AKTİF TRANSPORT SİSTEMLERİ

Prof.Dr.Hafize UZUN

Aktif Transport

Doygunluk kinetiği Özgünlük İnhibisyon Konsantrasyon gradyanına karşı Enerji harcamı var !

Aktif transport tipleri

Primer aktif transport Sekonder aktif transport Na+/glukoz simportu Na+/amino asid simportu Ca2+/ Na+ antiportu

Glukoz, Na+-bağımlı glukoz taşıyıcısı 2 (SGLT2) ile renal proksimal tubüllerdeki epitel hücreleri içine reabsorbe edilir.

Böbrek tübülüs hücrelerinde de bağırsak epitel hücrelerinde olduğu gibi Na+-glukoz taşıyıcı proteinlerin yanı sıra, Na+-amino asit taşıyıcı proteinleri de bulunmaktadır.

Bu taşıyıcılar aracılığıyla Na+ ile birlikte amino asitler simport mekanizmayla hücreler içine taşınmaktadır.Na+ gradiyentinin yürütücü gücü, amino asitlerin hücre içine sekonder aktif taşınarak reabsorbsiyonunu sağlar (Na+/amino asid simportu, sekonder aktif transport).

Kalp kası miyozitlerinden Ca2+’un hücre dışına atılımı ve Na+’un hücre içine girmesi antiport sistemle (Ca2+/Na+ antiportu) sekonder aktif transportla sağlanmaktadır.

Bağırsaklardan CI‾ emilimi, tiroid bezine iyot girişi de sekonder aktif transportla gerçekleşir.

Primer aktif transport mekanizmaları

ATP az’lar F-ATPaz : H+-ATPaz mitokondri iç membranı, FoF1 ATPaz, ATPsentezi, H+ elektrokimyasal gradyanı oluşturur ve kullanır. enerji kenetleyen faktörler V-ATPaz : H+-ATPaz lizozom, endozom, Golgi ve salgısal vesiküllerin

asidlendirilmeleri plazma membranı: kemiğin yeniden

şekillenmesi, idrarın asidlendirilmesi vakuolar

P-ATPaz Siklik fosforilasyon/defosforilasyon, vanadat inhibisyonu Na+/K+-ATPaz : hücrelerin plazma membranlarında,

böbrek ve kalp, istirahat durumundaki enerji harcamının %25i

H+/ K+-ATPaz: mide,parietal hücre Ca2+ -ATPaz: sarkoplazmik retikulum ve endoplazmik

retikulum Ca2+ -ATPaz: plazma membranı, sarkoplazma Cu2+ -ATPaz: plazma membranı ve sitoplazmik

vesiküller, barsaktan absorbsiyon ve karaciğerden atılım

ABC Transport proteinler

Na+K+ ATPaz’ın inhibisyonu

Kardiyak glikozidler: Digoksin, ouabain

Kronik kalp yetersizliği Na+/ K+-ATPaz intrasellüler Na+ Na+/ Ca2+antiportu Sitoplazmik Ca2+ Kalp kası kuvvetli kasılır.

ABC Transport Proteinler-1

ABC : ATP-binding casette ATP bağlayıcı bölgeleri çok iyi

korunmuş proteinler: >30 ; 8 aile substrat spesifisiteleri geniş, iyonlar, ağır metaller, şekerler, ilaçlar,

amino asidler, peptidler ve proteinler kanal, transport protein veya reseptör

ABC Transport Proteinler-2 P*-glikoproteinler (*permeabilite), plazma

membranı Çok çeşitli hidrofobik ilaç ve doğal lipid analoglarının

(fosfatidil kolin) ksenobiyotiklerin hücre dışına transportu

Multidrug resistance associated proteins (MRPs): Aşırı sentez tümör hücrelerinin ilaçlara karşı direnci !

Kolesterolün hücre dışına transportu, safra asidlerinin karaciğer kanaliküler membrandan transportu

Sulfonilüre reseptörü: ATP’e duyarlı K+kanalı ATP / sulfonilüre bağlanması kanalı kapatır

depolarizasyon, Ca2+ ve insülin salgılanır. Cystic fibrosis transmembrane conductance

regulator (CFTR)

Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)

ABC transport protein ailesinin bir üyesi Cl- için spesifik bir iyon kanalı: Hava yolları

ve mide-barsak sistemi eksokrin bezlerinde epitel h. apikal memb. dan tuz ve sıvı geçişini sağlar

5 alt-birim: 2 transmembran, 2 ATP bağlayıcı, 1 düzenleyici (cAMP bağımlı)

ATP bağlayıcı alt-birimde Phe 508 delesyonu kanal disfonksiyonu Kistik fibroz

Grup translokasyonu: Gama glutamil siklusu Beyin ve böbrek , barsak epitel

hücreleri Gama glutamil transpeptidaz (GGT) ve

GSH Amino asidlerin sekonder aktif

transportlarına göre daha çok enerji ! 3 ATP/amino asid Hızlı ve yüksek kapasiteli ! Prolin dışında diğer amino asidler

Endositoz Endositik vesikül oluşumu Enerji (ATP), Ca2+(hücre dışı), kontraktil

elem. Fagositoz: makrofaj ve granülositler Virus, bakteri, hücre....... Pinositoz sıvı faz: seçici değil absorptif: reseptör aracılı (klatrin kaplı

çukur)

Eksositoz

Genellikle hormonal uyarı sonucunda

hücre içinde [Ca2+] artışı ile tetiklenir.

Periferik proteinler Ekstrasellüler matriks komponentleri Hormonlar, nörotransmitterler

Hücrelerarası haberleşme Gap junction: komşu iki hücrenin plazma

membranlarına transmembran yerleşmiş olan kanallar 12-20 A0

konneksin:12 alt-birim, 6/hücre kanal normal koşullarda açık ! kapanma: Ca2+, pH, Vm iyonlar ve metabolitler geçer, proteinler

geçemez Nuklear Porlar 90 A0 , büyük moleküller

(RNA)

Reseptörler

Sinyal iletimi Transport: reseptör aracılı

endositoz Antikor oluşumu: antijenik uyarı ile B-lenfositlerinin plazma

hücrelerine dönüşümleri

Reseptörler

Hücre yüzeyi reseptörleriHidrofilik yapılı uyaranlar

(Nörotransmitter, hormon ve sitokinler)

Sinyal transdüksiyonu Hücre içi reseptörlerLİpofilik yapılı hormonlar

Başlıca Sinyal Transdüksiyon Mekanizmaları

Hücre yüzeyi reseptörleri 7 transmembran (alfa-heliks), G-protein kenetli

res. Efektör: adenilat siklaz, fosfolipaz C, iyon

kanalları (Na+, K+Ca2+, Cl-), cGMP fosfodiesteraz (PDE) (ß-adrenerjik agonistler)

İyon kanal res. (ligand kapılı) (asetil kolin) Tirozin kinaz akt. res. (intrinsik) (insülin) Tirozin kinaz akt. protein ile ilişkili res. (GH) Guanilat siklaz akt. res . (intrinsik) (ANP) Serin-treonin kinaz akt. res. (intrinsik) (TGF-ß) Tirozin fosfataz akt. res. (intrinsik) (CD45) Ölüm domeni taşıyan res. (TNF- α)

Hormon reseptörleri

Protein molekülleri, glikoproteinler: hedef doku Karbohidrat komponenti: özgüllük Ligandı tanıma ve bağlama (non-kovalan ve geri dönüşümlü) L+R LR Ka=1/Kd ~ ilgi Ligand ile tetiklenen konformasyonel değişim (geri

dönüşümlü) Kalitatif ve kantitatif özelliklerde gereksinimlere göre

değişim ! Reseptörler arası + ve – kooperatif etkileşimler ilgide

değişim! regülasyon (internalizasyon/inaktivasyon) ve regülasyon Homolog ve heterolog regülasyon Biyolojik etki : [LR] ve post-reseptör mekanizmalar

Reseptörler: Transport

Reseptör aracılı endositoz

Reseptör aracılı endositoz HASTALIK

Virus Karaciğer hücreleri Hepatit

Virus Motor nöronlar Poliomyelit

Virus T hücreleri AIDS

Reseptörler : Antikor oluşumu

Membran akışkanlığı ile ilişkili hastalıklar

Ağır karaciğer hastalığı (Alkolik siroz): plazma kolesterol eritrosit membranında kolesterol akışkanlık eritrosit yüzeyi dikenli bir görünüm alır eritrositler dolaşımdan erken uzaklaştırılır spur cell anemia Alkol: Sinir hücrelerinde membran akışkanlığını

(reseptörler, iyon kanalları) etkiler. Toksik ! Abetalipoproteinemi: Hücre membranlarında

sfingomiyelin fosfatidil kolin akışkanlık Anestetikler: lipidlerde çözünür, akışkanlığı arttırırlar.

Membran transport sistemleri ile ilişkili hastalıklar

Sodyum kenetli glukoz-galaktoz transportu/barsak epitel hücreleri

Fruktoz malabsorbsiyonu Nötral amino asidlerin transportu/barsak ve

böbrek epitel hücreleri: Hartnup hastalığı Sistin, lizin, arjinin amino asidlerinin böbrek

epitel hücrelerindeki reabsorbsiyonları: Sistinüri Fosfatın renal reabsorbsiyonu: Vitamin D’e

dirençli raşitizm Cu2+ATPaz geninde mutasyon: Wilson ve

Menkes hastalıkları

Hücre iskelet proteinleri ile ilişkili hastalıklar Eritrositin şekil ve stabilitesinde kalıtsal

bozukluklar Spektrin, ankyrin, band-3, pallidin ve

protein 4.1 Spektrinin ß alt-biriminde defekt:

sferositoz, anemi Distrofin: (kas) sarkolemmal glikoproteini

aktin filamentine bağlar protein Distrofin eksikliği: Duchenne kas distrofisi Kusurlu Distrofin: Becker kas distrofisi

Membran reseptörleri ile ilişkili hastalıklar Ailesel hiperkolesterolemi, LDL res. Nefrojenik diabetes insipidus ADH res. (AQP-2 ) Diabetes mellitus (NIDDM, obesite) İnsülin res. (GluT4 ) Laron tipi cücelik, GH res. Akondroplasi, FGF res. 3 Miyastenia gravis, asetil kolin res. antikoru

Membran karbohidratları ile ilişkili hastalıklar

GlcNAc fosfotransferaz gen mutasyonu: bazı hidrolazların Man-6P ile etiketlenememesi ve lizozomlardaki eksiklikleri I-hücre hastalığı

Eritrosit memb.nın bazı proteinlerinin fosfatidil inozitol glikan (GPI) ile

membrana bağlanmalarında eksiklik Paroksismal noktürnal hemoglobinüri

Membran glikoprotein ve glikolipidlerinin oligosakkaridlerinde anormalite: metastaz

Diğer........ Mitokondriyal iç memb. proteinlerini kodlayan

genlerde mutasyon Nörolojik ve kassal hastalıklar

Yılan zehiri, fosfolipazlar, lizofosfolipid oluşumu hemoliz

Sfingolipidozis: membranda glikosfingolipid birikimi İskemi: iyon kanallarını etkiler Serbest oksijen radikallerilipid peroksidasyon

membran bütünlüğü bozulur.