MODELOS COMPARTIMENTALES
MODELACIN MATEMTICA
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Ingeniera
Karol Cascavita, I.M, MSc. Modelacin Matemtica Universidad Nacional de Colombia
Muchos fenmenos fsicos como la dispersin de un frmaco en el organismo, la
propagacin de una enfermedad o la cintica de una reaccin qumica, entre otros,
pueden ser modelados empleando estructuras compartimentales.
Estos modelos se caracterizan porque el fenmenos se descompone en partes o
compartimientos, los cuales interactan entre s a travs de procesos de
intercambio o flujo. El flujo puede ser un intercambio de partculas, molculas,
personas, sustancias, etc. El ejemplo ms simple es la estructura
monocompartimental que describe, p.ej. el proceso de desintegracin radiactiva, en
la cual una sustancia A se desintegra formando otra (B).
MODELOS COMPARTIMENTALES:
INTRODUCCIN
Adt
dA
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El planteamiento de un modelo compartimental se fundamenta en el principio de
conservacin de masa.
El caso del modelo compartimental anteriormente planteado supone una velocidad
de variacin de la masa A proporcional a la magnitud de A, se trata de un
compartimiento de primer orden:
n=0
n=1
Compartimento lineal
Compartimento no-
lineal n=2
MODELOS COMPARTIMENTALES:
INTRODUCCIN
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Aunque los compartimentos de primer orden son los ms usados en las diferentes
aplicaciones, los compartimientos de orden superior son importantes, p.ej. para la
incorporacin de trminos de saturacin.
La masa de A variar en el tiempo
hasta alcanzar el punto de equilibrio,
es decir hasta cumplir:
MODELOS COMPARTIMENTALES:
INTRODUCCIN
I(t)A
)( 2AtIdt
dA
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Los modelos compartimentales se componen de:
Compartimentos
Flujos intercompartimentales
Funciones de incorporacin
Funciones de descarga
Incorporacin Eliminacin
Compartimentos
Flujo intercompartimental
MODELOS COMPARTIMENTALES:
INTRODUCCIN
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Los modelos compartimentales se pueden clasificar en:
Cerrados: No tienen trminos de incorporacin, como tampoco de eliminacin, es
decir, solo cuenta con trminos de flujo intercompartimental.
Abiertos: Cuentan con uno o ms trminos de incorporacin y/o eliminacin.
Catenarios: Todos los compartimentos estn arreglados en cadena, uno detrs de
otro, es decir, un compartimiento solo se relaciona con el anterior y el posterior.
MODELOS COMPARTIMENTALES:
INTRODUCCIN
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Centralizados (mamarios): Existe un compartimento central (padre) conectado
con otros compartimentos en la periferia (hijos), no existe transferencia de masa
entre los hijos, solamente entre padre e hijos.
Ntese que los flujos de masa entre los compartimentos pueden darse en dos
direcciones, no necesariamente en una, tal como en el caso de los problemas de
cintica en reacciones qumicas.
MODELOS COMPARTIMENTALES:
INTRODUCCIN
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Conocer la concentracin del medicamento en el cuerpo
en cualquier momento despus de su ingestin resulta
ser una informacin importante cuando se requiere
administrar dosis adecuadas a un paciente. El estudio de
la dinmica de un medicamento en el cuerpo se
denomina farmacocintica. Una forma de modelar
estos problemas es mediante compartimentos, cada uno
de los cuales corresponder a algn(os) rgano(s)
involucrados en el proceso. En cada uno de estos
compartimentos resulta importante conocer la tasa de
variacin del medicamento, lo cual se puede hacer
mediante la ecuacin de balance:
Tasa Neta= Tasa de Entrada Tasa de Salida
MODELOS COMPARTIMENTALES:
INTRODUCCIN
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Considerando un modelo de dos compartimentos: uno que
representa el tracto gastrointestinal y otro que representa la
sangre, se pueden plantear dos ecuaciones de balance
desacopladas as:
donde la constante k1 muestra la rapidez de transferencia del
medicamento a la sangre, mientras la constante k2 muestra la rapidez de la accin de riones e hgado en la eliminacin
del medicamento de la sangre. De que factores dependen
los valores de estas constantes?
MODELOS COMPARTIMENTALES:
CONCENTRACIONES DE QUIMICOS EN EL ORGANISMO HUMANO
00 )(
00
21
1
)y(tyk x(t)kdt
dy(t)
)x( x(t)I(t) - kdt
dx(t)
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Asumiendo que el tracto gastrointestinal contiene una
concentracin inicial del medicamento (A), la cual no es
reforzada por ninguna dosis adicional, I(t)=0 y:
donde la primer EDO puede ser solucionada por separacin
de variables:
Entonces la segunda expresin ahora puede ser resuelta,
empleando factor integrante:
MODELOS COMPARTIMENTALES:
DOSIS NICA DE UN MEDICAMENTO
00 )(
0
21
1
)y(tyk x(t)kdt
dy(t)
A)x( x(t)kdt
dx(t)
Aex(t) t-k1
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Es de observar que las constantes k1 y k2 dependen no solo del tipo medicamento, sino de la edad y salud del
paciente, entre otro factores. Tomando entonces los datos
para estas constantes provistos por una empresa
farmacutica para un tipo de antihistamina y ciertas
caractersticas medias de un tipo de paciente:
MODELOS COMPARTIMENTALES:
DOSIS NICA DE UN MEDICAMENTO
)()(
00 )(
12
1
21
1
2
t-kt-k
t-k
eekk
Akty
)y( Aetykdt
dy(t)
hk
16931.01
hk
10231.02
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Y definido un valor de A=1 unidad de concentracin de
antihistamnico, se puede trazar la
siguiente trayectoria de solucin
dentro del retrato de fase del
sistema.
Como se observa la concentracin
en el tracto digestivo desaparece
mucho antes que se reduzca a
cero la concentracin del qumico
en la sangre.
MODELOS COMPARTIMENTALES:
DOSIS NICA DE UN MEDICAMENTO
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LOS RETRATOS DE FASES: UNA FORMA DE CONOCER LA
SOLUCION SIN SOLUCIONAR EL PROBLEMA
Espacio de Estado
Variables de Estado
Lneas Ceroclinas
Puntos de Equilibrio
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LOS RETRATOS DE FASES: UNA FORMA DE CONOCER LA
SOLUCION SIN SOLUCIONAR EL PROBLEMA
Punto de Equilibrio
Punto de Equilibrio
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Ya sea a partir de la solucin analtica planteada, o a partir de una solucin numrica, se puede trazar el comportamiento de la concentracin del antihistamnico en los dos compartimentos estudiados. Este grfico muestra que requieren cerca de 9 h para que el qumico desaparezca del tracto digestivo y ms de 5 das para que su concentracin en la sangre sea mnima.
MODELOS COMPARTIMENTALES:
DOSIS NICA DE UN MEDICAMENTO
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En muchos casos se requiere mantener durante un determinado tiempo, una concentracin definida de un medicamento en la sangre, con el fin de permitir su accin en el rgano correspondiente. En este tipo de tratamientos la dosis del medicamento se repite peridicamente buscando sostener la concentracin del qumico en la sangre dentro de unos determinados lmites: uno inferior que garantice el efecto y otro superior que asegure el bienestar del paciente.
MODELOS COMPARTIMENTALES:
DOSIS REPETIDA DE UN MEDICAMENTO
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La solucin de este problema, definido por el sistema de ecuaciones diferenciales presentado inicialmente, podra ser solucionado analticamente siempre y cuando la
funcin I(t) lo permita. Para el caso mostrado, en el cual la dosis es suministrada peridicamente cada 8 h y por cortos perodos de tiempo, la solucin analtica podra plantearse subdividiendo el dominio del tiempo en tramos, para valores de
I(t)0 y para I(t)=0, en donde el estado final de un periodo es la condicin inicial del siguiente.
MODELOS COMPARTIMENTALES:
DOSIS REPETIDA DE UN MEDICAMENTO
)(
21
1
tyk x(t)kdt
dy(t)
x(t)kI(t)dt
dx(t)
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No obstante resulta un poco ms simple implementar una solucin numrica para este problema, los resultados de aplicar el mtodo de Runge-Kutta de cuarto orden se observan en esta grfica.
MODELOS COMPARTIMENTALES:
DOSIS REPETIDA DE UN MEDICAMENTO
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Finalmente, se puede observar como en virtud del valor de la constante k2, la dosis administrada al paciente en el caso anterior, puede ser adecuada o perjudicial.
MODELOS COMPARTIMENTALES:
DOSIS REPETIDA DE UN MEDICAMENTO
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SOLUCIN NUMERICA:
RUNGE-KUTTA (EXPLCITO)
La solucin analtica de un sistema NL de ODEs resulta compleja, as que si se requiere observar la variacin de cada variable en el tiempo [x(t), y(t)], se necesita implementar un procedimiento numrico.
El Mtodo de Runge-Kutta de cuarto orden es uno de los algoritmos numricos ms empleados para aproximar una solucin discreta de [x(t),y(t)].
Las expresiones del mtodo de Runge-Kutta de cuarto orden son:
),,( tyxfdt
dx(t) ),,( tyxf
dt
dy(t)
)22(6
1
)22(6
1
43211
43211
kkkkyy
mmmmxx
nn
nn
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SOLUCIN NUMERICA:
RUNGE-KUTTA
n = 0 n = 1 n = 2 n = ... y1
y2
yn-1 yn
x1 x2 xn-1
xn x0
y0
)22(6
1
)22(6
1
43211
43211
kkkkyy
mmmmxx
nn
nn
),,(
)2
,2
,2
(
)2
,2
,2
(
),,(
334
223
112
1
kymxhtfhm
ky
mx
htfhm
ky
mx
htfhm
yxtfhm
nnn
nnn
nnn
nnn
),,(
)2
,2
,2
(
)2
,2
,2
(
),,(
334
223
112
1
kymxhtghk
ky
mx
htghk
ky
mx
htghk
yxtghk
nnn
nnn
nnn
nnn
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William Kermack y Anderson McKendrick formularon en 1927 el artculo Contributions to the mathematical theory of epidemics en el Bulletin of Mathematical Biology. En este artculo se presenta un modelo fundamental para el anlisis de la propagacin de enfermedades contagiosas, denominado SIR. Este modelo compartimental divide una poblacin cerrada en tres grupos (compartimientos): Sanos, Infectados y Recuperados. Sanos: es grupo de poblacin susceptible a ser infectada por el agente. Infectados: es el grupo de poblacin afectada por la enfermedad y que esta en posibilidad de transmitir esta a otras personas. Recuperados: es el conjunto de personas que fueron afectados por la enfermedad pero ya no estn en capacidad de transmitir la enfermedad. Si se trata de una enfermedad para la cual el cuerpo genera anticuerpos efectivos, los Recuperados no vuelven al compartimiento de sanos.
MODELOS COMPARTIMENTALES:
PROPAGACIN DE UNA EPIDEMIA
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Este es un modelo de tres compartimentos, cerrado y no-lineal, conformado por el siguiente sistema de ecuaciones:
Ntese que siempre se cumple: lo cual ratifica que el total de la poblacin analizada es igual en todo momento, es decir el modelo es cerrado.
MODELOS COMPARTIMENTALES:
PROPAGACIN DE UNA EPIDEMIA
Idt
dR
ISIdt
dI
SIdt
dS
0dt
dR
dt
dI
dt
dS
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El trmino a S I define la cantidad de individuos sanos que se infectan, por unidad de tiempo. Este trmino se relaciona con la Ley de accin de masas y se interpreta como la cantidad de potenciales encuentros de individuos sanos con infectados, afectado por un coeficiente que relaciona el nivel de exposicin y la habilidad del agente infeccioso para transportarse de un individuo a otro.
Por otro lado, el flujo entre el compartimiento de individuos infectados e individuos recuperados se define como b I, donde b se entiende como el inverso del tiempo de recuperacin de un individuo infectado (T).
Individuos con menos de
1 da de infeccin
Individuos con menos de
T das de infeccin
MODELOS COMPARTIMENTALES:
PROPAGACIN DE UNA EPIDEMIA
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Al igual que en casos anteriores, la naturaleza no-lineal del modelo hace compleja la solucin analtica, pero algunos anlisis pueden desarrollarse antes de recurrir a un procedimiento numrico. Se puede considerar una epidemia si se presenta una velocidad de crecimiento de la poblacin infectada positiva, es decir si:
Umbral epidemiolgico
Nmero crtico de poblacin Susceptible
S*
MODELOS COMPARTIMENTALES:
PROPAGACIN DE UNA EPIDEMIA
0 ISIdt
dI
1
SIZ
*S
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El modelo SIR, aunque logra emular algunos comportamientos observados en episodios epidmicos registrados, posee algunas limitaciones, asociadas a las hiptesis empleadas para construirlo: La poblacin se considera homognea, no considera estratificacin por edad, estructura social, distribucin geogrfica, etc. No se considera periodo de incubacin del agente infeccioso, es decir, segn el modelo una persona que acaba de contraer la enfermedad se comporta igual que una persona infectada hace mucho ms tiempo. La duracin de la infeccin es el mismo tiempo de duracin de la enfermedad. El modelo esta planteado par una poblacin cerrada, no se consideran nacimientos, migraciones, fallecimientos por causas diferentes a la epidemia, etc.
MODELOS COMPARTIMENTALES:
PROPAGACIN DE UNA EPIDEMIA
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Ejemplo: La gripe de Hong-Kong, fue una epidemia de influenza tipo A subtipo H3N2, que se inici en Hong-Kong en 1968, infectando alrededor del 15% de la poblacin de Hong-Kong y provocando la muerte de alrededor de un milln de personas. Para finales de 1968 la gripa lleg a Estados Unidos dejando cerca de 38.000 personas muertas. Considerando que la gripe de Hong-Kong tiene un periodo de infeccin de 3 das, que un individuo sano hace contacto con el 0.5% de la poblacin infectada por da y que, de cada 6 contactos con infectados, un individuo susceptible resulta contagiado con el virus, se tiene que:
MODELOS COMPARTIMENTALES:
PROPAGACIN DE UNA EPIDEMIA
3
1
1200
1
6
1
100
5.0
Idt
dR
ISIdt
dI
SIdt
dS
3
1
3
1
1200
1
1200
1
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MODELOS COMPARTIMENTALES:
PROPAGACIN DE UNA EPIDEMIA
0
10
7900000
0
0
0
R
I
S
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Comportamiento de la poblacin infectada por el virus AH1N1 (Gripe A) en Mxico, entre los meses de marzo a mayo de 2009.
MODELOS COMPARTIMENTALES:
PROPAGACIN DE UNA EPIDEMIA
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Una variante del modelo SIR es el modelo SEIR. Este modelo incorpora una compartimiento ms, denominado poblacin expuesta, el cual se refiere a los individuos que han adquirido la infeccin, pero an no estn en capacidad de transmitir el virus pues el mismo est en periodo de incubacin. As el sistema de compartimientos y ecuaciones para este caso ser:
De forma anloga a lo expuesto en relacin al tiempo de infeccin, el coeficiente g se interpreta como el inverso del periodo de incubacin del virus.
MODELOS COMPARTIMENTALES:
PROPAGACIN DE UNA EPIDEMIA
Idt
dR
IEdt
dI
ESIdt
dE
SIdt
dS
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Considerando el caso de la gripe de Hong-Kong, pero ahora con un tiempo de incubacin del virus igual a 2 das, se tiene:
MODELOS COMPARTIMENTALES:
PROPAGACIN DE UNA EPIDEMIA
Idt
dR
IEdt
dI
ESIdt
dE
SIdt
dS
3
1
3
1
2
1
2
1
1200
1
1200
1
0
10
10
7900000
0
0
0
0
R
I
E
S
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Normalmente los periodos en los que se analiza la propagacin de una epidemia son reducidos como para tener en cuenta el crecimiento de la poblacin, de aqu que la aproximacin con modelos cerrados es vlida. Sin embargo en algunos casos deben ser adicionados trminos de incorporacin y de eliminacin a los compartimientos, especialmente cuando se desea estudiar el impacto de la vacunacin en las epidemias.
Porcentaje de neonatos que son vacunados para crear inmunidad contra el agente infeccioso.
Tasa de natalidad o mortalidad de la poblacin.
Poblacin total en el tiempo t.
MODELOS COMPARTIMENTALES:
PROPAGACIN DE UNA EPIDEMIA
RIdt
dR
IISIdt
dI
SISPNdt
dS
)1(
N
P