BÁO CÁO NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH
THÀNH PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM
GLUDIPHA 850
NHÓM 1
Lê Quang Châu
Trần Vũ Hữu Đức
Nguyễn Phan Thế Huân
Trần Thị Bích Lành
Nguyễn Duy Thái
Lê Thị Ánh Tuyết
NỘI DUNG
I. ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH
1. Mục tiêu
2. Thiết kế nghiên cứu
2.1 Nguyên liệu thử, chất đối chiếu
2.2 Điều kiện bảo quản và thời gian biểu của
quá trình thử
2.3 Thử nghiệm và tiêu chuẩn thử
2.4 Số lượng mẫu thử
II. BÁO CÁO
2
Hồ sơ chất lượng thành phẩm
Cục quản lí Dược
Mục tiêu:
Đánh giá độ ổn định của viên
nén bao phim Gludipha 850 để
nâng quy mô từ nghiên cứu và
phát triển sang quy mô sản xuất
Xác định tuổi thọ
3
1. MỤC TIÊU
I. ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH
2.1 Nguyên liệu thử, chất đối chiếu
Chuẩn 1-cyanoguanidin cung cấp bởi hãng Sigma-Aldaich.
Số lô: 461-58-5 (nguyên trạng), độ tinh khiết ≥ 95%
Lô số Kiểu đóng gói Điều kiện/ Thời hạn bảo quản
001 Vỉ PVC Điều kiện dài hạn (36 tháng);
Cấp tốc (6 tháng)
002 Vỉ PVC Điều kiện dài hạn (36 tháng);
Cấp tốc (6 tháng)
003 Vỉ PVC Điều kiện dài hạn (36 tháng);
Cấp tốc (6 tháng)
4
2. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
Viên nén bao phim Metformin 850 được ép vỉ PVC, 2 vỉ
được đựng trong một hộp giấy carton và bảo quản ở các
điều kiện sau:
5
2.2 Điều kiện bảo quản, khoảng thời gian lấy mẫu
2. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
Điều kiện bảo quản Khoảng thời gian lấy mẫu
Điều kiện dài hạn
(Nhiệt độ 30°C ± 2°C,
độ ẩm tương đối 75% ± 5%)
0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 tháng
Điều kiện cấp tốc
(Nhiệt độ 40°C ± 2°C,
độ ẩm tương đối 75% ± 5%)
0, 1, 3, 6 tháng
Bảo quản Thời gian biểu
Thời điểm Điều kiện Lô số 001 Lô số 002 Lô số 003
Bắt đầu
Cấp tốc 09.11.2008 16.11.2008 23.11.2008
Dài hạn 12.11.2008 19.11.2008 26.11.2008
1 tháng Cấp tốc 09.12.2008 16.12.2008 23.12.2008
3 tháng
Cấp tốc 09.02.2009 16.02.2009 23.02.2009
Dài hạn 12.02.2009 19.02.2009 26.02.2009
6 tháng
Cấp tốc 09.05.2009 16.05.2009 23.05.2009
Dài hạn 12.05.2009 19.05.2009 26.05.2009
9 tháng Dài hạn 12.08.2009 19.08.2009 26.08.2009
12 tháng Dài hạn 12.11.2009 19.11.2009 26.11.2009
18 tháng Dài hạn 12.05.2010 19.05.2010 26.05.2010
24 tháng Dài hạn 12.11.2010 19.11.2010 26.11.2010
36 tháng Dài hạn 12.11.2011 19.11.2011 26.11.2011
6
Vật lí • Tính chất – 0 viên*
• Đồng đều khối lượng – 20 viên
• Độ hòa tan – 12 viên
Hàm lượng • PP quang phổ λ = 232 nm
• 95,0% - 105,0% - 0 viên*
Tạp • 1-cyanoguanidin – HPLC
• ≤ 0,02% - 0 viên*
7
2.3 Thử nghiệm và tiêu chuẩn thử
2. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
8
2.4 Số lượng mẫu thử
2. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
Loại nghiên cứu Số lần thử Viên Hộp
Cấp tốc 4 180 6
Dài hạn 7 330 11
Tổng cộng 17
NỘI DUNG
I. ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH
II. BÁO CÁO
1. Chịu trách nhiệm
2. Tóm tắt
3. Mục Tiêu
4. Vật liệu thử (thành phẩm)
5. Điều kiện bảo quản và các thời điểm thử
6. Quy trình phân tích
7. Kết quả
8. Bàn luận/kết luận
9
10
THÀNH PHẨM THUỐC VIÊN NÉN BAO PHIM GLUDIPHA 850
HÀM LƯỢNG 850 mg Ngày 30/11/11
Hồ sơ số XXXX Trang: 1/6
Loại nghiên cứu Độ ổn định trước và sau khi lưu hành
Mục tiêu Độ ổn định của thành phẩm thuốc được bảo quản ở
điều kiện dài hạn và điều kiện cấp tốc
Thời gian nghiên cứu 36 tháng
Đóng gói Ép vỉ PVC
Xuất sứ Công ty cổ phần dược phẩm trung ương Vidipha,
quận Phú Nhuận, thành phố Hồ Chí Minh
Đơn vị nghiên cứu độ ổn
định
Phòng nghiên cứu và phát triển BÍCH BÍCH
Đảm bảo chất lượng Lê Thị Ánh Tuyết
II. BÁO CÁO
11
Người chịu trách nhiệm Phòng/ địa điểm Chịu trách nhiệm
Nguyễn Duy Thái Nghiên cứu và phát triển Phép thử vật lý
Trần Vũ Hữu Đức Nghiên cứu và phát triển Phép thử hoá học
1. Chịu trách nhiệm
II. BÁO CÁO
• Báo cáo này trình bày số liệu về độ ổn định của viên nén bao phim
Gludipha 850 được bảo quản tới 36 tháng trong bao bì đóng gói
sơ cấp như đã lưu hành trên thị trường.
• Mọi biến đổi có liên quan đến bảo quản xảy ra trong sản phẩm cuối
cùng đã được theo dõi bằng các phép thử kiểm tra độ ổn định
chuyên biệt. Thiết kế thử nghiệm được dựa trên đặc tính ổn định
của dược chất Metformin hydroclorid và những yêu cầu cụ thể của
dạng bào chế.
• Tuổi thọ:
Thành phẩm có tuổi thọ 3 năm
• Hướng dẫn bảo quản
Bảo quản 15 °C - 30 °C
12
2. Tóm tắt
II. BÁO CÁO
Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá độ
ổn định của viên nén bao phim Gludipha 850
được bảo quản ở điều kiện dài hạn và điều
kiện cấp tốc.
Các mẫu thuốc được lật ngược để thuốc chắc
chắn tiếp xúc với hệ thống bao bì đóng gói.
13
3. Mục tiêu
II. BÁO CÁO
Hàm lượng Số
lô
Sản xuất
Quy mô Cỡ lô (viên)
Ngày SX Nơi SX
850 mg/ viên 001 09.11.2008 TP. Hồ Chí Minh Pilot 200.000
850 mg/ viên 002 16.11.2008 TP. Hồ Chí Minh Pilot 200.000
850 mg/ viên 003 23.11.2008 TP. Hồ Chí Minh Sản xuất 2.000.000
14
4. Vật liệu thử (thành phẩm)
II. BÁO CÁO
Các phép thử độ ổn định của viên nén bao
phim Gludipha 850 đã được tiến hành theo
phương pháp thử của DĐVN IV.
15
5. Điều kiện bảo quản và các thời điểm thử
II. BÁO CÁO
Chỉ tiêu thử Phương pháp thử Mức chất lượng
Tính chất DĐVN IV Viên bao màu trắng hoặc có màu
đồng đều
Độ hòa tan DĐVN IV
Không ít hơn 70% lượng metformin
hydroclorid, so với lượng ghi trên
nhãn được hoà tan trong 45 phút.
Độ đồng đều
khối lượng DĐVN IV
±5% chênh lệch so với khối lượng
trung bình
Tạp chất liên quan DĐVN IV
Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, diện
tích của bất kỳ pic nào tương ứng với
pic 1-cyanoguanidin cũng không được
lớn hơn diện tích của pic thu được
trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu
(0,02%)
Hàm lượng DĐVN IV Metformin HCl C4H11N5.HCl từ 95,0 -
105,0%
16
Viên nén không bị biến đổi sau 36 tháng bảo
quản ở nhiệt độ 30 °C/ độ ẩm tương đối 75%
và sau 6 tháng trong điều kiện cấp tốc ở nhiệt
độ 40°C/ độ ẩm tương đối 75%.
Hình thức viên không có biến đổi gì đáng kể.
17
6. Kết quả
II. BÁO CÁO
6.1 Độ ổn định vật lý
• Độ ổn định ở điều kiện dài hạn
Nồng độ 1-cyanoguanidin dưới 0,02%. Hàm lượng metformin hydroclorid đã không thay đổi đáng kể sau khi bảo quản ở điều kiện dài hạn trong 36 tháng so với hàm lượng ban đầu của các lô.
• Độ ổn định ở điều kiện cấp tốc
Bảo quản ở điều kiện cấp tốc trong 6 tháng không ảnh hưởng đến độ ổn định hoá học. Hàm lượng metformin hydroclorid đã không thay đổi đáng kể so với giá trị ban đầu của các lô.
18
6. Kết quả
II. BÁO CÁO
6.2 Độ ổn định hoá học
Bảng 1
Thành phẩm: Viên nén bao phim Gludipha 850
Lô số: 001 (lô pilot)
Hàm lượng: 850mg/ viên bao
Đóng gói: Hộp 2 vỉ x 15 viên nén bao phim
19
TÓM TẮT KẾT QUẢ
Bảo quản
Tính
chất
Tạp chất liên
quan
Độ hòa tan Định
lượng
Độ đồng
đều khối
lượng Thời
gian
(tháng)
Điều kiện 1-
cyanoguanidin
(%)
Chỉ tiêu Viên bao
màu trắng
hoặc có
màu đồng
đều
<= 0,02% >=70%
C4H11N5.HCl so
với hàm lượng
trên nhãn
trong 45 phút
Metformin
HCl
C4H11N5.
HCl từ 95,0
- 105,0%
±5% KLTB
Ban đầu Đạt
0
3
6
9
12
18
24
36
Nhiệt độ 30°C
± 2°C
Độ ẩm tương
đối 75% ± 5%
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
0,00%
0,01%
0,01%
0,01%
0,02%
0,01%
0,01%
0,02%
97,9%
95,2%
92,7%
92,2%
90,0%
87,4%
87,3%
85,0%
104,00%
103,49%
102,65%
102,01%
101,30%
98,80%
98,00%
97,00%
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
0
1
3
6
Nhiệt độ 40°C
± 2°C
Độ ẩm tương
đối 75% ± 5%
Đạt 0,00%
0,01%
0,01%
0,02%
97,9%
92,7%
88,6%
87,0%
104,00%
103,59%
103,11% 102,26,%
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
21
TÓM TẮT KẾT QUẢ
Bảng 2
Thành phẩm: Viên nén bao phim Gludipha 850
Lô số: 002 (lô pilot)
Hàm lượng: 850mg/ viên bao
Đóng gói: Hộp 2 vỉ x 15 viên nén bao phim
22
Bảo quản
Tính
chất
Tạp chất liên
quan
Độ hòa tan Định
lượng
Độ đồng
đều khối
lượng Thời
gian
(tháng)
Điều kiện 1-
cyanoguanidin
(%)
Chỉ tiêu Viên bao
màu trắng
hoặc có
màu đồng
đều
<= 0,02% >=70%
C4H11N5.HCl so
với hàm lượng
trên nhãn
trong 45 phút
Metformin
HCl
C4H11N5.
HCl từ 95,0
- 105,0%
±5% KLTB
Ban đầu Đạt
0
3
6
9
12
18
24
36
Nhiệt độ 30°C
± 2°C
Độ ẩm tương
đối 75% ± 5%
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
0,00%
0,01%
0,01%
0,01%
0,01%
0,01%
0,01%
0,02%
96,0%
95,5%
92,4%
92,8%
90,4%
87,8%
87,0%
86,8%
104,24%
103,49%
102,75%
102,01%
101,28%
98,50%
97,00%
96,50%
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
0
1
3
6
Nhiệt độ 40°C
± 2°C
Độ ẩm tương
đối 75% ± 5%
Đạt 0,00%
0,01%
0,01%
0,02%
96,0%
93,0%
87,6%
85,0%
104,24%
103,91%
103,05%
102,10%
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
23
TÓM TẮT KẾT QUẢ
Bảng 3
Thành phẩm: Viên nén bao phim Gludipha 850
Lô số: 003 (lô sản xuất)
Hàm lượng: 850mg/ viên bao
Đóng gói: Hộp 2 vỉ x 15 viên nén bao phim
24
Bảo quản
Tính
chất
Tạp chất liên
quan
Độ hòa tan Định
lượng
Độ đồng
đều khối
lượng Thời
gian
(tháng)
Điều kiện 1-
cyanoguanidin
(%)
Chỉ tiêu Viên bao
màu trắng
hoặc có
màu đồng
đều
<= 0,02% >=70%
C4H11N5.HCl so
với hàm lượng
trên nhãn
trong 45 phút
Metformin
HCl
C4H11N5.
HCl từ 95,0
- 105,0%
±5% KLTB
Ban đầu Đạt
0
3
6
9
12
18
24
36
Nhiệt độ 30°C
± 2°C
Độ ẩm tương
đối 75% ± 5%
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
0,00%
0,01%
0,01%
0,01%
0,01%
0,01%
0,01%
0.,02%
96,5%
95,8%
92,2%
92,8%
91,0%
85,4%
85,0%
84,7%
104,30%
103,42%
102,70%
102,00%
101,26%
98,80%
98,00%
97,50%
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
0
1
3
6
Nhiệt độ 40°C
± 2°C
Độ ẩm tương
đối 75% ± 5%
Đạt 0,00%
0,01%
0,01%
0,02%
96,5%
95,5%
92,7%
88,6%
104,30%
104,05%
103,55%
102,58%
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
• Bảo quản ở điều kiện thử nghiệm dài hạn không
làm thay đổi kết quả định lượng metformin
hydroclorid.
• Không nhận thấy có biến đổi đáng kể nào về độ
ổn định vật lý và hoá học. Vì các dữ liệu thử nghiệm
dài hạn và cấp tốc cho thấy sự thay đổi rất nhỏ
hoặc không thay đổi theo thời gian và sự dao động
rất thấp nên việc phân tích thống kê được xem là
không cần thiết.
25
7. Kết luận/ Bàn luận
II. BÁO CÁO
• Tuổi thọ:
Căn cứ vào các số liệu về kết quả nghiên cứu
đã xác định được tuổi thọ của thành phẩm
là 3 năm.
• Hướng dẫn bảo quản:
Thành phẩm có thể được ghi nhãn:
"Bảo quản ở nhiệt độ 15-30°C”
26
7. Kết luận/ Bàn luận
II. BÁO CÁO