Impiego dei probiotici inImpiego dei probiotici in Gastroenterologia:Gastroenterologia:razionale e risultatirazionale e risultati
Fabio PaceFabio PaceUSC Gastroenterologia,A B l i i S iAz. Bolognini, Seriate
Indice della letturaIndice della lettura
• La Rivoluzione del Microbiota: cosa abbiamo imparatoimparato
• Breve storia del probiotico• Meccanismi d’azione dei probiotici• Risultati clinici• Risultati clinici
La rivoluzione del microbiota: cosa abbiamo imparato ?
• Numero di geni del microbiota > 100 volte più dei geni umani
• 1000-1150 specie batteriche identificate
• Molte funzioni fisiologiche svolte nell’intestino e “intorno”
• “Organo” silente con elevata attività metabolica (biomassa ≈ fegato)Organo silente con elevata attività metabolica (biomassa fegato)
Gill SR, et al. Science 2006;312:1355
Microbiota, età & salute,
Ottman N et al., Front Cell Infect Microbiol 2012;2104
1 Omeostasi del microbiota e disbiosiOmeostasi del microbiota e disbiosi
Malattie associate con la disbiosi
Goldszmid RS et al, Nat Immunol 2012;13:932
Approcci terapeutici alla disbiosiApprocci terapeutici alla disbiosi
Dieta & Prebiotici Probiotici Trapianto fecale Antibiotici
Disbiosi E biosiDisbiosi Eubiosi
Approcci terapeutici alla disbiosiApprocci terapeutici alla disbiosi
Probiotici
Disbiosi E biosiDisbiosi Eubiosi
“Se i batteri dell’intestino possono fare ammalare,possono fare ammalare, possiamo acquisire salute se li modifichiamo?”f[If gut bacteria are making you ill, can swapping them make you healthy?]
The Economist (18 Agosto 2012, ‘Me, myself, us’, p69)
Breve storia del probiotico: 1953 W Kollath1953 - W. Kollath
Kollath W . Ernahrung und Zahnsystem (Nutrition and the tooth system). Dtsch Zahnarztl Z 1953;8: 7 16Dtsch Zahnarztl Z 1953;8: 7–16.
Werner Kollath(1892-1970)
1907-Elie Metchnikoff
Metchnikoff E 1907 Essais optimistes Paris
Elie Metchnikoff(1845-1916)
Metchnikoff, E. 1907. Essais optimistes. Paris. (The prolongation of life. Optimistic studies) London: Heinemann, 1907
L’ipotesi moderna che certi batteri potessero svolgere un ruolo favorevole venne proposta nel 1907 dal premio Nobel Elia M t h ik ff il l ì l ibilità di difi l flMetchnikoff, il quale suggerì la possibilità di modificare la flora batterica intestinale sostituendo i batteri dannosi con quelli vantaggiosi per la salute
1917- Alfred Nissle
Die antagonistische Behandlung chronischer Darmstörungen mit Colibakterien Med Klin 1918 2 29 30Colibakterien . Med Klin 1918;2: 29–30
Alfred Nissle(1874-1965)
Durante un’epidemia di Shigellosi nel 1917, il prof. Alfred Nissle isolò un particoalre ceppo di E. coli dalle feci di un soldato che
i l t l i i t ò b fi inon si era ammalato e lo somministrò con beneficio come vaccino per prevenire enteriti acute da Salmonella e Shigella. Il ceppo ora si chiama E. coli Nissle 1917.
1930- Minoru Shirota
In 1930 il prof Shirota microbiologo diIn 1930, il prof. Shirota, microbiologo di Kyoto, fu il primo al mondo ad isolare e coltivare un ceppo di Lattobacillo utile all’uomo che da allora venne chiamatoall uomo, che da allora venne chiamato Lactobacillus casei ceppo Shirota. Questo portò rapidamente alla sua produzione commerciale, iniziata nel 1935.
Minoru Shirota(1899 1982)(1899-1982)
2 Cos’è un Probiotico? 2
ProbioticoProbiotico
Προ = proΠρο = pro βιοσ = vitaβιοσ = vita
Definizione FAO/OMS: Organismi viventi, che se assunti in adeguata quantità, conferiscono un effetti benefici all’ospite e che colonizzano l’intestino umano.
3 Come si classificano i probiotici: 3E. coli Nissle 1917 vs Homo sapiens
Tyler et al Am J Gastroenterol 2014; 109:983
StrainE. coli Nissle 1917 Caucasian
Nomenclatura internazionaleNomenclatura internazionale
W ld G t t l O i ti Gl b lWorld Gastroenterology Organisation Global Guidelines, 2011
Trials clinici con Probiotici 4
Ti l i d i bi ti i iù ti i
4
Tipologia dei probiotici più usati nei trials clinici
LactobacillusOther
44%37%
19%
Bifidobacterium
Elaborazione dati PubMed
Farmaco vs probiotico
F i b li P bi ti b li lti li it / i bi t
Farmaco vs probiotico
Farmaco: unico bersaglio Probiotico: bersagli multipli ospite/microbiota
P tidi tti i b ll l
A
Geneticrepertoire
Peptidi attivi su membrana cellulare
metabolitiAcetato
Butirrato
Propionato
Batteriocine
Neurotrasmettitori
Galattosidasi
…Idrolasi sali biliari
Barbara G, et al., J Clin Gastroenterol. 2008;42 :S214-7
5Meccanismi d’azione dei probiotici
5Antagonismo Immunomodulazione Esclusione
Batteriocine: molecole
con attività antibiotica
Miglioramento funzione 4 gdi barriera4
ENS
Effetti su motilità /sensibilità viscerale5Cotter PD et al., Nat Rev 2005;3:777Ohland et al Am J Physiol 2010;298:G807Preidis et al. Gastroenterology 2011;140:8
6Possibile distribuzione dei
i i d’ i d i bi ti i6 meccanismi d’azione dei probiotici
Hill et al. Nat Rev Gastro Hep 2014;11:506
Effetto dei probiotici sulla velocità di transito intestinaleintestinale
Santos & Whorwell, Proc Nutr Soc 2014;73:470
Probiotici e Malattie 7
DigestivePrevenzione e terapia
Antibiotic Associated
Diarrhea
Diarrea associata ad
antibiotici
7
Prevenzione e terapia
Infezione da Cl.difficile
H. pyloriinfection
Infezione da H pyloriinfectionH.pylori
IBS
InfectiousDiarreaInfectiousdiarrhea
NEC3%
Diarrea infettiva
Pouchite
Traveler’sdiarrhea
Diarrea del viaggiatore
Ritchie ML, PLoS ONE 2012;7:e34938
diarrheagg
Analisi di sottogruppi: tipo di patologia e di probioticoprobiotico
Ritchie ML, PLoS ONE 2012;7:e34938
Analisi di sottogruppi: età, dose, durata terapia specie singola o multiplaterapia, specie singola o multipla
Età
Dose
Durata tpDurata tp
Specie singola o multipla
Ritchie ML, PLoS ONE 2012;7:e34938
Analisi di sottogruppi: numero di batteri somministrati
Johnston BC et al. CMAJ 2006;175:377-83
Risultati clinici con probiotici: IBS
Antibiotic Associated
Diarrea associata ad
antibioticiDiarrheaantibiotici
Infezione da Cl.difficile
H. pyloriinfection
Infezione da H.pylori
IBS
Infectiousdiarrhea
NEC
Diarrea infettiva
NEC
Pouchite
Di d lTraveler’sdiarrhea
Diarrea del viaggiatore
Microbiota intestinale in pazienti 8con IBS o controlli
8
Multivariate analysis (RDA)1.5
Controlli)is
2 (2
0.3%
)
Pazienti con IBS
C
Ax
Il microbiota intestinale di pazienti con IBS è significativamente diverso da quello dei controlli, con un incremento di 2 volte del
V
A i 1 (50%)
-1.5
1 5 1 5
diverso da quello dei controlli, con un incremento di 2 volte del rapporto Firmicutes/Bacteroidetes e una riduzione di 1,5 volte dei Bifidobacteria.
Axis1 (50%)-1.5 1.5
Rajilic et al, Gastroenterology 2011;141:1792
Patogenesi d i i t i didei sintomi di IBS associati
di bi ia disbiosi
TalleyTalley, Gastroenterology 2011;141:1555
9
P t i
9
Patogenesi dei sintomi di IBS associatiIBS associati a disbiosi
TalleyTalley, Gastroenterology 2011;141:1555
I trial clinici controllati con probiotici ll’IBSnell’IBS
• In generale, studi piccoli• Basso potere statistico (capacità di trovare una differenza se• Basso potere statistico (capacità di trovare una differenza, se
presente)• La maggior parte non verifica transito e sopravvivenza dei• La maggior parte non verifica transito e sopravvivenza dei
batteri somministratiD i diff ti• Dosi differenti
• Differenti ceppi/specie somministrate• Differenti formulazioni• Endpoints differentip
Ford. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:922
Effetto dei probiotici vs placebo sui sintomi da IBS (score globale)IBS (score globale)
Lactobacilli
CombinazioneI probiotici sono globalmente superiori al placebo nell’ IBS (RR= 0 71; 95%al placebo nell’ IBS (RR= 0.71; 95% CI= 0.57- 0.88), e con un buon NNT, ma rimane incerto quale sia la
18 studi con un totale di 1650 pazienti
Bifidobacterium q
tipologia delle specie/ceppi più efficaci.
Non riscontrate differenze tra diversi tipi di probiotici, tutti favorevoli
Streptococcus
Elevata eterogeneità (X2 = 28.3)
TOTALE
NNT = 4
Moayyedi et al Gut 2010;59: 325
1 2 5 100.1 0.2 0.5
Nonostante considerevoli differenze nel disegno degli studi, nei dosaggi, nelle tipologie di ceppi/specie usati, e negli endpoints clinici adoperati, i dati disponibili indicano un effetto positivo nel miglioramento dei sintomi da IBS edisponibili indicano un effetto positivo nel miglioramento dei sintomi da IBS e nella prevenzione della recidiva sintomatica.
Ringel, JCG 2011;45:S145
Dei 42 trial che hanno valutato l’efficacia dei LAB nell’ IBS, 34 hanno riportato effetti benefici in almeno uno degli endpoint o sintomi esaminatiriportato effetti benefici in almeno uno degli endpoint o sintomi esaminati, anche se con una notevole variazione sia nella grandezza dell’effetto che nella scelta dell’endpoint da valutare.
Clarke et al, Aliment Pharmacol Ther 2012;35:403
Grado di evidenza per effettop
Concordanza del Panel
High
100% 100% 80% 100% 70% 60%
Moderate
Low
Very lowy
Hungin et al., Aliment Pharmacol Ther 2013;38:864
Conclusioni10
E i t i i l l’ d i bi ti i i
10
• Esiste un ampio razionale per l’uso dei probiotici in Gastroenterologia
• L’impiego è elevato anche se i meccanismi d’azione sono insufficientemente provati e i benefici variabilisono insufficientemente provati e i benefici variabili
• Nell’IBS esistono dati evidence‐based che indicano b NNT (4) ll i i d i i i iun buon NNT (4) nella remissione dei sintomi, pur in
presenza di elevata eterogeneità tra studi• E’ incerto quale probiotico (o miscela) debba costituire la prima sceltacostituire la prima scelta.
• Utile adoperare solo probiotici con provata efficacia.
G i l’ tt i !Grazie per l’attenzione !
1 Omeostasi del microbiota e disbiosiOmeostasi del microbiota e disbiosi
2 Cos’è un Probiotico? 2
ProbioticoProbiotico
Προ = proΠρο = pro βιοσ = vitaβιοσ = vita
Definizione FAO/OMS: Organismi viventi, che se assunti in adeguata quantità, conferiscono un effetti benefici all’ospite e che colonizzano l’intestino umano.
3 Come si classificano i probiotici: 3E. coli Nissle 1917 vs Homo sapiens
Tyler et al Am J Gastroenterol 2014; 109:983
StrainE. coli Nissle 1917 Caucasian
Trials clinici con Probiotici 4
Ti l i d i bi ti i iù ti i
4
Tipologia dei probiotici più usati nei trials clinici
LactobacillusOther
44%37%
19%
Bifidobacterium
Elaborazione dati PubMed
5Meccanismi d’azione dei probiotici
5Antagonismo Immunomodulazione Esclusione
Batteriocine: molecole
con attività antibiotica
Miglioramento funzione 4 gdi barriera4
ENS
Effetti su motilità /sensibilità viscerale5Cotter PD et al., Nat Rev 2005;3:777Ohland et al Am J Physiol 2010;298:G807Preidis et al. Gastroenterology 2011;140:8
6Possibile distribuzione dei
i i d’ i d i bi ti i6 meccanismi d’azione dei probiotici
Hill et al. Nat Rev Gastro Hep 2014;11:506
Probiotici e Malattie 7
DigestivePrevenzione e terapia
Antibiotic Associated
Diarrhea
Diarrea associata ad
antibiotici
7
Prevenzione e terapia
Infezione da Cl.difficile
H. pyloriinfection
Infezione da H pyloriinfectionH.pylori
IBS
InfectiousDiarreaInfectiousdiarrhea
NEC3%
Diarrea infettiva
Pouchite
Traveler’sdiarrhea
Diarrea del viaggiatore
Ritchie ML, PLoS ONE 2012;7:e34938
diarrheagg
Microbiota intestinale in pazienti 8con IBS o controlli
8
Multivariate analysis (RDA)1.5
Controlli)is
2 (2
0.3%
)
Pazienti con IBS
C
Ax
Il microbiota intestinale di pazienti con IBS è significativamente diverso da quello dei controlli, con un incremento di 2 volte del
V
A i 1 (50%)
-1.5
1 5 1 5
diverso da quello dei controlli, con un incremento di 2 volte del rapporto Firmicutes/Bacteroidetes e una riduzione di 1,5 volte dei Bifidobacteria.
Axis1 (50%)-1.5 1.5
Rajilic et al, Gastroenterology 2011;141:1792
9
P t i
9
Patogenesi dei sintomi di IBS associatiIBS associati a disbiosi
TalleyTalley, Gastroenterology 2011;141:1555
Conclusioni10
E i t i i l l’ d i bi ti i i
10
• Esiste un ampio razionale per l’uso dei probiotici in Gastroenterologia
• L’impiego è elevato anche se i meccanismi d’azione sono insufficientemente provati e i benefici variabilisono insufficientemente provati e i benefici variabili
• Nell’IBS esistono dati evidence‐based che indicano b NNT (4) ll i i d i i i iun buon NNT (4) nella remissione dei sintomi, pur in
presenza di elevata eterogeneità tra studi• E’ incerto quale probiotico (o miscela) debba costituire la prima sceltacostituire la prima scelta.
• Utile adoperare solo probiotici con provata efficacia.
Dieta, prebiotici & microbiota
Un microbiota sano è definito da un’elevata diversità e dalla capacità di resistere ai cambiamenti indotti da stress fisiologici. Di contro, un microbiota associato alle malattie è definito da una ridotta diversità di specie, da un minor numero di microbi benefici e/o dalla presenza di patobionti
Chan YK, Ann Nutr Metab 2013
Da notare che un microbiota intestinale dotato di Da notare che un microbiota intestinale dotato di id tt di it ’ ’id tt di it ’ ’ ili tili t ll ill iridotta diversita’ e’ meno ridotta diversita’ e’ meno resilienteresiliente alle varie alle varie
modificazioni indotte dalla dietamodificazioni indotte dalla dieta
Probiotics – potential protective actionsProbiotics potential protective actions
Aziz et al; Neurogastroenterol Motil 2013;25:4
I probiotici più frequentemente usati nei disturbi funzionali digestivi
(Cortesia prof. G. Barbara)
Protezione da parte di L. rhamnosus in corso di infezione da Salmonellain corso di infezione da Salmonella
L. Rhamnosus (90%)
Control (7%)( %)
Gill HS et al., Med Microbiol Immunol 2001;190:97-104
Hill et al. Nat Rev Gastro Hep 2014;11:506
Effetto dei probiotici nel trattamento della di i t d tibi ti i i di t idiarrea associata ad antibiotici in pediatria
Johnston BC et al. CMAJ 2006;175:377-83
Differente composizione del microbiota fecale in IBS vs controlli sani e pazienti con m. di Crohn IBS
*
*
Swidsinski et al., J Clin Microbiol 2005;43:3380
Meta‐analisi dei probiotici nell’IBSMeta analisi dei probiotici nell IBS
I probiotici sono efficaci nell’ IBS (RR= 0.71; 95% CI= 0.57-0.88), ma rimangono incerte sia la dimensione del beneficio che la tipologia delle specie/ceppi più efficaci.
Moayyedi et al Gut 2010;59: 325
Importanti RCT con probiotici singoli nell’IBSImportanti RCT con probiotici singoli nell IBS
Ringel, JCG 2011;45:S145
Importanti RCT con simbiotici e probiotici multipli ll’IBSnell’IBS
Nonostante considerevoli differenze nel disegno degli studi, nei dosaggi, nelle tipologie di ceppi/specie usati, e negli endpoints clinici adoperati, i dati disponibili indicano un effetto positivo nel miglioramento dei sintomi da IBS edisponibili indicano un effetto positivo nel miglioramento dei sintomi da IBS e nella prevenzione della recidiva sintomatica..
Ringel, JCG 2011;45:S145