Cancer du poumonCibles thérapeutiques
Pr Alexis CORTOT
Service de Pneumologie et Oncologie Thoracique, CHU Lille
UMR8161, Institut de Biologie de Lille
SoFOG 2019
Liens d’intérêt
• Activité de conseil ou honoraires au cours des deux dernières années pour les sociétés suivantes : Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, BMS, Merck, MSD, Novartis, Pfizer, Takeda
• Investigateur pour des essais impliquant : Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Takeda, Roche, Novartis, Merck, Abbvie, Lilly, MSD, BMS, Pfizer, Regeneron
Le cancer du poumon
• 49 109 nouveaux cas en 2017 3ème
• 30 991 décès en 2017 1er
▪ 2 x C. colon
▪ 3 x C. sein
• 17% de survie à 5 ans
• Age moyen : 65-70 ans• 15% des patients ont plus de 80 ans
Estimations nationales de l’incidence et de la mortalité par cancer en France métropolitaine entre 1990 et 2018
Deux révolutions thérapeutiques en 10 ans dans le cancer du poumon
Thérapies ciblées
2009
Immunothérapie
2015
Les cancers du poumon sont des maladies rares
SqCC
AdC
Adapté d’après Bubendorf et al. Eur Resp Rev 2017
Les cancers du poumon sont des maladies rares
• Profil moléculaire un peu différent chez les sujets âgés• Moins de réarrangement ALK
• Plus de mutations MET
Fumagalli et al. J Clin Med 2019
Patients âgés ≥ 80 ans (n=76)
Les CBNPC EGFR-mutés
Mok et al. N Engl J Med 2009
• Non fumeurs• Femmes
Supériorité des TKI vs. chimiothérapie
Les CBNPC EGFR-mutés
Soria et al. NEJM 2018
Supériorité des TKI de nouvelle génération vs. TKI de 1ère génération
en 1ère ligne
GéfitinibErlotinibAfatinib
Progression
Osimertinib
Rebiopsie
T790M
Chimiothérapie
Choix du traitement ultérieur en fonction des mécanismes de résistance
Les CBNPC EGFR-mutés
0.51 (0.38-0.68)
0.37 (0.17-0.77)
Takayuki et al. BioMed Res Int 2018
Les CBNPC EGFR-mutés
0.51 (0.38-0.68)
0.37 (0.17-0.77)
Takayuki et al. BioMed Res Int 2018
Les TKI EGFR chez les sujets âgés
• Etude OCTOMUT• Etude rétrospective multicentrique française
• CBNPC EGFR-mutés
• Age ≥ 80 ans
Corre et al. Oncotarget 2018
Les TKI EGFR chez les sujets âgés
• Etude OCTOMUT
Corre et al. Oncotarget 2018
Résultats similaires à ceux dans les populations non sélectionnées, en termes d’efficacité et de toxicité
• 25% des patients ont poursuivi le TKI au-delà de la progression
• Moindre recours aux traitements ultérieurs
Les CBNPC avec réarrangement ALK
Solomon et al. N Engl J Med 2014; Peters et al. N Engl J Med 2017
• Non fumeurs• Jeunes• Tropisme cérébral
Supériorité des TKI vs. chimiothérapie Supériorité des TKI de nouvelle génération vs. 1ère génération
Les CBNPC avec réarrangement ALK
• Survie prolongée • A prendre en compte en cas d’indication de traitements avec complications à
long terme (irradiation encéphalique totale)
Mok et al. ESMO 2017
HR0.760(95%CI:0.548,1.053);
aP=0.0978
100
80
60
40
20
0
SurvieGlobale(%)
Mois
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
172171
157150
144131
128118
111100
9889
8982
7973
6563
5146
3631
2021
811
11
00
+Censored
No.atriskCrizotinibChimiothérapie
4yearsurvivalrate
Crizo:56.6%Chemo:49.1%
Les CBNPC avec réarrangement ALK
• Peu de données chez les sujets âgés
0.51 (0.38-0.68)
0.37 (0.17-0.77)
0.51 (0.38-0.68)
0.37 (0.17-0.77)
Adapté de Takayuki et al. BioMed Res Int 2018
Cas clinique
• Monsieur C. consulte pour douleurs lombaires
• 80 ans, tabac 40PA (sevré à 35 ans)
• Antécédents de cancer de prostate (opéré en 2004), cancer du rein (opéré en 2009), angioplastie coronarienne, glaucome, hernie inguinale, maladie des agglutinines froides
• Biopsie osseuse : adénocarcinome TTF1+, PDL1 >50%
Cas clinique
• Biologie moléculaire
Cortot et al. JNCI 2017
Cas clinique
• Biologie moléculaireExon 13 Exon 14 Exon 15
3’5’Exon 14Exon 13 Exon 15
DNA
pre-mRNA
mRNA
Exon 14Exon 13 Exon 15
✂
✂
✂
✂
✂
✂
Exon 13 Exon 15
3’5’Exon 14Exon 13 Exon 15DNA
Pre-mRNA
mRNA
Exon 13 Exon 15✂ ✂✂
Epissagenormal
Mutationsdessitesd’épissagedel’exon14deMET
Skipping ofexon14
intron intronintron
intron intron intron
intron
intron
✂
Mutations MET exon 14Des mutations d’un nouveau type
Cortot et al. JNCI 2017
Cas clinique
• Biologie moléculaireExon 13 Exon 14 Exon 15
3’5’Exon 14Exon 13 Exon 15
DNA
pre-mRNA
mRNA
Exon 14Exon 13 Exon 15
✂
✂
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Exon 13 Exon 15
3’5’Exon 14Exon 13 Exon 15DNA
Pre-mRNA
mRNA
Exon 13 Exon 15✂ ✂✂
Epissagenormal
Mutationsdessitesd’épissagedel’exon14deMET
Skipping ofexon14
intron intronintron
intron intron intron
intron
intron
✂
Mutations MET exon 14Des mutations d’un nouveau type
Exon14
Exon14splicingmutation
Loss ofjuxta-membranedomain
PP
PP
PP
PP
PP
PP
PP
PP
PP
PP
Increased stability andkinaseactivity
Cortot et al. JNCI 2017
Mutations MET
• Caractéristiques cliniques
Awad et al. J Clin Oncol 2016;34:721-30
n = 65
Age, median (years) (range) 75 (49-88)
MaleFemale
33 (51%)32 (49%)
Adenocarcinomapulmonary sarcomatoid carcinomaPleomorphe carcinomaOther
53 (80%)3 (6%)
1 (2%)8 (12%)
Stage at diagnosisStage I-III Stage IV
n=6120 (33%)41(67%)
Current SmokersFormer Smokers Never Smokers
4 (8%)25 (45%)35 (47%)
Treatment received (advanced stage)
Chemotherapy MET TKI Immunotherapy
n=29
22 (76%)14 (48%)8 (28%)
Mutations MET
• Efficacité des TKI MET (tepotinib, capmatinib, crizotinib)
Wolf et al. ASCO 2019
Cas clinique
• Inclusion en essai• Réponse maintenue après un an de traitement
• Tox : oedèmes
Conclusions
• Les thérapies ciblées ont profondément modifié le pronostic des patients
• Les mutations doivent être systématiquement recherchées dans les CBNPC non-épidermoïdes avancés, y compris chez les sujets âgés
• Les analyses en sous-groupes et les études rétrospectives suggèrent une efficacité similaire des thérapies ciblées chez les sujets âgés, sans augmentation de la toxicité
• Les mutations MET sont plus fréquentes chez les sujets âgés et doivent être spécifiquement recherchées