Cząsteczki organiczne, które
zmieniły historię…
Łódź, Mar 15th, 2017
dr hab. Marcin Jasiński
Faculty of Chemistry, University of Łódź
Tamka 12, 91-403 Łódź
tel.: +48 42 635 5766
fax: +48 42 665 5162
e-mail: [email protected]
http://www.chemia.uni.lodz.pl/doctors/jasinski
… czyli pieprz, goździki & dopamina
2
chemia organiczna
synteza organiczna
• mechanizmy reakcji
aplikacje
chemia biologiczna • bloki budulcowe
• związki naturalne
• mimetyki cukrowe
chemia materiałowa • ciecze jonowe
• ciekłe kryształy
• inne o specjalnych
właściwościach
• nowe procedury syntezy
• narzędzia
• optymalizacja
badania właściwości
• aktywności biologicznej
• fizycznych
3
chemia organiczna
Taxus baccata
Problem: 1200 kg kory cisu zachodniego 10g czystego związku
(sześć 100-letnich drzew na pacjenta)
Paklitaksel (Taxol)
Rozwiązanie: synteza totalna Holton (1994), z borneolu
Nicolaou (1995), synteza konwergentna
Danishefsky (1996), z ketonu Wielanda-Mieschera
Wender (1997), z pinenu
Takahashi (2006), z geraniolu
Sato-Chida (2015), cyklizacja z SmI2
Nakada (2015), kataliza Pd
4
chemia organiczna
vis vitalis !
5
chemia organiczna
‘De novo’ synteza mocznika (Wöhler, 1828)
Ag(OCN) (aq.) + NH4Clogrzewanie
H2N NH2
O
Transformacje związków organicznych (Chevreul, 1816)
tłuszcz zwierzęcy NaOH
H2O glicerol + mydło
mydło H3O
+
kwasy tłuszczowe
mocznik
6
chemia organiczna jest chemią węgla
(i innych pierwiastków)
7
chemia organiczna jest chemią węgla
C CC
C
3D płaskie liniowe
substancje nieorganiczne > 100 tyś związków
substancje organiczne > 5 mln związków i stale rośnie !!
Alotropia – występowanie różnych pod względem
właściwości fizycznych i chemicznych odmian
pierwiastka w tym samym stanie skupienia
węgiel amorficzny
8
chemia organiczna jest chemią węgla
diament
grafit / grafen
lonsdaleit
meteoryt ‘Canyon Diablo’
9
chemia organiczna jest chemią węgla
Fulleren C60
nanorurki
muzeum ‘Biosfera’ w Montrealu
proj. Richard Buckminster Fuller
10
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
C9H8O4
COOH
O
O
CH3
H2O
HO
H
C12H22O11
O
O
OH
HO
HO
HOO
HO
OH
OHOH
11
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
C6H6
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)
12
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)
COOH
OH
COOHHO
Honeybee
worker bee
queen
i biologiczne konsekwencje…
13
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)
eugenol (Cloves) isoeugenol (Nutmeg)
MeO
HO
MeO
HO
i biologiczne konsekwencje…
14
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)
• geometryczna (E-/Z- dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)
C C
C C
izomer Z
Alkeny Związki cykliczne
izomer E izomer trans-
izomer cis-
15
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)
• geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)
HOOC
COOHH
H
E-
HOOC
H
COOH
H
Z-
kwas fumarowy
(naturalny)
kwas maleinowy
(nie występuje w przyrodzie) końcowy etap metabolizmu aerobów
i biologiczne konsekwencje…
16
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)
• geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)
HOOC
COOHH
H
E-
HOOC
H
COOH
H
Z-
kwas fumarowy
(naturalny)
kwas maleinowy
(nie występuje w przyrodzie) - inhibitor enzymów degradujących aminokwasy
(aminoaciduria i inne objawy zatrucia)
i biologiczne konsekwencje…
17
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)
• geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)
Z
O
EO
foton
wit. A
retinal (kofaktor)
opsyna (białko) opsyna
„światło”
i biologiczne konsekwencje…
18
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)
• geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)
• optyczna (związki chiralne)
19
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)
• geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)
• optyczna (związki chiralne)
CH3
HOOCNH2
H
CH3
COOHH2N
H* *
(S)-alanina
(aminokwas naturalny)
(R)-alanina
(występuje w ścianach komórkowych
niektórych bakterii)
i biologiczne konsekwencje…
20
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)
• geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)
• optyczna (związki chiralne)
*
O
*
O
(R)-karwon
(smak mięty)
(S)-karwon
(smak kminku)
i biologiczne konsekwencje…
21
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)
• geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)
• optyczna (związki chiralne)
*
NH
O
O
N
O
O
*
HN
O
O
N
O
O
(S)-talidomid
(teratogenny) (R)-talidomid
(lek uspokajający)
racemizacja w warunkach fizjologicznych !
i biologiczne konsekwencje…
22
aromatyczna chemia
ekstrakcja fermentacja
23
aromatyczna chemia
„Christos Y espiciarias!”
Cel: uniezależnienie Europy zachodniej od kupców weneckich w handlu przyprawami (pieprz!)
24
aromatyczna chemia
pieprz czarny – z owoców niedojrzałych, suszonych i fermentowanych
pieprz biały – łagodniejszy, z wysuszonych dojrzałych owoców
pieprz zielony – niedojrzałe, zielone nasiona marynowane w kwasie octowym
(lub mlekowym) albo konserwowane solanką
Piper nigrum
- kraj pochodzenia: Indie
(obecnie uprawiana: Indie, Malezja,
Brazylia, Indonezja, Wietnam ok. 34%
światowego zapotrzebowania)
- owocuje 40 lat
- jedna roślina dostarcza
10 kg przyprawy w sezonie
Pieprz w Europie
Grecja, V w. p.n.e.: zastosowania medyczne (odtrutka)
Rzym, I w n.e. cała Europa, wieki średnie do dziś: konserwant, poprawa smaku
25
aromatyczna chemia
przyprawy „zaostrzające” smak oraz poprawiające „aromatyczność” potraw
O
O
safrol CHO
HO
H3CO
wanilina
eugenol HO
H3CO
HO
H3CO
O
zingeron
O
O
N
O
piperyna
NH
HO
H3CO
O
kapsaicyna
26
aromatyczna chemia
przyprawy „zaostrzające” smak oraz poprawiające „aromatyczność” potraw
O
O
safrol CHO
HO
H3CO
wanilina
eugenol HO
H3CO
HO
H3CO
O
zingeron
O
O
N
O
piperyna
NH
HO
H3CO
O
kapsaicyna
27
aromatyczna chemia
związki aromatyczne – benzen i strukturalnie pokrewne pochodne
CHO CH3
benzen
(produkt suchej
destylacji drewna)
toluen
(balsam Tolu)
benzaldehyd
(wiśnie, migdały) Woniawiec balsamowy
- lecznictwo (wł. antyseptyczne)
- perfumeria (utrwalacz zapachu)
płaski, cykliczny, sprzężony, trwały
oraz
spełniający regułę Hückela tzn.
zawierający 4n+2 elektronów pi, gdzie n = 0,1,2,3…
28
aromatyczna chemia
związki aromatyczne – reaktywność
KMnO4
H3O+
HCl
KMnO4
H3O+
HCl
COOH
COOH
OH
Cl
reakcja nie zachodzi
Br2
Br
Br
Br2Br
FeBr3
produkt addycji produkt podstawienia
29
aromatyczna chemia
przyprawy „zaostrzające” smak oraz poprawiające „aromatyczność” potraw
A co z terpenoidami ?
pinen borneol
30
skąd ta przyjemność ?
dopamina (neurotransmiter) HO
HO NH2
„dopaminergiczny układ nagrody” w sytuacji odbieranej jako lepsza niż oczekiwana daje sygnał,
by rozpoznać przyczynę i warunki
aktywacja
zwiększone wydzielanie (1)
endogenne opioidy tzw. endorfiny (2) (3)
- wydajniejsze przetwarzanie informacji
- uśmierzanie bólu
- usprawnienie przenoszenia treści zapisanych
tymczasowo do pamięci długotrwałej
31
skąd ta przyjemność ?
„dopaminergiczny układ nagrody” w sytuacji odbieranej jako lepsza niż oczekiwana daje sygnał,
by rozpoznać przyczynę i warunki
-endorfina
Sigma-Aldrich
1 mg 3.200 pln
32
skąd ta przyjemność ?
uczenie się odczuwanie przyjemności
dopamina
uczenie się odczuwanie przyjemności
jedzenie
środki
uzależniające (bezpośrednia aktywacja farmakologiczna)
dopamina HO
HO NH2
MDMA (ecstasy)
HNO
O
O
Osafrol
0
200
400
600
800
1000
wydzi
elan
ie d
opam
iny (
%)
33
klatka Skinnera (badania
procesów warunkowania)
błędne koło farmakologicznej
aktywacji układu nagrody
skąd ta przyjemność i jakie jej skutki ?
bodziec
dopaminy odczuwanie
przyjemności
powoduje mniejsze
(niż oczekiwane)
wydzielanie
przez to mniejsze
przez to większą
ochotę na
34
skąd ta przyjemność i jakie jej skutki ?
Kurt Cobain
Janis Joplin
Edgar Allen Poe
Marcus Aurelius
Hector Berlioz
Benjamin
Franklin
Jim
Morrison
Amy Winehouse
35
jak wykorzystać tę wiedzę ?
reguła morfinowa - skuteczne i bezpieczniejsze (!) leki przeciwbólowe
HO
HO
O
NMeH
morfina
Morfeusz – w mit. greckiej bóg
marzeń sennych opisany
m.in. w Metamorfozach
Owidiusza (po prawej, fragment
pomnika w Konstancy, Rumunia)
F. Sertürner, 1804
Mackay & Hodgin, 1955
36
jak wykorzystać tę wiedzę ?
reguła morfinowa - skuteczne i bezpieczniejsze (!) leki przeciwbólowe
HO
HO
O
NMeH
*
morfina
Morfeusz – w mit. greckiej bóg
marzeń sennych opisany
m.in. w Metamorfozach
Owidiusza (po prawej, fragment
pomnika w Konstancy, Rumunia)
F. Sertürner, 1804
Mackay & Hodgin, 1955
1) trójwiązalny atom N
2) czwartorzędowy atom C
3) w/w połączone mostkiem etylenowym
(-CH2-CH2-)
4) grupa arylowa przyłączona do C
N
O
(kilkukrotnie silniejszy od morfiny)
metadon
37
mała cząsteczka o wielkiej roli
Ferdynand Magellan
1519-1522
90 % załogi nie przeżyło wyprawy, głównie na skutek
szkorbutu, wywołanego niedoborem witaminy C
38
mała cząsteczka o wielkiej roli
witamina C
(kwas askorbinowy)
vita + amina
a + scorbutus
1928 – identyfikacja
1933 – synteza i ustalenie struktury
- wytwarzanie i zachowywanie kolagenu (tkanka łączna)
- ułatwia gojenie się ran
- hamuje tworzenie się sińców, powstawania krwotoków
- podnosi odporność na zakażenia, uszkodzenia
- przeciwutleniacz stosowany w przemyśle spożywczym (E300-E304)
O O
HO
HO
OHHO
39
mała cząsteczka o wielkiej roli
syntetyczna czy naturalna ?
OHH
OHH
HHO
OH
CH2OH
H
H O
OHH
OHH
HHO
OH
COOH
H
H O
O O
OHHO
HO
HOO O
HO
HO
OHHO
OHH
OHH
HHO
OH
CH2OH
H
CH2OH
enzym 1
enzym 2
glukoza
kwas
glukuronowy
gulonolakton wit. C
2 etapy
(zwierzęta)
40
mała cząsteczka o wielkiej roli
…naturalna witamina C, delikatnie wydestylowana z czystych
pąków róży rzadkiego gatunku Rosa macrophylla porastającego
dziewicze stoki dolnych Himalajów…
OHH
OHH
HHO
OH
CH2OH
H
H O
OHH
OHH
HHO
OH
COOH
H
H O
O O
OHHO
HO
HOO O
HO
HO
OHHO
OHH
OHH
HHO
OH
CH2OH
H
CH2OH
enzym 1
enzym 2
glukoza
kwas
glukuronowy
gulonolakton wit. C
2 etapy
H2
4 etapy
(Hofmann-LaRoche)
syntetyczna czy naturalna ?
Zawartość w 100 [g] [mg]
Dzika róża suszona 1700
Guava 230
Czarna porzeczka 183
Papryka czerwona 144
Brukselka 94
Papryka zielona 91
Szpinak 68
Poziomki 60
Kiwi 59
Cytryny 50
Pomarańcze 49
sorbitol
41
czego się nauczyliśmy ?
Wniosek 1: bogactwo połączeń organicznych jest pochodną unikalnych właściwości
atomów węgla
Wniosek 2: subtelne zmiany w strukturze związku organicznego (izomeria) mogą
mieć znaczące konsekwencje względem ich aktywności biologicznej
Wniosek 3: zrozumienie tych zależności (np. szlak dopaminergiczny) może przyczynić
się do tworzenia nowych związków biologicznie aktywnych o pożądanych
właściwościach (np. syntetyczne opioidy)
Wniosek 4: niektóre, kluczowe dla życia, związki bioaktywne wymagają stałego
uzupełniania (np. witamina C)
42
Exp. 1. Reakcja benzenu z formaldehydem
CH2O
H2SO4
CH2O
H2SO4
naftalen
roztwór zabarwia się na kolor czerwony
benzen
roztwór zabarwia się na kolor ciemnoniebieski
H2SO4
O
HH
+
CH2OH
H2SO4
H2SO4
CH2O
n
43
Exp. 2. Reakcja Br2 z cyloheksenem i toluenem
Br2Br
Br
cykloheksen 1,2-dibromocykloheksan
roztwór odbarwia się natychmiast
zachodzi reakcja addycji
Br2
CH3 CH3
Br
AlCl3
toluen 4-bromotoluen
roztwór odbarwia się po dodaniu AlCl3
zachodzi reakcja podstawienia
44
Exp. 3. Izomeryzacja maleinianu do fumaranu
CO2Me
H
MeO2C
H
H
H
MeO2C
CO2Me
hv (319 nm)
kat. Br2 w CCl4
maleinian dimetylu
(ciecz)
fumaran dimetylu
(ciało stałe)
CO2Me
H
MeO2C
H
H
H
MeO2C
CO2Me
Br2
hv2 Br
Br
CO2MeMeO2C
HH
Br
HMeO2C
CO2MeH
Br -Br
45
Exp. 4. Próba Trommera z waniliną
Cu(OH)2CHO
HO
H3CO
wanilina
powstaje ceglastoczerwony osad
Cu(OH)2CHO
HO
H3CO COOH
HO
H3CO
Cu2O+
CuSO4 + 2 NaOH Cu(OH)2 + Na2SO4
granatowy
czerwony
46
Exp. 5. Oznaczanie witaminy C
O O
HO
HO
OHHO
I2 fioletowy roztwór jodu odbarwia się do momentu
całkowitego zużycia kwasu askorbinowego
O O
HO
HO
OHHO
I2+O O
HO
HO
O O
+ 2 I + 2 H+_
fioletowy bezbarwny
witamina C