CefalosporiniCefalosporiniCefalosporiniCefalosporiniostali ostali ‐‐laktamilaktami
doc.dr. Marko Anderluhdoc.dr. Marko Anderluh
1212 januarjanuar 2012201212. 12. januar januar 20122012
Vir cefalosporinovVir cefalosporinov
• Cephalosporium acremonium• Cefalosporin C
• Enaka tarča kot pri penicilinih• Podoben mehanizem delovanja
CefalosporiniCefalosporini
• baktericidni• Velikokrat drugi izbor za mnoge infekcije alternativaVelikokrat drugi izbor za mnoge infekcije, alternativa
penicilinom• Večinoma občutljivi na ‐laktamaze
č l l k• Večinoma parenteralna aplikacija• Vedno več rezistence, G‐ bakterije povečini proizvajajo
cefalosporin‐selektivne ‐laktamazecefalosporin selektivne laktamaze
Cefalosporini
Osnovna strukturaOsnovna struktura
l k f• ‐laktam, Cefem
Penami Penemi Klavami(oksapenami)
Karbapenemi(oksapenami)
Cefami Cefemi Oksacefemi X=OKarbacefemi X=C
Monobaktami
CefalosporiniCefalosporini
• Cefalosporin CHHH
N SH2N77--AminoadipiAminoadipinsnskki ostaneki ostanek
NO
N
O OC
Me
H2N
CO2H7H 6
123
458
CO2H O
--LaLakktamtam DihDihiidrotiazindrotiazinskiskiobročobroč
SAR podoben penicilinom•dodatno acetoksi skupinadodatno acetoksi skupina
Cefalosporini‐mehanizem reaktivnosti
Osnova za polsintezne cefalosporine
6‐APA/6 i i il k ki li /
SNH26 1
/6‐aminopenicilanska kislina/ NO
COOHBENZIL PENICILIN COOH
SNH2CEFALOSPORIN C
7‐ACA/7 i f l k ki li /
N
S
R1
NH27 1
/7‐aminocefalosporanska kislina/ R1OCOOH
Osnova za polsintezne cefalosporine
SH HH
NR1PClPCl55
HNR1ROHROH
HNR1HH22OO
N OAc
CO2SiMe3
OO 3
7
4
PClPCl55
Imino chloride
OCl
ROHROH
Imino ether
OOR
22
--RR11COCO22HH
2 3
Zaščitna skupinaZaščitna skupina
N
S
OAc
H HH2N
RR22COClCOCl
N
S
OAcO
H HHNR2
OPolsintezni cefalosporiniPolsintezni cefalosporini
7-ACACO2H
OCO2H
O
CefalosporiniCefalosporini
SAR• ‐laktamski obroč nujen
N
HHHNR
O
S
O M
7 61
23
458
• Karboksilna skupina na mestu 4 nujna• Stereokemija pomembna
I h i l di k i k i i j
NO
O
CO2H
OC
Me
O
4
• Iz mehanizma sledi – acetoksi skupina izjemnega pomenaMožne strukturne variacije• 3 acetilmetoksi skupina• 3‐acetilmetoksi skupina• 7‐acilamino skupina – R• C‐7 substitucija• C‐7 substitucija
Cefalosporini 1 generacijaCefalosporini – 1. generacija
Cefalotin HHHN S
7
NO
CO2H
OAcOS 3
• 1. generacija cefalosporinovG i G (G k ki k ki k ki h li ič i• G+ in G‐ (G+ koki: pneumokoki, streptokoki, hemolitični streptokoki in S. Aureus; G‐: E. coli, Klebsiella pneumonie)
• Učinkoviti zoper S aureus ki proizvajajo penicilinazeUčinkoviti zoper S. aureus, ki proizvajajo penicilinaze• Ne zoper Pseudonomas aeruginosa• Slaba absorpcija iz GIT – IV injekcijaSlaba absorpcija iz GIT IV injekcija
Cefalosporini 1 generacijaCefalosporini – 1. generacija
• Metabolizem cefalotina
N
HHHN S
OAcOS7
3 N
HHHN S
OHOSNO
CO2H
OAcMetaboliMetabolizemzem
NO
CO2H
OH
••Manj učinkovitManj učinkovit••OH OH slaba izstopajoča skupinaslaba izstopajoča skupina
Cefalosporini 1 generacijaCefalosporini – 1. generacija
Cefaloridin
N
HHHN S
NOS7
3
• Piridinski obroč – odporen na hidrolizo
NO
CO2
N
• Piridinski obroč – odporen na hidrolizo• Dobra izstopajoča skupina• Ion dvojček! – topen v vodi, slabše v lipidnem• injektabilen
Cefalosporini 1 generacijaCefalosporini – 1. generacija
Peroralno uporabniNH2
• CefaleksinS
HN
• cefadroksil
N
COOH
O
O
• cefadroksil COOH
HN
NH2
N
SN
O
HO
COOH
O
Cefalosporini 2 generacijaCefalosporini – 2. generacija
Cefamicin HOMeHN SHO2C
NO
CO H
OOC
NH2
O
H2N H
• Iz StreptomycesStreptomyces clavuligerusclavuligerus
CO2H O
•• Na mestu 3 Na mestu 3 –– ester karbaminske kisline; hidrolitična ester karbaminske kisline; hidrolitična odpornostodpornostM t k i k i t 7M t k i k i t 7 t ič i (bt ič i (b•• Metoksi skupina na mestu 7 Metoksi skupina na mestu 7 –– sterična ovira (bsterična ovira (b‐‐laktamaze!)laktamaze!)
Cefalosporini 2 generacijaCefalosporini – 2. generacija
CefoksitinHOMeH S
NO
HN S
OOC
NH2S
7
3
•• širši spekter delovanja od 1. generaciješirši spekter delovanja od 1. generacije
O
CO2H O
p j g jp j g j•• Analog cefalotinaAnalog cefalotina
Cefalosporini 2 generacijaCefalosporini – 2. generacija
CefuroksimO
Me
HHHN S
C
OO
NO
NO
CO2H
OOC
NH2
O
O
•• Metoksiminska skupina v stranski verigi na mestu 7 Metoksiminska skupina v stranski verigi na mestu 7 (OKSIMINOCEFALOSPORINI)(OKSIMINOCEFALOSPORINI)
•• Še večja stabilnost zoperŠe večja stabilnost zoper ‐‐laktamazelaktamazeŠe večja stabilnost zoper Še večja stabilnost zoper ‐‐laktamazelaktamaze•• Širok spekterŠirok spekter•• Respiratorne infekcije (ne zoper Respiratorne infekcije (ne zoper Pseudomonas Pseudomonas
aeruginosaaeruginosa), prehaja HEB ), prehaja HEB –– meningitis!meningitis!
Cefalosporini 2 generacijaCefalosporini – 2. generacija
Peroralno uporabni• cefaklor
Cefalosporini 3 generacijaCefalosporini – 3. generacija
O
Me
A i tA i ti l ii l i
RR
CH2OCOMe Cefotaksim
HHHN S
C
O
N
S
N
H2N
AminotAminotiazolni iazolni obročobroč
N
NNCH2S
OH
Me
Ceftriakson
NO
CO2H
ROS
O
OH
• Ohranjena metoksiminska skupina• Aminotiazol poveča penetracijo skozi membrane G‐• Aminotiazol poveča penetracijo skozi membrane G‐• Odlična aktivnost zoper G‐, manj zoper G+• Variabilno zoper Paeruginosa ni zoper MRSA• Variabilno zoper P.aeruginosa, ni zoper MRSA• Samo v bolnišnicah!
Cefalosporini 4 generacijaCefalosporini – 4. generacija
O
Me
A i tA i ti l ii l i Me
RR
HHHN S
C
O
N
S
N
H2N
AminotAminotiazolni iazolni obročobroč NCH2
MeCefipimecefepim
NO
CO2H
ROS Cefpirome
NCH2cefpirom
• Aminotiazol, metoksimin• Ioni dvojčki – pozitivni naboj poveča penetracijo skozi
membrane G‐• zoper G+, širok spekter G‐!• zoper P.aeruginosa• Samo v bolnišnicah – komplicirane okužbe!
Karbapenemi ( laktami)Karbapenemi (‐laktami)
• Tienamicin (Merck 1976) iz Streptomyces cattleyaAcilaminskaveriga Nasprotna
stereokemijapenicilinomOH
Rezistencana ß-laktamaze
penicilinomOH
H3C
H
NH3
HOgljik!
O
N
S
Dvojna vez
•• ŠirokospektralenŠirokospektralen•• ZoperZoper PseudomonasPseudomonas aeruginosaaeruginosa
CO2
Karbapenemsko jedro
Dvojna vezvisoka obročna napetost inreaktivnost
•• Zoper Zoper Pseudomonas Pseudomonas aeruginosaaeruginosa•• netoksičennetoksičen•• Rezistenca naRezistenca na ‐‐lalakktamatamazeze•• Nestabilen v raztopiniNestabilen v raztopini
Karbapenemi ( laktami)Karbapenemi (‐laktami)
• imipenem
• meropenemmeropenem
Monobaktami ( laktami)Monobaktami (‐laktami)
• Aztreonam ‐ sintezni monobaktam, na osnovi monobaktama iz Chromobacterium violaceum (1986)
NO
CO2HMeMe
AztreonamN
HN
O
MeN
N
SH2N
•• Ozkospektralen Ozkospektralen –– samo zoper Gsamo zoper G‐‐M h iM h i PBP3PBP3
O SO3-
•• Mehanizem Mehanizem –– vezava na PBP3vezava na PBP3•• Zoper Zoper Pseudomonas Pseudomonas aeruginosaaeruginosa•• netoksičennetoksičennetoksičennetoksičen
Literatura predavanjLiteratura predavanjG L P i k A i d i di i l h iG. L. Patrick: An introduction to medicinal chemistry, Oxford University press, 4. izdaja:
• 19. poglavjeFoye’s Principles of Medicinal Chemistry, 6 izdaja: • 39. poglavje