ŞCOALA DOCTORALĂMETODOLOGIA CERCETĂRII ŞTIINŢIFICE
REFERAT
STUDII CLINICE PROSPECTIVE
2009
Studii clinice prospective
CUPRINS
Cuprins….…………………………………………………………………………...…...........
Introducere….….………………………………………………………………………..……
Tipuri de studii clinice ................................................................................................................
Studiile clinice prospective...........................................................................................................
Bibliografie …………….…………………………………………………..………………...
2
2
3
5
6
13
Studii clinice prospective
INTRODUCERE
Un studiu clinic se defineşte ca o cercetare care testează eficacitatea şi/sau siguranţa
unor metode de diagnostic sau de tratament pe subiecţi umani. Pentru a proiecta un studiu
clinic, trebuie să urmăm mai multe etape:
I. Pregătirea studiului
II. Elaborarea proiectului de studiu
III. Culegerea şi prelucrarea datelor
IV. Prezentarea primelor rezultate (rezultate preliminare)
V. Analiza şi interpretarea rezultatelor
VI. Redactarea studiului
Pentru studiile epidemiologice culegerea datelor reprezintă principala etapă a cercetării.
Conceperea unui chestionar şi completarea lui cu datele obţinute din teren poartă denumirea
de anchetă epidemiologică.
Din aceste motive studiile epidemiologice sunt clasificate în funcţie de tipul de anchetă
(exemplu: longitudinale, transversale, prospective, retrospective etc.)
3
Studii clinice prospective
TIPURI DE STUDII CLINICE
Dintre clasificările propuse pentru tipurile de studii (anchete epidemiologice) am reţinut
două: [4, 5]
I. M. Jenicek recunoaşte 3 modele de studii epidemiologice clasificate după următoarele
criterii:
1. după timp:
- transversale;
- longitudinale;
- semilongitudinale.
2. după fluctuaţia subiecţilor din interiorul grupelor de studii:
- studii pure;
- studii mixte.
3. după obiectivul urmărit:
- studii descriptive;
- studii analitice;
prospective (de cohortă) [6]
retrospective (caz – control) [6]
- studii de intervenţie / experimentale
II. R. Beaglehole propune ca studiile epidemiologice să fie clasificate după cum urmează: [2]
1. Studiile observaţionale folosesc fenomene existente în încercarea de a înţelege
aspecte ale sănătăţii sau bolii. În aceste studii investigatorul nu controlează nici populaţia, nici
factorii la care aceasta este expusă.
Studiile observaţionale cuprind:
a. studii descriptive
b. studii analitice, în cadrul cărora se diferenţiază:
- anchetele de cohortă (de urmărire);
- anchetele caz – control (referinţă de caz)
- anchete de secţiune (de prevalenţă);
- ecologice (corelaţionale);
4
Studii clinice prospective
2. Studiile experimentale testează efectul unor intervenţii asupra unui anumit aspect al
sănătăţii sau bolii. În aceste studii, investigatorul controlează atât populaţia cât şi factorii la
care aceasta este expusă.
Studiile experimentale (operaţionale, intervenţioniste) cuprind:
a. experimentul clinic controlat (trialul clinic randomizat);
b. studii de intervenţie (operaţionale):
- trialul în teren;
- trialul în comunitate.
5
Studii clinice prospective
STUDII CLINICE PROSPECTIVE
Studiile de cohortă - sunt studii de natură prospectivă în care o populaţie expusă unui
presupus factor de risc este urmărită pentru a observa efectele [8], ele reprezentând forma cea
mai riguroasă a studiilor epidemiologice neexperimentale [9]. Acest tip de studiu clinic
stabileşte existenţa unei relaţii de la cauză la efect între factorul de risc şi boală cu un minim
de erori posibile şi contribuie la evaluarea cu o precizie maximă a timpului de latenţă şi a
riscului relativ [9].
Studiile de cohortă sunt studii observaţionale, care, uneori, se realizează într – o manieră
experimentală deoarece direcţia acestor investigaţii este de la factorul de risc spre boală.[6]
Nu sunt însă anchete experimentale pentru că investigatorul nu administrează factorul
de risc, ci doar constată, într – o optică longitudinală, relaţia dintre factorul de risc şi boală.
Deci, direcţia acestor anchete este prospectivă.
Se mai numesc şi studii de urmărire sau de incidenţă, permiţând evaluarea incidenţei
unei maladii.
Incidenţa indică procentajul de cazuri noi identificate în cursul unei perioade de timp,
într – o populaţie dată.
Incidenţa =
Schema unui studiu de cohortă [8]
Ele pornesc prin a lua în studiu indivizi pe care îi clasifică încă de la început în expuşi şi
neexpuşi la factorul care va fi studiat. Acesta poate fi fumatul, expunerea la un poluant
6
cazuri noi diagnosticate pe parcursul perioadei ppopulaţia totală considerată
Studii clinice prospective
industrial (clorura de vinil), un agent infecţios (virusul hepatitei B), un factor biologic sau
social etc. Gradul de expunere poate fi „total” sau „deloc”, dar mai pot fi definite şi diferite
niveluri de expunere. De exemplu, fumătorii pot fi clasificaţi în funcţie de numărul de pachete
de ţigări fumate pe an.
Se constituie un eşantion reprezentativ pentru populaţia ţintă care se împarte în două
loturi: unul expus la factorul de risc, celălalt neexpus. Se urmăresc în continuare persoanele
expuse şi neexpuse, aşteptându – se apariţia bolii.
Acest model se utilizează când factorul de risc este relativ frecvent în populaţie.
Atunci când frecvenţa factorului de risc este mică se aleg două eşantioane – unul
cuprinzând persoanele expuse riscului, celălalt pe cei neexpuşi, fiecare eşantion fiind
reprezentativ pentru cohorta respectivă. Cele două loturi se urmăresc apoi aşteptându – se
apariţia bolii. De exemplu, expunerea la clorura de vinil este ceva rar la nivel populaţional.
Dacă cineva ar dori să demonstreze că expunerea la acest factor chimic ar produce o boală, un
studiu la nivel populaţional ar avea o putere statistică foarte mică pentru a demonstra acest
efect. Cu toate acestea, daca se alege un grup de muncitori care lucrează în mediu cu clorură
de vinil, în final există posibilitatea de a explora mai multe efecte ale aceleiaşi expuneri.
Impactul la nivelul sănătăţii publice privind această expunere va fi evident mic, dar asocierea
factorului cu boala (sau bolile) va oferi o înţelegere mai bună a mecanismelor biologice ale
bolii sau posibila explicaţie în ceea ce priveşte istoria naturală a bolii. De asemenea,
expunerile la niveluri crescute ale unui grup de indivizi pot ajuta la găsirea unor explicaţii
privind expunerile la nivel mic din rândul populaţiei generale. De exemplu, multe dintre
presupunerile noastre privind impactul expunerii la niveluri scăzute de radiaţii în populaţia
generală se bazează de fapt pe studii făcute pe anumite persoane expuse la niveluri foarte
ridicate ale acestui factor (radiologi).
Un aspect esenţial privind definirea expunerii se referă la faptul dacă studiul este
efectuat în prezent sau este un studiu istoric de cohorta. Confuzia este mare atunci când se
utilizează termenii de retrospectiv şi prospectiv. Terminologia poate fi folosită atât în sens
filozofic cât şi temporal. În sens filozofic, studiile de tip cazuri – control sunt întotdeauna
retrospective, ele plecând de la boală la expunere, pe când studiile de cohortă sunt din acest
punct de vedere prospective. Pe de altă parte, în termeni temporali, studiile de tip cazuri –
control pot fi denumite prospective, în cazul în care cazurile sunt strânse într – un lot pe
măsură ce apar (cazuri incidente). Pe de altă parte, studiile de cohortă pot fi retrospective
atunci când utilizează expunerea. În general, este bine să se descrie metodologia folosită,
astfel încât proiectarea studiului să fie clar definită. [6]
7
Studii clinice prospective
Studiile istorice de cohortă se bazează pe înscrierea în fişe a expunerii în trecut a
indivizilor. Din această cauză pot să apară erori în ceea ce priveşte măsurarea expunerii.
Marele avantaj este în acest caz este scurtcircuitarea studierii duratei de instalare a bolii
(multe neoplasme pot să apară abia după decenii de expunere la un carcinogenetic).
În cazul studiilor de cohortă „contemporane”, prospective, acestea beneficiază de o
acurateţe crescută, dar necesită un timp mai lung.
Mai există o situaţie când studiile de cohortă sunt ambispective (istoric – prospective),
în care expunerea şi rezultatul expunerii au apărut în trecut, dar se urmăreşte în continuare
apariţia altor rezultate datorate aceleiaşi expuneri (de obicei aceste anchete sunt iniţiate ca
urmare a unor expuneri care survin accidental: ex Cernobal, studiul efectelor iradierii de la
Hiroshima sau profesional – soldaţii care au luptat în primul razboi din Golf , etc).
Schema – Modelul anchetelor prospectiv istorice [6]
Loturile selecţionate trebuiesc examinate iniţial pentru a elimina persoanele bolnave şi
pentru a evidenţia factorul de risc şi alte variabile care pot influenţa rezultatul.
Cohortele luate în studiu pot fi:
fixe, când nu se mai admite intrarea nici unei persoane după declanşarea studiului
dinamice, cand pe parcursul urmăririi se ataşează şi alte persoane
8
Studii clinice prospective
Alegerea lotului test se poate face:
în funcţie de susceptibilitatea de a face boala, mai greu de realizat în cazul bolilor
cronice
în urma unui examen medical de masă
utilizarea unei „cohorte tip” ca în cazul studiului de la Framingham. Acest studiu
privind bolile cardiovasculare a început în anul 1949 şi a constat în măsurarea mai multor
factori (valorile tensiunii arteriale, ale colesterolului sanguin etc.) la un număr de 5200 de
locuitori ai acestei comunităţi din statul Massachusetts. Participanţii la acest studiu au fost
urmăriţi la fiecare doi ani timp de mai mult de 40 de ani.
grupuri profesionale expuse la un anumit risc profesional
populaţii „captive” (şcolari, militari)
Alegerea lotului martor
Acesta este format din persoane neexpuse la factorul de risc. El poate fi:
grup intern care s – a autoformat din cadrul aceluiaşi eşantion (indivizi care lucrează
în aceeaşi fabrică, dar în locuri neexpuse)
grup extern care provine din altă populaţie
grup mixt care cuprinde mai multe loturi de comparare
Urmărirea subiecţilor trebuie să se facă prin aceleaşi procedee, atât pentru cei expuşi cât
şi pentru cei neexpuşi.
Durata urmăririi depinde de frecvenţa aşteptată a bolii în populaţie, până la atingerea
numărului de cazuri necesare din punct de vedere statistic, dacă prevalenţa bolii este mică.
Informaţiile legate de expunere se pot obţine:
direct prin:
– observare
– examen clinic, paraclinic
– interviu
indirect prin:
– culegerea datelor individuale din diverse formulare (foi de observaţie, fişe de
consultaţie, etc.)
– culegerea datelor din formulare colective care se referă la expunerea în comun a unei
populaţii la un anumit factor de risc.
Informaţiile legate de rezultat (boală sau deces) pot fi culese prin:
studierea certificatelor constatatoare de deces
9
Studii clinice prospective
studierea foilor de observaţie, fiselor de consultaţie, concediilor medicale sau
registrelor speciale (cancer, malformaţii)
examinarea periodică a cohortelor urmărite.
În timpul perioadei de urmărire pot să apară pierderi prin neparticipare sau deces.
Datele obţinute în urma anchetei se introduc într – un tabel de contingenţă.
Tabel nr. I [9]Cazuri Martori Total
Expuşi a b a + bNeexpuşi c d c + dTotal a + c b + d a + b + c + d
a = persoane care fac boala dintre cei
expuşi
c = persoane care fac boala dintre cei
neexpuşi
a + b = totalul celor expuşi
a + c = totalul celor bolnavi
b = persoane care nu fac boala dintre cei
expuşi
d = persoane care nu fac boala dintre cei
neexpuşi
c + d = totalul celor neexpuşi
b + d = totalul celor sănătoşi
Riscul bolii la cei expuşi este dat de raportul: R1 = a / a + b
Riscul bolii la cei neexpuşi e dat de raportul: R0 = c / c + d
Riscul relativ ne arată de câte ori este mai mare riscul bolii la expuşi faţă de neexpuşi.
Se calculează cu formula: RR= R1 / R0
Riscul atribuibil (diferenţa de riscuri): Ne arată cu cât este mai mare riscul la cei expuşi
fata de cei neexpuşi. Acelaşi lucru se poate exprima şi printr – o fracţie care ne indică cât la
sută din riscul expuşilor se datorează factorului de risc.
RA = R1 – R0
RA % =
Riscul absolut procentual se utilizează atunci când se presupune o asociere cauzală, iar
rezultatul se interpretează ca fiind proporţia cazurilor din rândul expuşilor, care se datorează
expunerii la factorul în cauză. Este considerat ca probabilitate, deoarece nu se ia în
considerarea frecvenţa expunerii la nivel populaţional.
Interpretare:
10
R1 – R0
R1
X 100
Studii clinice prospective
Tabel nr. II [9]Risc relativ Risc atribuibil Concluzie
RR > 1 RA > 0 Factor de risc
RR = 1 RA = 0 Factor indiferent
RR < 1 RA < 0 Factor de protecţie
Riscul atribuibil în populaţie estimează impactul aşteptat în urma modificării distribuţiei
factorilor de risc la nivelul unei populaţii. Este specifică populaţiei studiate, iar generalizarea
nu se poate face decât pentru populaţii cu exact aceeaşi distribuţie a factorilor de risc.
RAP = R – R0
unde: R este riscul (rata) în populaţie, care este dependent de prevalenţa factorului de
risc în populatie; R0 este riscul (rata) la cei neexpuşi.
Fracţia riscului atribuibil în populaţie este proporţia de cazuri din populaţie, care pe
baza presupunerii unei asociaţii cauzale se datoreşte expunerii:
FRAP = RAP / R sau FRAP =
Dacă insă se cunoaşte numai un raport al riscurilor şi proporţia celor expuşi in rândul
populaţiei, atunci se poate rescrie relaţia:
FRAP = p (RR- l) / [p(RR- 1) + 1]
Estimarea fracţiei atribuibile populaţiei îi poate ajuta pe cei care fac politica sanitară să
planifice intervenţiile în domeniul sănătăţii publice.
În anul 1953, Levin a propus pentru prima oara conceptul de fracţie atribuibilă
populaţiei. De atunci termenii: „risc atribuibil populaţiei”, „proporţia riscului atribuibil
populaţiei”, „fracţia de exces”, „fracţia etiologică” au fost folosiţi pentru a desemna proporţia
riscului de boală într – o populaţie care poate fi atribuită efectelor cauzale ale unuia sau mai
multor factori de risc.
Fracţia riscului atribuibil în populaţie (FRAP) este cel mai adesea definită ca fiind
reducerea proporţională a riscului mediu de boala într – un anumit interval de timp, care ar
putea fi realizată prin eliminarea expunerii (sau expunerilor) din populaţie, în timp ce
distribuţia celorlalţi factori de risc în populaţie rămâne neschimbată. Cu alte cuvinte, este
vorba despre proporţia cazurilor de boală care ar putea fi prevenite într – o anumită perioadă
de timp în urma eliminării expunerilor, presupunând că expunerile sunt cauzale.
Cel mai important aspect al estimării fracţiei atribuibile populaţiei este interpretarea
corectă a acesteia. Unii epidemiologi însumează în mod greşit FRAP – uri aparţinând câte
11
R – R0
R
Studii clinice prospective
unui factor de risc în încercarea de a obţine FRAP totală, atribuibilă tuturor factorilor. În acest
fel se poate ajunge la o sumă > 1. Un FRAP de 0,25 înseamnă ca 25 % din riscul unei
populaţii de a face o anumită boală ar fi eliminat dacă factorul de risc incriminat ar dispărea
din populaţie. Altfel spus, 25 % din cazurile de boală ar putea fi prevenite în urma eliminării
factorului de risc.
Din punctul de vedere al sănătăţii publice, estimarea FRAP este cu adevărat folositoare
atunci când factorul incriminat este cauzal şi când există consens că se poate interveni asupra
expunerii. Trebuie luaţi în considerare numai factorii de risc modificabili, iar nivelul de
neexpunere trebuie să fie realizabil de către categoria expusă. În caz contrar, FRAP poate
avea doar valoare teoretică, fără să realizeze nici un beneficiu pentru sănătatea publică.
Avantaje
în momentul proiectării anchetei rezultatele nu sunt cunoscute, ele apar după acţiunea
factorului de risc, ceea ce conferă studiului un caracter calitativ crescut; [6]
se pot observa şi măsura toate efectele pe care le generează expunerea la un factor de
risc;
stabilesc secvenţa evenimentelor; [9]
nu sunt supuse la erorile sistematice care din studiile caz – martor: erori de
supravieţuire selectivă; erori de măsurare retrospectivă (erori de anamneză); erori în formarea
perechilor (criteriul de formare a perechilor este asociat cu factorul de risc studiat) [5]
permit calcularea: incidenţei, riscului relativ şi a altor variabile care evaluează riscul
(posibil);
sunt convenabile studierii bolilor mai frecvente.
Limite
impun includerea unui număr mare de subiecţi; [9]
nu sunt potrivite pentru studiul bolilor rare; [9]
sunt foarte costisitoare şi lungi (în acest timp anumite persoane pot deceda din alte
cauze sau se pot înregistra pierderi din alte motive decat decesul: emigraţii, non – răspuns la
chemarile de control); [6]
nu sunt studii de explorare (ipotezele trebuie testate prin studii mai uşor de realizat);
sunt supuse unor erori de selecţie, deficienţe de clasificare sau la erori corelate cu
factorul de confuzie; erori legate de pierderea din urmărire a subiecţilor expuşi; [9]
nu se pot repeta pe aceleaşi loturi.
12
Studii clinice prospective
BIBLIOGRAFIE
1. Azoicăi D. – Ancheta epidemiologică în practica medicală, editura Polirom, Iaşi,
1998
2. Beaglehole R., Bonita R., Kjellstrom T. – Bazele epidemiologiei, editura All,
Bucureşti,1997
3. Broască M.D. – Sănătate publică şi managementul serviciilor pentru sănătate,
editura Ex Ponto, Constanţa, 2003
4. Broască M.D. – Sănătate publică şi management, editura Ex Ponto, Constanţa, 2003
5. Cadariu Achimas A. – Metodologia cercetării ştiinţifice medicale, editura
Universitară Iuliu Haţieganu, Cluj Napoca, 1998
6. Enăchescu D. – Sănătate publică şi management sanitar, editura All, Bucureşti, 1995
7. Landrivon G., Delahaye F. (sub red.): Cercetarea clinică. De la idee la publicare.
Editura Dan (traducere), Iaşi, 2002.8. Vlădescu C. – Sănătate publică şi management sanitar, editura Cartea Universitară,
Bucureşti, 2004
9. http://www.umfiasi.ro/atdoc/Doctorate/Cursuri/
Prelegerea_Studii_analitice_observationale.pdf
13