vascular smooth muscle cells
Extracellular space
contraction
Ca2+
Ca2+
Ca2+
contraction relaxation
Ca2+
Ca2+ + CaM
Ca2+ + CaM
MLCK MLCK
Myosin-LC Myosin-LCP
Actin-myosincrossbridges
contractionVascular smooth muscle cells
L-type voltage-gatedCa2+ channel
NO
Guanylyl cyclase
Guanylyl cyclase*
cGMP GTP
Myosin-LC-Phospatase
Myosin-LC
relaxation
Myosin-LC-Phospatase
Mekanisme Kontraksi & Relaksasi Otot Polos• Kontraksi & relaksasi otot polos pembuluh darah dikontrol oleh beberapa mediator intrasel• Ca2+ masuk melalui kanal Ca2+ tipe L yang tergantung voltage ( L-type volgated Ca2+ channels) stimulus utama untuk kontraksi. Ca2+ masuk ke sel mengaktivasi calmodulin (CaM). Kompleks Ca2+-CaM mengkativasi MLCK menjadi MLC fosforilasi. MLC terfosforilasi berinteraksi dengan actin menjadi actin myosin crossbridges proses yang meenginisiasi kontraksi sel otot polos.• Relaksasi dikoordinasi oleh tahap sampai terjadinya defosforilasi inaktivasi MLC.• Difusi NO ke sel mengaktivasi guanylyl cyclase guanylyl cyclase yang teraktivasi mengkatalisis GTP menjadi cGMP. cGMP mengaktivasi MLC fosfatase defosforilasi mencegah pembentukan actin-myosin crossbridge relaksasi.
Ca2+ + CaM cGMP GTP
Myosin-LC-Phospatase
Ca2+ + CaM cGMP GTP
Myosin-LC-Phospatase
Myosin-LC-Phospatase
Ca2+ + CaM cGMP GTP
MLCK Myosin-LC-Phospatase
Myosin-LC-Phospatase
Ca2+ + CaM cGMP GTP
MLCK
Myosin-LC Myosin-LCP Myosin-LC
MLCK Myosin-LC-Phospatase
Myosin-LC-Phospatase
Ca2+ + CaM cGMP GTP
Actin-myosincrossbridges
contraction relaxation
MLCK
Myosin-LC Myosin-LCP Myosin-LC
MLCK Myosin-LC-Phospatase
Myosin-LC-Phospatase
Ca2+ + CaM cGMP GTP
Kimia 4 klas sebagai anti angina :1. Phenylalkylamines : Verapamil (Calan) 2. Benzothiazipines : Diltiazem (Cardizem) 3. Dihydropyridines : Nifedipine (Procardia), nimodipine (Nimotop), nicardipine (Cardene) 4. Diarylaminopropylamine ethers: Bepridil (Vascor)
Calcium Channel Blocker
CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
A. Klasifikasi dan farmakokinetika
Obat-obat dari golongan ini antara lain adalah:nifedipine, diltiazem, verapamilAktive diberikan per oral, half-lives 3 – 6 jam.
B. Mekanisme kerja Obat ini memblokadecalcium channel.
C. Efek Merelaksasi pembuluh darah.
D. Kegunaan diklinik Nifedipine digunakan untuk mengatasi serangan angina pectoris makut untuk mencegah
E. Toksisitas: S, oedem,nausea, , pening.embelit
- Oral aktif-‘ First-pass metabolism’ dan protein binding tinggi-Sebagian besar CCB digunakan untuk mengatasi angina aktif dalam waktu 30 menit setelah pemberian oral (t1/2 beberapa jam) - Bepridil , amlodipine memiliki t1/2 yang lebih lama (24-50 jam)
Farmakokinetik
Obat Bioav oral Mula kerja (rute) T1/2 (jam) Disposisi
Amlodipine
65-90 Tidak ada data 30-50> 90%%pp,
metab. Luas
Felodipine
15-20 2-5 jam (oral) 11-16> 90% pp, metab
luas
Nifedipine 45-70< 1 menit (IV), 5-20 menit
(sublingual,oral)4
90% pp, dimetab jadi lactic acid
80% obat & metabolit
dieksresi dlm urin
Bepridil 60 60 menit (oral) 24-40>99% pp, metab
luas
Diltiazem 40-65< 3 menit, > 30 menit
(oral)3-4
70-80% pp, eksresi feses
Verapamil 20-35<1,5 menit (IV), 30 menit
(oral)6
90% pp, 70% eliminasi di ginjal,
15 % oleh sl. cerna