Enfermedades de neurona motora en el
adolescente y el adulto
Dr. Antonio Guerrero Sola
Unidad de Enfermedades Neuromusculares-ELA
Hospital Clínico San Carlos
Madrid
Enfermedades de neurona motora
• Son un grupo de enfermedades clínica y patológicamente heterogéneo caracterizado por la degeneración progresiva de las motoneuronas.
• Las mas frecuentes: AME (SMA), ATROFIA BULBOESPINAL (Kennedy), ELA.
• J.M Charcot es quien describe por primera vez esta enfermedad como una entidad clinicopatológica en 1869.
– Charcot J.M; Joffroy A: Deuxcas d´atrophie musculaireprogresive avec lésions de la substance grise et des faisceaux antéro-latéraux de la moelle épinière. Archives de physiologie normale et pathologique, 1869, pag.356
• Cataline Aubel entro en la Salpêtrièr (clinica de Charcot) en el mes de junio de 1865….fallecio 11 de febrero de 1869.
• Isabelle P… de 58 años de edad entro en la Salpêtrière(clinica de Charcot) el 11 de julio de 1871…fallece 25 de octubre 1871.– Atrofia muscular progresiva marcada principalmente en los
miembros superiores. Atrofia de los músculos de la lengua y del orbicular de los labios. Paralasis con rigidez de los miembros inferiores.
– Atrofia o desaparición de las células nerviosas de los cuernos anteriores en las regiones cervical y dorsal. En el bulbo atrofia y destrucción de las células nerviosas del núcleo del hipogloso, atrofia de las raíces espinales anteriores y de las raíces del hipogloso y facial. Esclerosis acintada, simétrica de los cordones laterales.
VARIANTES
Diplejía braquial amiotrofica (BAD)
Diplejia crural amiotrofica (LAD)
ELA bulbar aislada (IBALS)
Esclerosis lateral amiotròfica- Enfermedad neurodegenerativa
- Incidencia: 2-3/100.000 hab/año (EURALS)
- Prevalencia: 4-8 hab/100.000- 70-79 años 17/100.00 y 18-39 años 0,5/100.000
-Mayor prevalencia en la penínsuln), en en isla de Guam, asociada a d Edad media de aparición: 58 años (55-65), con intervalo amplio
-entre 15-90 años. (5% formas juveniles < 25 años)
-
ELA FAMILIAR 10 % DE LOS CASOS
-5% formas juveniles (<25 años)
- Más frecuente en varones (3:2), aunque parece ser mayor la incidencia masculina en paciente jóvenes y con una mayor afectación espinal.
- Deterioro cognitivo (DFT) hasta 50 % de los casos.
- Esperanza de vida 3 a 5 años, pero 20 % sobrevive 5 años y 10% 10 años o mas.
DIAGNOSTICO
• Sospecha clínica por signos de 2ª neurona motora + signos de 1ª neurona motora.
• Electromiografía– SIGNOS DE DENERVACION: FIBRILACIONES, OP, FASCICULACIONES. – PATRON DE MAXIMO ESFUERZO DISMINUIDO.– PUM AMPLITUD Y DURACION AUMENTADOS, POLIFASICOS.
• Neurografía motora y sensitiva normal.• CK normal o elevadas (< 1000)• LCR normal• RM cráneo y espinal normal• Histología muscular atrofia con reagrupamiento de fibras tipo I y
tipo II.
• Perdida de de NMS y NMI• Degeneración de la via
corticoespinal.• Presencia de cuerpos de Bunina
(70-100%) inclusiones pequeñas eosinófilas hialinas intracitoplasmicas que tiñen para cistatina y transferrina.
• Inclusiones intraneuronalesubiquitin+ (madejas, esferas) que representan el acumulo anormal de proteínas insolubles, no degradas por el proteosoma
Daño
oxidativo
Excitotoxicidad
glutamato
Disfunción
mitocondrial
Agregación
proteica
Disfunción
proteasoma
Defecto de
Citioesqueleto
transporte axonalInflamación
Inicio de la enfermedad
Progresión de la enfermedadDisfunción astrocitos Activación de microglia
Vulnerabilidad NM
PATOGENIA DE LA ELA
• Base datos 201 ELA
• Inicio 35 años 6 casos
– 3 M y 3 V (17-34 años)
– MNS+MNI 5 caso y MNI 1 caso
– 5 esporádicos 1 familiar (mutación SOD V84F)
Anatomía Patológica UbiquitinaTDP-43• La proteína transportadora de DNA TAR,
TDP-43 es uno de los mayores componentes de esta inclusiones en la ELAE y en DFT (y otras formas de ELAF relacionados con otros genes).
• La ELA SOD1 tiene inclusiones ubiquitin+ pero TDP-43 -
• TDP-proteinopatia puede representar una patología final asociada a múltiples genes
• Considerar a la DFT y ELAE el espectro clínico de un mecanismo patogénico común
Acta Neuropathol (2011) 122:657–671
C9ORF72 HALLAZGO CARACTERISTICO DE FOCOS DE RNA (ROJO)
VERDE: MAP2 MARCADOR NEURONAL / AZUL: DAP MARCADOR NUCLEAR
6060
Riluzole
A controlled trial of riluzole in ALS (1994)Bensimon G. et al and ALS/riluzole Study Group
N Engl J Med 330:585-591
Estudio doble ciego (riluzole 100 mgr-placebo) 12 meses N=155
riluzole placebo
Supervivencia a 12 meses 74 % 58 %
forma inicio bulbar 73 % 35 %
inicio extremidades 74 % 64 %
Fin del ensayo (573 días de promedio)
probabilidad supervivencia 49% 37 %
616161
Riluzole
Dose range study of riluzole in ALS (1996)Lacomblez L et al. And ALS/Study GroupLancet 347: 1425-1431
Estudio doble ciego (riluzole 50, 100, o 200 mgr–placebo) N=959 18mesesriluzole placebo
Superviviencia 50 mgr 55.3 % 50.4 %100mgr 56.8 %200mgr 57.8 %
Riluzole for ALS/MND. Cochrane Database (2001)Miller RG et al.
La mejoría de la esperanza de vida observada con riluzole es limitada entorno a los 3 y seis meses de vida
626262
Riluzole
An outcome study of riluzole in ALS- a population based study in Ireland 1996-2000 (2003)
Taynor BJ et al.
J Neurol 250: 473-479
N=246 riluzole 149 no tratamiento 97
Supervivencia 48 (149) 32 % 23 (97) 24 %
Inicio bulbar 36 (80) 45 % 22 (57) 38 % > 12 meses
Efecto beneficioso no se observa por encima de los 18 meses
Utilizarlo en fases precoces
6464
EFFICACIA Y SEGURIDAD DE MASITINIB ASOCIADO A RILUZOL EN EL TRATAMIENTO DE LA E.L.A.:
RESULTADOS POSITIVOS DEL ENSAYO MULTINACIONAL FASE III INICIADO EN ESPAÑA
Jesús S. Mora1*, Delia Chaverri2, Javier Mascías2, María Hernández2,Saúl Marín2, Yolanda Morán2, Pilar Carbajo2, Teresa Salas2, María Salvadó3, Raúl Domínguez4, Andrés Paipa4, Josep Gámez3, Mónica
Povedano4 por el Masitinib/ALS AB10015 Trial Group
1 Unidad de ELA, Hospital San Rafael, Madrid. *[email protected]
2 Unidad de ELA, Hospital Carlos III La Paz, Madrid3 Unidad de ELA, Hospital de Vall d’Hebron, Barcelona
4 Unidad de ELA, Hospital de Bellvitge, Barcelona
REUNIÓN ANUAL DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE NEUROLOGIA, VALENCIA, 24 DE NOVIEMBRE DE 2017
6
4
65656565
STUDY POPULATION SUMMARY
66666666
PRIMARY ENDPOINT ANALYSIS IN PRIMARY EFFICACY POPULATION
ALSFRS-R at w48 on the NP M4.5 cohort demostrated significant benefit
TREATMENT GROUP N* LS MeanDifference of means
[95%CI]p-value
Re-
randomization
p-value
Placebo + riluzole 102 -12.63 3.3878
[0.6451;6.1305]0.0157 0.0158
Masitinib 4.5 + riluzole 99 -9.24
W0-W48 mean change: -12.6 points in placebo arm: -1.15 p/mo.-9.2 points in masitinib 4.5 arm: -0.84 p/mo.
27% slowing of ALSFRS-R deterioration over 48-week treatment period
676767
v Patientshavingmildersymptomsand/or
shorterdurationofillnessshowed
enhancedmasitinibtreatment-effect.
§ Diseaseduration<18months=32%
slowingofALSFRS-Rdecline
§ Diseaseduration<24months=25%
slowingofALSFRS-Rdecline
§ Scoreof≥2foreachALSFRS-Ritem
andlessthan24-monthdurationof
illness=45%slowingofALSFRS-R
decline
SUBGROUPANALYSES(inprimaryefficacypopulation)
v Benefitofearlyinitiationofmasitinib
treatmentalsoseeninsurvival-to-event
analysis(M4.5=redline;PBO=blueline)
v Interpretation:earlyinitiationofmasitinibtreatmentcarriesgreaterbenefit
M4.5 (n=36) median = 21.1 months
PBO (n=50) median = 8.9 months
P value = 0.001
<18 months
M4.5 (n=59) median = 16.8 months
PBO (n=72) median = 11.3 months
P value = 0.027
<24 months
68686868
SUMMARY STUDY AB10015
Oral Masitinib at 4.5 mg/kg/day demonstrated a significant and clinically meaningful benefit in ALS patients with a baseline progression rate of <1.1 points/month at the ALSFRS-R
27% slowing of ALSFRS-R deterioration; P=0.0158
29% slowing of deterioration in quality-of-life (ALSAQ-40); P=0.0078
22% slowing of deterioration in respiratory function (FVC); P=0.0296
25% delay in disease progression (survival-to-event); P=0.0159
Benefit appears related to drug dose, disease duration, and symptoms severity at onset of therapy
Safety was acceptable, hepatic control recommended
THE POSITIVE BENEFIT-RISK BALANCE OF STUDY AB10015 SIGNALS THAT MASITINIB
PROVIDES A SIGNIFICANT NEW THERAPEUTIC OPTION IN AN ALS POPULATION
6969
Laboratorio Neurociencias
Ulises Gómez Pinedo
Vanesa Pytel
Maria San Benito Martin
Laura Torre Fuente
Unidad ENM/ELA
Antonio Guerrero
Lucia Galan
Alejandro Horga
U.T. Cognicion
Teresa Moreno
Jordi Matias Guiu Antem
707070