Corso di Laurea triennale in Scienze Biologiche
Curriculum biosanitario
TERAPIA CELLULARE PER IL TRATTAMENTO DELLA PATOLOGIA DEL PARKINSON
Candidato: Felicia Mauro
Relatore: Emanuele Cacci
A. A. 2014-2015
IL MORBO DI PARKINSON
Caratteristiche:
• Perdita dei neuroni dopaminergici della pars compacta della substantia nigra
• Riduzione del rilascio di dopamina nello striato
Sintomi:
• ipocinesia• rigidità• tremore a riposo (Eric R. Kandel, Principi di neuroscienze)
L-DOPA
Effetti avversi:• fluttuazioni motorie on-off• discinesie • disturbi psichici
Effetti terapeutici:• Recupero parziale del deficit dei neuroni dopaminergici danneggiati
•Attenuazione dirigidità, ipocinesia, tremore
Nuova strategia per il recupero della trasmissione dopaminergica
MODELLI SPERIMENTALIDI MALATTIA DI PARKINSON: LESIONE TRAMITE 6-OHDA
(Shober (2004). Cell Tissue Res. 318, 215–224).
Immagini F-DOPA PET
TRAPIANTO INTRASTRIATALE DI CELLULE MESENCEFALICHE VENTRALI FETALI
(Lindvall and Kokaia (2009) Elsevier)
STUDI CLINICI
Aumento del rilascio di F-DOPAdopo il trapianto
(Barker RA. ( 2006) Lancet Neurol 5,285–286)
(Curtet al., (2001)N Engl J Med, Vol. 344, No. 10)
DISCINESIE INDOTTE DA TRAPIANTO
Meccanismi di discinesia
Paziente 13 della serie di Lund
(Politis M, Oertel WH, Wu K, et al. (2011). MovDisord. 26, 1997–2003) (Li Y, Liu W, Oo TF, et al. (2009) Nat Neurosci 12, 826–28)
18 F-DOPA PET 11C-DASB PET
LIMITI DEI TRAPIANTI CELLULARI
•difficoltà di ottenere preparazioni cellulari dopaminergiche omogenee• limitata disponibilità dei tessuti embrionali• problemi etici
TRAPIANTO DI NEUROBLASTI OTTENUTI DA
• cellule staminali derivate dalla blastocisti (cellule ES)
(O’Keeffe, F.E. et al. (2008) Brain 131, 630–641)(Takagi, Y. et al. (2005) J. Clin. Invest. 115, 102–109)(Cho, M.S. et al. (2008) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 105, 3392–3397)
• cellule staminali pluripotenti indotte derivate da fibroblasti (cellule iPS)
(Weirnig, M. et al. (2008) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 105, 5856–5861)
Differenziamento di cellule ES in neuroni dopaminergici
(Kirkeby et al., (2012) Cell Reports 1,703-714)
CONFRONTO TRA CELLULE fVM E NEURONI PROVENIENTI DA CELLULE ES
Trapianto di cellule fVM e hESC-DA in ratti lesionati con 6-OHDA• comparabile sopravvivenza (immonoistochimica per TH)• uguale fenotipo (neuroni A9 TH+e Girk2+ e neuroni A10TH+e Calbindin+)
(Grealish, Parmaret al., (2014) CellStemCell 15, 653-665)
(Grealish, Parmaret al., (2014) CellStemCell 15, 653-665)
Conclusioni
• Trapianti di cellule hESC-DA sono in grado di recuperare la trasmissione dopaminergica nello striato di ratti lesionati con 6-OHDA senza formazioni di tumori
• Il comportamento di neuroni dopaminergici ottenuti da ES umane e trapiantati in modelli animali di Parkinson è confrontabile con quello di neuroblasti ottenuti da mesencefalo embrionale