Consommation des antibiotiques en Europe - 2001 - Ville (ESAC)
Consommation des antibiotiques en
Europe - 2001 - Hôpital (ESAC)
Enquêtes Santé Protection sociale menées par la CNAM auprès des assurés sociaux
Enquêtes Santé Protection sociale menées par la CNAM auprès des assurés sociaux
Facteurs d ’activité des antibiotiques Mécanismes de résistance
CIBLE INACTIVATION
ACTION sur la
PAROI Bactérienne
Quinolones, cyclines
Blactamines Aminosides
EFFLUX
PENETRATION
Activation Isoniazide, imidazoles
Imperméabilité
Modification de lacible
Hyper efflux
Inactivation
Mode d’action des antibiotiques
PAROI BACTERIENNE
Porine(OMP)
B-lactaminesGlycopeptidesFosfomycine
QuinolonesRifampicineNitrofuranesNitroimidazolés
AminosidesCyclinesMacrolides Phénicolés Sulfamides
Trimetoprime
acide folique
Résistance naturelle
• Caractéristiques propre à une espèce bactérienne
• Partagée par toutes les souches dites normales de l’espèce dit « phénotype sauvage »
• Espèces habituellement sensibles (RCP)• Exemples :
– Escherichia coli résistant aux macrolides, aux glycopeptides
– Staphylococcus aureus résistant aux imidazolés, à la colistine
– Pneumocoque résistant aux aminosides
Résistance acquise• Caractéristiques propre à certaines souches au
sein d’une même espèce bactérienne • « Phénotype résistant »• Résulte d’une modification génétique:
– Mutation– Acquisition d’un gène de résistance
• Exemples :– E. coli résistant à l’ampicilline– S. aureus résistant à la pénicilline– Pneumocoque résistant à l’érythromycine
ß-lactamines : pénicillines, céphalosporines, penems
=> inhibition des Protéines Liant la Pénicilline (PLP ou PBP) qui sont des transglycosylases, transpeptidases et carboxypeptidases
Glycopeptides : Vancomycine, teicoplanine
=> fixation sur le dipeptide terminal D-alanyl-D-alanine
Autres antibiotiques : Fosfomycine, Bacitracine
Inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne
Structure simplifiée du Structure simplifiée du peptidoglycane de peptidoglycane de
Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus
Réaction de transpeptidation au cours de la synthèse du peptidoglycane de Réaction de transpeptidation au cours de la synthèse du peptidoglycane de S. aureusS. aureus..La liaison peptidique D-Ala-D-Ala est remplacée par une liaison D-Ala-Gly.NAM : acide N-acétyl muramique; N-acétyl glucosamine
Les Béta-lactamines : structure
Les pénicillinesex. pénicillineampicilline
Céphalosporinesex. cefotaximeceftazidime
Carbapenemex. imipénème
Clavams, inhibiteur de B-lactamaseex. acide clavulanique
Oxacephemsex. moxalactam
MonobactamsEx. aztreonam
Analogie stérique entre la pénicilline G et le dipeptide terminal Analogie stérique entre la pénicilline G et le dipeptide terminal D-Ala-D-Ala du pentapeptideD-Ala-D-Ala du pentapeptide
Résistance bactérienne aux -lactamines : les -lactamases
• Mécanisme le plus fréquent
• Enzymes qui hydrolysent les -lactamines ( )
Inactivation des B-lactamines par les B-lactamases
ex. pénicillinase vs pénicilline
Site actif de la BLSE TEM-52
LYS104
SER238
antibiotique
Glu240
Pneumocoque : résistance acquise
• Définition de la moindre sensibilité et de la résistance au béta-lactamines chez le pneumocoque :
• Pénicilline G : S < 0,125mg/l0,1 I 1mg/l
R > 1mg
• Amoxicilline : S 0,5mg/lR > 2mg/
• Cefotaxime : S 0,5mg/lR> 2mg/l
Pneumocoque: résistance acquise (%)le pourcentage de souches résistantes varie en fonction de
l’âge (et de la région)
0.50.60.6Rifampicine
365142Co-trimoxazole
487258Erythromycine
152619 (R = 0,2)Cefotaxime I+R
254029 (R = 2) Amoxicilline I+R
467155 (R = 14)Pénicilline G I+R
AdultesEnfantsMoyenne
Réplication de l’ADN : ADN => ADNRéplication de l’ADN : ADN => ADN Quinolones : acide nalidixique, ciprofloxacine Novobiocine et coumermycine=>inhibition des topoisomérases (ADN gyrase et topoisomérase IV)
Transcription de l’ADN : ADN => ARNTranscription de l’ADN : ADN => ARN Rifamycines : rifampicine, rifabutine=> inhibition de ARN polymérase (fixation sur sous-unité Beta
Synthèse de l’acide folique => basesSynthèse de l’acide folique => bases Sulfamides : sulfaméthoxazole, sulfadiazine Trimethoprime + sulfamides = cotrimoxazole (BACTRIM)
Toxicité directe sur l’ADN Nitroimidazolés : composés réduits interfèrent avec la
biosynthèse de la thymine et entraînent des coupures de l’ADN Nitrofuranes : idem
Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques (ADN, ARN)
Quinolones : mode d’action
ParoiParoi bactériennebactérienne
Voie des Voie des porinesporines
Voie du Voie du LPSLPS
TopoisoméraseTopoisomérase IIII
ADN GyraseADN Gyrase
TopoisoméraseTopoisomérase IVIV
Double hélice Double hélice d’ADNd’ADN
Double hélice Double hélice d’ADNd’ADN
Gyr AGyr A
Gyr BGyr B
Par CPar C
Par EPar E
Mecanismes de resistance aux quinolones
Diminution de la perméabilité
Efflux
gyrase
topoisomerase IV
Modification des cibles
adapted from Peter HeisigAcétylationProtection des cibles
N-acetyl-
Qnr
sauvage
Mutant 1ère étape
Mutant 2ème étape
Mutant3ème étape
mutation ADN gyrase(gyrA ou gyrB)
2ème mutation gyraseou topoisomérase IV (parC ou parE)
Efflux ou pénétration
(acrB ou marR)
Etapes d‘acquisition de la résistance aux quinolones chez E. coli
CMI [mg/l]Ciprofloxacine acide nalidixique
0.015 4
0.5 256Nal R
2 1,024Cip I
64 >2,048Cip R
Mécanisme (mutation)
m arO m arR m arA m arB
m arC
+
M a r re g ulo n
?
_
Antibiotic resistance Superoxide stress responseacrABmicF
DNA repairnfo
sodAfprsoi
pH responseinaA
Metabolism
Translation
zwffumC
rpsF
H+
substrate
H+
substrateATP ADP
substrate
MFS SMR ABC RND
H+
substrate
The four classes of bacterial drug efflux pumps
from H. Nikaido J. Bacteriol. Oct 1996 178, 5853-5859
Hypothetical model of efflux systemsin P. aeruginosa
2,4 aminopyridinesSulfamides
SulfaméthoxazoleSulfadiazineProntosilDapsone
Trimétoprimepyriméthamine
DHFRDHPS
Acide folique chez cellules eucaryotes
DHFR
Mode d’action des sulfamides et des 2,4 aminopyridines
Sulfamides et 2,4 aminopyridines
• Sulfamides : 1er antibactérien découvert par Domagk 1935
• Antibactériens de synthèse
• Large spectre antimicrobien : bactéries et protozoaires (Plasmodium, Toxoplasma)
• Bactéricide
• Pas d’effet sur les cellules eucaryotes pour les sulfamides
Sulfamides• Imperméabilité
(porines)• Rproduction de DHPS• Modification de DHPS
(mutations 53 et 55)
• DHPS résistantes integron sul1
Trimétoprime• Imperméabilité
(porines)• Auxotrophie pour la
thymine• Rproduction de DHFR
• DHFR résistante integron dhfr1 et dhfr2
Mécanismes de résistance aux sulfamides et aux 2,4 aminopyridines
Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse protéique
Sous-unité 30S du ribosome
Aminosides : gentamicine, amikacine
Sous-unité 50S Macrolides (érythromycine, clarithromycine)
Lincosamides (clindamycine) et Streptogramines (pristinamycine) :
fixation sur l’ARN 23S (domaines V et II) Phénicolés : chloramphenicol, thiamphenicol=> inhibition de la fixation de l’aminoacyl-tARN + inhibition
de la peptidyltransférase Tétracyclines : doxycycline, minocycline=> inhibition de la fixation de l’aminoacyl-tARN Acide fusidique : inhibition du facteur d’élongation EF-G
Inhibiteurs de la synthèse des protéines
Macrolides et apparentés
•Mécanisme d’action :Fixation au niveau de ARNr 23S de la sous unité
50S du ribosome => inhibition de la synthèse protéique par blocage des transferts peptidiques
•Mécanisme de résistance :Modification de la cible par méthylation de l’ARNr
23S de la sous unité 50S (erm)Résistance enzymatique par estérase et phospho-
transférase chez les entérocoquesEfflux (mef)
Résistance aux macrolides par mutation ou méthylation de l’Arn 23s
TOP-TEN des bactéries multi-résistantes (BMR)
• SARM: Staphylocoque doré (Staphylococcus aureus) résistant à la méticilline => R toutes B-lactamines
• PSDP et PRDP: Pneumocoque (Streptococcus pneumoniae) de sensibilité diminuée ou résistant à la pénicilline => I toutes B-lactamines
• VRE: entérocoque (Enterococcus faecalis ou faecium) résistant à la vancomycine (+teicoplanine)
• BLSE: bacille à Gram négatif (entérobactéries le plus souvent) producteurs de B-lactamase à spectre étendu -> R aux C3G
• MDR-TB: bacille de la tuberculose (Mycobacterium tuberculosis) résistant à l’isoniazide et à la rifampicine
• Acinetobacter (A. baumannii) résistant à l’imipénème• Bacille pyocyanique (Pseudomonas aeruginosa) résistant à tous les ATB
sauf la colimycine• Gonocoque (Neisseiria gonorrhoae) producteur de B-lactamase et résistant
à la ciprofloxacine • GISA: Staphylocoque doré résistant résistant aux glycopeptides
(vancomycine et teicoplanine)• Salmonella enterica Typhimurium DT104 résistantes à de
nombreuses familles d’antibiotiques
Nombre de cas de tuberculose multirésistante en France et Ile de France : 1992-2002
10
20
30
40
50
60
70
80
92 93 94 95 96 97 98 99 0 1 2
FranceIle de France
année
Cas
/ an 48
79
28 41
Mécanisme de résistance à la rifampicine chez Mycobacterium tuberculosis
Mutations ponctuelles dans la région 507 - 533*
de rpoB, codant la sous-unité b de l’ARN polymérase
511 533513 516 526 531
Gln Asp His Ser
Leu
Pro
Tyr
Val
Tyr
Asp
Arg
Leu
Leu
Trp
*numérotation des codons utilisée chez E.coli
Leu
Pro
Leu
Pro
521
Ser
Leu
Pourcentagedes mutations
parmi souches Rif-R 10% 35% 45%
Telenti 1993, Honore 1993, Williams 1994 et 1998, Musser 1995, 1998
Support génétique de la résistance
• Chromosome:– Sélection de mutant résistant
=> transmission verticale (par filiation)
– Transformation et Recombinaison par gènes R étrangers chez bactéries naturellement transformables (pneumocoque, gonocoque)=> transmission horizontale (d’une bactérie à une autre)
• Plasmide ou élément génétique transférable:– Conjugaison– Transposition– Transmission horizontale et verticale
Schéma de sélection de mutants résistants
ATB bactérie sensible
bactérie résistanteà l’antibiotique
Foyer infectieux
Population bactériennenormale
Population bactériennedevenue résistante
[C] locale
Facteurs favorisants
Mode d‘acquisition de la résistance aux quinolones = mutation chromosomique
Serine-83 in gyrA
Mutation ponctuelle dans le gène d‘une cible
T C G
(Thr) A
(Ala) G
(Pro) C
(Stop) A
(Trp) G
(Leu) T
(Ser) C
(Ser) T
(Ser) A
Fréquence de mutation : 1 mutant pour 10 à 100 millions de bactéries
Mutation ponctuelle dans un gène régulateur pour l‘accumulation
marR, mexR
marO marR marA marB
marC
+_
* Dépend de la taille de la population bactérienne, de la localisation de l'infection, de l'état des défenses immunitaires
Sélection* in vivo de mutants résistants lors du traitement par quinolones d'infections tissulaires
Prévention de la résistance ex. Quinolones
• Modèle des antibiotiques pour lesquels la résistance est acquise par sélection de mutant résistant :– Pas de monothérapie sur staphylocoques,
streptocoques, pyocyanique, Acinetobacter, mycobactéries, entérobactéries nal-R
– Résistance croisée entre les différentes quinolones– Utiliser la quinolone la plus active sur la bactérie en
cause et à une posologie élevée (Cmax /CMI > 10 ou AUC/CMI > 100)
l l l l l
0 1 2 3 4 semaines d’étude
Impact des antibiotiques sur les floresSélection de E. coli fécal résistant au triméthoprime (support
plasmidique) sous traitement oral par triméthoprime ou cotrimoxazole
Murray et al, NEJM, 1982, 306 : 130
placebo
SMZ-TMP
TMP
Total
R
prophylaxie
9 -
8 -
7 -
6 -
5 -
4 -
3 -
2 -
1 -
0 -
Log
CF
U d
e B
GN
/ g
de s
elle
s
-lactamines Quinolones < 6 mois < 6 mois oui non oui nonn = 66 n = 340 n = 56 n = 354
AMX 59 36 36 40
AMC 59 33 41 38
NAL 17 13 37 9
CIP 6 6 22 3
Résistance (%) de Escherichia coli isolé des infections urinaires communautaires, selon les antécédents d’antibiothérapie
(Réseau Aforcopi-Bio 2000)
www.onerba.org
Résistance aux aminopénicillines chez Escherichia coli en 2003 (EARSS)
www.earss.rivm.nl
Résistance aux céphalosporines de 3ème génération chez Escherichia coli en 2003 (EARSS)
www.earss.rivm.nl
Staphylococcus aureus : fréquence de la résistance acquise
272Gène mecA chromosomique
PéniR-MetiR
6680Pénicillinase plasmidique
PéniR-Metis
720AucunPéniS-MetiS
Hôpital
(%)
Ville
(%)Mécanisme de
résistancePhénotype
Prevalence de la résistance à la méticilline (SARM) chez Staphylococcus
aureus isolé des hémocultures en Europe (EARSS) 1999-2001
Traitement des infections à staphylocoques1ère intention
• Souche Péni – S
=> Pénicilline G• Souche Péni - R Méti – S (SASM)
=> Oxa ou cloxacilline
(ou céfalotine ou céfamandole)• Souche Péni- R Méti- R (SARM)
=> Vancomycine ou teicoplanine
Evolution de la sensibilité aux antibiotiques des SARM
Réseau AP-HP (Collégiale de Paris) 1993-2002
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
93 94 95 96 97 98 99 00 01 02Année
ac. fusidique
pristinamycine
fosfomycine
rifampicine
gentamicine
érythromycine
péfloxacine
tobramycine
% de SARM chez S.aureus dans les bactériémies : stratification
Réseaux AZAY et Ile de France 2002
CHU 33,3 Délai prélev/adm
CHG 33,6 1ère semaine 26
<1000 lits 32,7 2ème semaine 29
>1000 lits 33,7 3-4 èmes semaines
43
Homme 33,2 >4 ème semaine 59
Femme 33,6
SARM « communautaires »
• Très récemment, en France et dans de nombreux pays européens, USA, Australie
• Préférentiellement dans les populations de faible niveau socio-économique
• Fort potentiel épidémique et de virulence qui s'est traduit par des épidémies dans des collectivités fermées (prisons, écoles) et dans des hôpitaux (ex : épidémie dans les Côtes d’Armor).
• 1 clone en France mais plusieurs dans le Monde (Vandenesh, Emerg Infect Dis 2003)
SARM « communautaires »
• SARM produisant la leucocidine (toxine) de Panton-Valentine
• Infections cutanées nécrotiques (furoncle, anthrax, panaris, abcès, mastite) et pneumonies nécrosantes chez les enfants
• Ces infections nécessitent parfois un drainage chirurgical et peuvent récidiver
Incidence pour 100 admissions des SARM et EBLSE Hôpitaux de court séjour, AP-HP (1996-2003)
0,79
0,9
0,1
0,21
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
année
Incid
en
ce p
ou
r 100 a
dm
issio
ns
SARMEBLSE
Distribution (%) des EBLSE selon l'espèce Hôpitaux de court séjour, AP-HP (1996-2003)
0
10
20
30
40
50
60
70
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
année
% d
e l'e
spèc
e p
arm
i l'e
nse
mb
le d
es E
BL
SE
Klebsiella pneumoniaeEscherichia coliEnterobacter aerogenesEnterobacter cloacae
EVOLUTION OF RESISTANCE TO NALIDIXIC ACID AND CIPROFLOXACIN IN ENTEROBACTERIACEAE
HENRI MONDOR HOSPITAL 1969-2003
0
20
40
60
80
100
69 77 82 86 90 94 98 2002
Year
% (R
+I)
Nalidixic acid
Ciprofloxacin
CJS-PL
Evolution de la résistance à l’acide nalidixique et à la ciprofloxacine chez les entérobactéries
CHU Henri Mondor 1969-2003
C-J Soussy et P. Legrand
Co- Résistance entre les quinolones et les autres antibiotiques
ex. enterobactéries
0102030405060708090
B-lactamines cotrimoxazole
Quino-S
Quino-R
Robert et al. CMI 2001, 7:1-9
Lien entre résistance naturelle et acquise
• Streptocoque A : – Naturellement S à la pénicilline – Pas de résistance acquise à la pénicilline
• Pseudomonas aeruginosa– Naturellement résistant à la majorité des
pénicillines et des céphalosporines– 30% de Résistance acquise aux ceftazidime,
imipénème et tazocilline