Dra. Mónica Fernández CancioDra. Laura Audí Parera
Unidad Investigación Endocrinología y Nutrición PediátricasHospital Vall d’Hebron - Barcelona
VI ENCUENTRO DE AFECTADOS POR SIA7,8 OCTUBRE DE 2006
SEXO GENÉTICO
SEXO GONADAL
SEXO GENITAL
INTERNO
EXTERNO
OVARIOS TESTÍCULOS
XYXX
hCG/LHFSH
Célula de Leydig Célula de Sertoli
T MIF
Conductos de Wolff+
Receptor andrógenos
Conductos de Müller+
Receptor MIF
EpidídimoDeferenteVesículas seminales
+ 5α-reductasa
+ Receptor andrógenos
PróstataBolsas escrotalesPene
Conductos de Wolff
Conductos de Müller
TrompasUtero2/3 vagina
Seno urogenital y genitales externosSeno urogenital y genitales externos
1/3 vaginaLabios mayores y menoresClítoris
T
DHT
SF-1 / WT-1 ??
1 locus Xp21(DAX-1 ??)
Wnt-4
DMRT1 / DMRT2SF-1 / WT-1
SRY
2 locus Xp21 (DAX-1)
SOX-9, ....
Wnt-4
DMRT1 / DMRT2
HOXA13
Cromosoma 11 (WT-1)Cromosoma 9 (SF-1)Cromosma 17 (SOX-9)Cromosoma Y (SRY)Cromosoma X (DAX-1) Cromosoma 1 (Wnt-4)TESTICULO
Células de Sertoli Células de LeydigColesterol
PregnenolonaProgesterona
17OH-Progesterona
AndrostendionaTestosteronaT
DHT
ReceptorNúcleomRNA
Célula diana
Factor inhibidorconductos MüllerReceptor
Cromosoma 19 (MIF) Cromosoma 15 (CYP11A)Cromosoma 1 (3BHSDII)Cromosoma 10 (CYP17)
Cromosoma 9 (17BHSDIII)
Cromosoma X (AR)
Cromosoma 2 (Rc LH)
Cromosoma 12 (Rc MIF)
Cromosoma 8 (StAR)
Cromosoma 2 (SRD5A2)
Cromosoma 1 (3BHSDII)
Gónadas palpables Gónadas no palpables
DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO:Infancia y pubertad:Gonadotropinas LH y FSHTest hCG: Testosterona total (T)
Androstendiona (cociente T / androstendiona)Dihidrotestosterona (DHT) (cociente T / DHT) Otros precursores si se sospecha un déficit enzimático previo a la 17-ceto-reductasa
(17OHP, DHEA, 17OHPreg)Estudio de función suprarrenal si existe un déficit enzimático que afecte la suprarrenalAdulto:Determinaciones basales de esteroides y gonadotropinas
ECOGRAFÍA
LAPAROSCOPIA
ANATOMÍA PATOLÓGICA (gónadas / conductos genitales)
DIAGNÓSTICO MOLECULAR (búsqueda de mutaciones en gen/genes candidato/s)
Cariotipo 46 XY
• Ovotesticular DSD• Hermafroditismo verdadero• 46,XY DSD• Pseudohermafroditismo masculino• 46,XX DSD • Pseudohermafroditismo femeninoDisorders of Sex Development (DSD)Estados intersexuales
(anomalías de la diferenciación sexual)
NOMENCLATURA PROPUESTANOMENCLATURA PREVIA O ACTUAL
Consensus statement on management of intersex.1. IA Hughes, C Houk, SF Ahmed, PA Lee. Arch Dis Childh
2006, doi:10.1136/adc.2006.098319.2. PA Lee, CP Houk, SF Ahmed, IA Hughes. Pediatrics 2006;
118: 488-500.
CÉLULA
NúcleoCromosoma
DNA
46 Cromosomas:• 44 autosomas• 2 cromosomas sexuales
ACTG
CÉLULA
NÚCLEO
CITOPLASMA
DNA
Transcripción
ProcesamientomRNA
premRNA
Traducción Proteína
aminoácidosproteína
2ªLETRA1ª LETRA
3ª LETRA
aminoácidosproteína
SUERO PARA ESTUDIO HORMONAL
CULTIVO DE FIBROBLASTOS A PARTIR DE BIOPSIA DE PIEL GENITAL• Actividad 5α−reductasa• Estudio del receptor de andrógenos
CARIOTIPO 46, XY – GONADAS = TestesPSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO (46,XY DSD)
Déficit 17β−HSD3 • Receptor de andrógenos• Déficit de 5α−reductasa
GEN HSD17B3
GEN AR
GEN SRD5A2
40 Genitales femeninos
En 34 casos (85%) se han detectado
mutaciones en el gen AR
97Nº pacientes índice con cariotipo 46,XY ( PSHM) =
57 Genitales ambiguos
En 9 pacientes (16%) se detectó
mutación en el gen AR
En 8 pacientes (14%) se detectaron
mutaciones en el gen SRD5A2
32 (58%) ??
En 4 pacientes (7%) se detectaron mutaciones en el gen HSD17B3
3 DT (6%)- del 9 (p23-pter) (DMRT1)- del parcial 18p- S. Denys-Drash (WT1)
Gen AR = 45 %Gen SRD5A2 = 9 %Gen HSD17B3 = 4 %Disgenesias testiculares = 3 %Etiología desconocida = 39 %
Laboratorio de la Unidad de Investigación Endocrinología y Nutrición PediátricasLaura AudíMónica Fernández-CancioCristina EstebanAnnalisa Pérez ArroyoPilar AndaluzRosa ArjonaServicio de PediatríaAntonio CarrascosaMarian AlbisuMaría ClementeMiquel GussinyéÀngels UliedEnric Vicens-CalvetDiego Yeste
Hospital Vall d’Hebron - BarcelonaServicio de Ginecología y ObstetriciaIsi Hernández de la Calle
Servicio de Bioquímica ClínicaNeus PotauServicio de Genética ClínicaEnric SarretServicio de Cirugía PediátricaCarmen PiróServicio de Anatomía PatológicaNuria ToránServicio de Radiología PediátricaCelestino Aso
Servicio de PsiquiatríaXavier Gastaminza
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