KEMOTERAPÖTİKLER VE BÖBREK
Dr. Gülizar ŞahinHaydarpaşa Numune Eğitim Araştırma
Hastanesi Nefroloji Kliniği23.10.2015
KEMOTERAPÖTİKLER VE BÖBREK
• Böbrek hastalıkları ve kanser ilişkisi uzun zamandır bilinmektedir
• Maligniteli hastalarda %50-60 gibi yüksek oranlarda KBH herhangi bir evresine rastlanılmaktadır ve ilaçların biyoyararlılığı ve toksisitelerini etkilemektedir
• Kanser hastalarında çeşitli böbrek hastalıkları gelişmesi sağkalımı ve tümörün yeterince tedavi edilebilirliğini engellemektedir
KEMOTERAPÖTİKLER VE BÖBREK
• Kanser ilaçlarının bir kısmı doğrudan ya da dolaylı olarak böbrekleri etkiler
• Geleneksel nefrotoksik ilaçlar iyi bilinmektedir
• Ancak son dönemde geliştirilen moleküler hedefli tedavilerin klinik kullanımı ile böbrek yan etkileri spektrumu çok genişlemiştir
• Pandora’nın kutusunun açılması gibi çok sayıda nefrotoksik olaylar- HT - elektrolit - asit baz bozuklukları görülmektedir
• KTPorta C. Nat Rev Nephrol, 2015
Nefropatisi olan ve olmayan hastalarda riskler
•Antikanser ilaçların toksik renal etkileri•Diğer ilaç toksik etkileri ( bifosfonat, ağrı kesiciler)•AKI ve KBH da ilaç riskleri
Hemodiyaliz hastaları •RKÇ verisi yok•İlaçların farmakokinetik özellikleri bilinmemekte veya az bilgi var•Doz ve tedavi zamanlaması bilinmemekte •Diyalizde kanser tedavisine nihilistikyaklaşım
Transplant hastaları •İmmunosupresiv tedavi ve Ca riski •Ca sonrası İS tedavi
Böbrek tm veya nefrektomilihastalar
•Metastatik hastalarda moleküler hedefli ajanlarla toksisite riski yüksek
Tüm hastalar •Onkonefrolojik klinik çalışmalara ihtiyaç
ONKO-NEFROLOJİK SORUNLAR
Onko-Nefroloji: Renal Toksisite
• Kanserli yatan hastalarda ABH ve elektrolit bozuklukları en sık karşılaşılan böbrek hastalıklarıdır
• Anderson Kanser Merkezi >3 ay takipli 3558 hasta
• ABH : %12 sıklık
ABH Risk Faktörleri (multivariate analiz)
Risk Faktörleri Odds Ratio
DM 1.89
KT 1.6
IV Kontrast 4.5
Hiponatremi 1.97
Antibiyotikler 1.5
Salahudeen AK CJASN 2013
KANSER VE TEDAVİSİ SIRASINDA GÖRÜLEN BÖBREK HASTALIKLARI
• Lösemi
Sık: Sepsise bağlı ABH, volum kaybı
Nadir: GN, İnfiltratif hastalıklar, Tümör Lizis Sendrom
• Myelom
Sık: Myelom böbreği, Volum kaybına bağlı AKI
Nadir: Amiloidoz, LCDD, Fanconi, Hiperkalsemiye bağlı ABH, MPGN Tip I
• Lenfoma
Sık: TLS veya volum kaybına bağlı ABH
Nadir: Obstrüktif üropati, infiltratif hastalıklar, MCD (Hodgkin)
MPGN Tip I (Non Hodgkin Lenfoma)
• Renal cell CA:
Sık: Anti-VEGF toksisite
Nadir: Obstrüktif üropati, membranöz GN
KANSER VE TEDAVİSİ SIRASINDA GÖRÜLEN BÖBREK HASTALIKLARI
• AC ve Baş boyun kanserleriSık: Platinyum toksisitesiNadir: SIADH, membranöz GN
• Genitoüriner ve Jinekolojik kanserlerSık: Obs. ÜropatiNadir: Platinyum toksisitesi
• Sık Kullanılan Kanser Tedavilerinde Böbrek HastalıklarıSık: ABH, tubulopatiKT ilaçlara bağlı KBH (cis-platin, ifosfamid, methotrexate) HSCT bağlı komplikasyonlar, antikanser ilaçlara bağlı (proteinüri, TMA, HT)Nadir: Radyasyon nefriti, TMA, GN
• Obstrüktif ÜropatiSık: Genitoüriner ve jinekolojik kanserlerNadir: Lenfoma
Kemoterapi İlişkili Nefrotoksisite İçin Risk Faktörleri
• Tümör ilişkili böbrek etkileri
Doğrudan böbrek tutulumu
MM bağlı böbrek hasarı
Böbrek infiltrasyonu ( lenfoma ve
lösemi )
Üriner obstrüksiyon, tm bağlı
glomerülopatiler
• İndirekt etkiler
Gerçek volum kaybı (diyare
artmış diürez)
Efektiv volum düşüklüğü
(kardiyomyopati, malign asit, plevral
efüzyon)
Metabolik etkiler
(hiperürisemi ve hiperkalsemi)
• Olağan İlaç toksisitesi
Yüksek doz ilaç, uzun süreli
tedaviler
İlaç ve metabolitlerinin
intratubuler lümende kristal
yapı oluşturması
Doğrudan ilaçların güçlü
nefrotoksik etkisi
Kombinasyon tedavilerle
nefrotoksisite artışı
NSAID, aminoglikozid ve
kontrast madde
Kemoterapi İlişkili Nefrotoksisite İçin Risk Faktörleri
Hasta ilişkili faktörler• İleri yaş • Altta yatan ABH, KBY • immun yanıt genleri• İlaçlara karşı artmış allerjik
reaksiyonlar • İlaç /toksin toksisitesine neden
olan farmakogenetik• Hepatik ve renal CYP450
enzim sistemi gen mutasyonları
• Renal transporter ve transport proteinleri gen mutasyonları
Renal ilaç dağılımı kontrolü• Böbreklerde yüksek kan (ve
ilaç) dağılım oranı • Toksinlerin proximal tubular
emilimi• Medulla ve interstisyumda
artmış ilaç /toksin konsantrasyonu
• SOR biyotransformasyonu -Oksidatif stres
Tubuler Hasar
• Akut Tubuler HasarPlatinum,zolendronat,ifosfamid, mitramisin,pentostatin, imatinib,diaziquone, pemetrexed• Tubuler Sendromlar• RTAİfosfamid, amfoterisin, CNI• Fanconi benzeri sendromCisplatin, ifosfamid, imatinib,Pemetrexed
• Tuz KaybıCisplatin, azacitidin• Magnezyum KaybıCetuximab, cisplatinpanitumumab
• Nefrojenik Diabetes İnsipidusCisplatin, ifosfamid, pemetrexed• Akut İnterstisyel NefritSorafenib, sunitinib• Kristal NefropatiMethotrexat, asiklovir• Uygunsuz ADH SendromuSiklofosfamid, vinkristin
Glomerül hasarı
• FSGS
IFN, Pamidronat, Zolendronat
• Minimal değişiklik
IFN, Pamidronat
• Proteinüri
Sorafenib, Sunitinib, Vatalanib, Axitinib
Renal Vasküler Hasar
Trombotik Mikroanjiopati
(Antianjiogenez ilaçlar)
• Bevacizumab (anti VEGF monoklonal antikor)
• Tirozin kinaz inhibitörleri
(Sorafenib, Sunitinib, İmatinib)
Diğer
• Gemcitabin, Mitomisin C, IFNα
Monoklonal Antikorlar
Bevacizumab ProteinüriNefrotik sendromGNİnterstisyel nefritTMA
Cetuximab Hipomagnezemi
Panitunimab Hipomagnezemi
Tirozin kinaz İnhibitörleri
Sunitinib İnterstisyel nefritTMA
Sorafenib İnterstisyel nefrit
Vatalanib Proteinüri
Vandetanib Proteinüri
Axitinib Proteinüri
Imatinib Proteinüri
mTOR İnhibitörleri
ProteinüriABHFokal glomerülosklerozATNTMA
Yeni KT Ajanlar ve Nefrotoksisite
Renal Vasküler Hasar
Trombotik Mikroanjiopati
(Antianjiogenez ilaçlar)
• Bevacizumab (anti VEGF monoklonal antikor)
• Tirozin kinaz inhibitörleri
(Sorafenib, Sunitinib, İmatinib)
Diğer
• Gemcitabin, Mitomisin C, IFNα
Bevacizumab
• Anti VEGF antikor (antiangiogenez)
• HT (tm yanıtını gösterir), RAS - KKB önerilmekte
• Proteinüri (2-3 katı) Hastaların tümünde proteinüriçoğu 1 gr - az kısmı nefrotik düzeyde
• Renal etkiler 3-17. ayda görülmüş
• ABH %50 sıklık, bx: tümü TMA
• İlaç kesimi ile böbrek fonksiyonları düzelmiş
• Ayrıca FSGS, kriyoglobulinemi, akut interstisyelnefrit, immunkompleks GN
Gurevich F, Am J Med 2009Izzedine H, AJKD 2009
Gemcitabine
• Pirimidin antagonisti, AC, pankreas, mesane, meme tm.
• 29 hastalık seri tümü ABH gelişimi• HT (26/29), ödem (21/29), KKY(7/29)• Tüm hastalarda TMA (anemi, trombositopeni,
LDH artışı)• Tedavi:ilacın kesilmesi, destek tedaviler • Plazmaferez az etkili veya etkisiz bulunmuş • 19 hasta tam / parsiyel remisyon, 3 hasta KBY,7 hasta HD ihtiyacı olmuş
Glezerman IG, Clin Nephrol, 2009
Sunitinib- Sorafenib
• VEGFR inhibitoru – metastatik RCC tedavisi
• Proteinüri, hipertansiyon, nefrotik sendrom, TMA, GN
• Tedavi sırasında NS gelişirse tedavi kesilmeli
• Axitinib oral TKI, RCC olan %32 hastada proteinüri
• Sunitinib daha hafif proteinüri yapmakta
• Hafif,orta ve ağır BY de doz değişikliğine gerek olmaz.
• Diyaliz hastalarında sunitinibe maruziyet %47 azaldığı icin ilac dozu 2 katına dek arttırılabilir.
• Sorafenibin hemodiyaliz hastalarına kullanımına dair araştırma yoktur.
Rixe O, Lancet Oncol 2007Launay-Vacher V, 2007
Glomerül hasarı
• FSGS
IFN, Pamidronat, Zolendronat
• Minimal değişiklik
IFN, Pamidronat
• Proteinüri
Sorafenib, Sunitinib, Vatalanib, Axitinib
İnterferon
• IFN ᾳ hepatit ve malignitelerde kullanılır• Podosit hasarı (podosit hücresel proliferasyon ve
metabolizmasında değişim, podosit oksidatifkapasite artışı)
• IL-6, 13 gibi permeabilite faktörleri yapımını arttırıp FSGS, MCD gelişimi
• Tedavinin 5. gün -22. ay • Nefrotik proteinüri 2.3-28gr/gün• IFN kesilmesi ve ks tedaviyle tüm hastalarda tam
remisyon (53 gün- 12 ayda)
Markowitz GS, CJASN 2010
İnterferon
FSGS• 10 hastalık seri (19 gün-20 ay )• Proteinüri: 6.3-42gr/gün, 8 hasta ABH• Tam- parsiyel remisyon(4/10 ) • Altı hastanın 2 tanesi steroidle remisyonKollapsing FSGS• 14 hastada 1-48. ayda gelişim• Proteinüri: 1.9-27gr/gün, 11 hastada ABH• Tam remisyon:1 , parsiyel remisyon: 3 hasta • steroid yararsız
Collovic M, Lclin Pathol ,2006
Markowitz GS, CJASN 2010
Tubuler Hasar
• Akut Tubuler HasarPlatinum,zolendronat,ifosfamid, mitramisin,pentostatin, imatinib,diaziquone, pemetrexed• Tubuler Sendromlar• RTAİfosfamid, amfoterisin, CNI• Fanconi benzeri sendromCisplatin, ifosfamid, imatinib,Pemetrexed
• Tuz KaybıCisplatin, azacitidin• Magnezyum KaybıCetuximab, cisplatinpanitumumab
• Nefrojenik Diabetes İnsipidusCisplatin, ifosfamid, pemetrexed• Akut İnterstisyel NefritSorafenib, sunitinib• Kristal NefropatiMethotrexat, asiklovir• Uygunsuz ADH SendromuSiklofosfamid, vinkristin
Sisplatin
• Akut böbrek hasarı • Hipomagnazemi• Fanconi benzeri sendrom• Distal renal tübüler asidoz• Nefrojenik Dİ• Hipokalsemi• Hiperürisemi
• Trombotik mikroanjiyopati• Kronik TİN
• KT 8-12 saat önce ile 6 saat sonrasına dek
• 150-200cc/saat SF infüzyon• Amifostine (glutatyon
analoğu)• KK> 60ml/dk tam doz• KK 45-60ml/dk dozun %75 • KK< 45ml/dk ise karboplatin
ve oxalaplatine geçilmeli• Mg replasmanı• Diyalizle uzaklaşmaz
De Jongh FE Br. J Cancer 2003Hensley ML . J Clin Oncol 2009
İfosfamid• Alkilleyici ajan
• Sarkom, lenfoma, testis tm
• Proximal tubuler hasar
• Fanconi, nefrojenik Dİ
• ABH sıklıkla geri dönüşümlü , kalıcı olabilir
• KKl> 60ml/dk ise tam doz, KK 40-60ml/dk dozun %70 i, KK<40ml/dk ise ifosfamid yerine siklofosfamid kullanımı önerilmektedir.
• KBY, SDBY dışında uzun dönem komplikasyonlar proksimal tubulopati (%1) ve izole fosfatüri (%20)
Ciarimboli G Mol. Pharm 2011
Pemetrexed
• Antifolat purin -pirimidin metabolizma inhibisyonu
• %70-90 böbrekten atılır
• ABH (yüksek dozlarda 600mg/m2)
• ATN, AİN, NefrojenikDİ/RTA
• KKldüşme(88- 77ml/dak)
• Patoloji:Tİ fibrozis
Toksik tubuler hasar
Glezerman IG, AJKD 2011
Cetuximab
• EGF reseptörüne karşı kimerik monoklonalantikor
• Epitelyal tm ( kolorektal, baş boyun, meme, AC)
• Renal Mg reabs önler
Mg kaybı (%50 sıklık)
• Hipokalemi, hipokalsemi
• Tedavi: IV replasman
• Tedavi kesiminden 4-6 haftaya dek sürer
Metotrexat
• Yüksek dozlarda nefrotoksisite( 1-12g/m2)
• ATH (kristal nefropati) tubulus toksisitesi
• ABH %1.8-12 • Risk f: hipovolemi, asit
idrar pH, GFR<60• Sıvı replasmanı, idrar
alkalizasyonu, doz ayarlanması
• HFx - HD ile %76 temizlenir
Kapesitabin
• 5-FU in oral inaktif ön ilaç formu
• Kendisi ve aktif metabolitleri böbrekten atılır (%96 böbrekten atılım)
• GIS malinitelerde sık kullanılır
• KBY doz azaltılmalı
• GFR<30ml/dak ve HD yeterli farmakokinetikçalışma yok
Poole C, Cancer ChemotherPharmacol 2002
mTOR proteinkinaz inhibitörleri
• Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus, Deforolimus
• Renal cell Ca kullanılmakta
• Hafif orta düzeyde kusma, diyare (kreatinin stabil)
• Proteinüri (podosit hasarı, İG basınç artışı)
• ABH
4 hasta renal bx ATN
İlaç kesimiyle 2 hastada iyileşme, 2 hasta HD
bağımlı kalmış
Izzedine H Ann Oncol 2013
Motzer RJ Lancet 2008
Anti B cell Antikorlar
• Rituximab, kimerik monoklonal ab
• B hücreli NHL, KLL tedavisi
• Dolaşan tm hücre yükü fazla olanlarda (>25000/mm³ )
• elektrolit bozuklukları
• ABH
12 merkez - 178 maligniteli HD hastası HD sonrası ort. 30.8 ay tanı koyulmuş - 2 yıl izlem
50 hasta KT almış %72 doz ayarı, %82 HD sonrası doz gerekmişÇoğu hastaya KT verilmemiş veya erken kesilmiş
Sağkalım kötü
Böbrek yetersizliğinde KT
• KBY ve HD nedeniyle hastalarda kronik oksidatif stres, immun sistemde bozulma, genomik hasar sonucu kanser riski artmıştır
• HD hastalarında doz ayarlanması - optimal dozun uygulanması, sitotoksik ilaçların yan etkilerini azaltmak, ilaç etkinliğini ve tedavi cevabını arttırmak yönünden önemlidir
Lin HF, NDT 2012
ÖZET
• Hasta sağkalımında ve ilaç tolereedilebilirliğinde dramatik iyileşmeler olsa da nefrotoksisite önemli bir sorun olmaya devam etmektedir
• İlaçların nefrotoksik yan etkileri ilaç ve hasta ilişkili faktörlere bağlı
• Bu hastaların bakımında nefrolog ve onkologların ilaçların nefrotoksik etkilerini tanımaları gereklidir
• Hızlı tanı, hedefe yönelik tedavi, destek tedaviler bu hastaların sağkalımını uzatmada çok önemli
• Bazı hastalarda gelişen nefrotoksisiteuzamakta kronik tubulopati ve KBY gelişmektedir
• Onko-Nefroloji hızla büyüyen yeni bir alan ve nefrolog-onkologların birlikte iletişim içinde çalışması gerekmektedir
ÖZET