Yleisimmät lääkkeiden yhteisvaikutukset - essote.fi · (metallit: kalsium, rauta; närästyslääkkeistä antasidit, sukralfaatti) ... • Ahonen J: Lääkkeiden farmakodynaamiset

Juha HyyryläinenProviisoriSairaala-apteekin luennot22.2.2018

Yleisimmät lääkkeiden yhteisvaikutukset

Etelä-Savon sosiaali- ja terveyspalvelujen kuntayhtymä

Sisältö

• Johdanto

• Yhteisvaikutuksien erottelu ja mekanismeja• farmakokineettiset (ADME)

• farmakodynaamiset (vaikutus)

• Kuinka interaktioita voidaan estää

• Yleisimpiä kriittisiä interaktioita aiheuttavia aineita

• Tietokantoja

• Kliinisen farmasian yksikkö

• Lopuksi lääkkeiden antoajankohdista ESSOTESSA

• Yhteisvaikutus = Interaktio, esim. samanaikaisesti johonkin samaan mekanismiin vaikuttava tekijä/aine

• Interaktioilla voidaan saada toinen lääke täysin vaikuttamattomaksi tai tehostaa sen vaikutusta

• Interaktioiden todennäköisyys kasvaa, mitä pidempi lääkelista on• nykyään paljon monilääkittyjä

• Effica ilmoittaa interaktioita, mutta ei kaikkia• interaktioiden merkitys tunnistettava!

Johdanto

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2 4 8

INTE

RA

KTI

ON

MA

HD

OLL

ISU

US

(%)

LÄÄKKEIDEN MÄÄRÄ

Interaktiopotentiaalimonilääkityillä potilailla

Taulukko: Laine K: Lääkkeiden yhteisvaikutukset 2005

• Farmakokineettiset• ADME=imeytyminen,

jakautuminen, metabolia, erittyminen

• voi tapahtua mahalaukussa, suolistossa, verenkierrossa, maksassa, munuaisissa jne.

• lääkeaineiden pitoisuudet elimistössä muuttuvat

• Interaktioesimerkki: kalsium/tetrasykliinit

Yhteisvaikutuksien erottelu ja mekanismeja

• Farmakodynaamiset• aineiden vaikutusten synergia,

antagonismi

• additiivinen tai potensoiva

• lääkeaineiden vaikutus muuttuu

• tapahtuu reseptoritasolla tai fysiologisena vasteena

• jotkin yhteisvaikutukset jopa haluttuja. vrt. verenpainelääkkeet

• Interaktioesimerkki: antikoagulantit/tulehduskipulääkkeet

Raja näiden kahden välillä hyvinkin liukuva!

Terapeuttinen leveys?

• Farmakokineettiset

• imeytymisvaiheessa esim.:• sitoutuminen toiseen aineeseen (mahdollinen sakka - kelaatio)• kriittisen rakenteen menettäminen jollakin kemiallisella reaktiolla:

• hapetus• pelkistys• eliminaatio• additio• kondensaatio• substituutio

EI IMEYDY, ei pääse vaikutuspaikkaansa teho katoaa, eritys

Muistakaa lääkehiili !

• Jakautumisvaiheessa voi sitoutua plasman proteiineihin tai kuljetusproteiinit solukalvoilla voivat rajoittaa soluun pääsyä (harvinaisempaa)

Yhteisvaikutuksien erottelu ja mekanismeja

• Farmakokineettiset

• Suurin osa lääkeaineista poistuu elimistöstä maksan sytokromientsyymien(CYP) (P450) avulla metaboloituen ja erittyvät esim. virtsaan• Järjestelmä toimii kuten suppilo, sopivalla nopeudella kaikki pelittää, mutta liikaa

kaataessa tulvii yli

• entsyymitoiminnan induktio vs. inhibitio = kiihtyminen vs. jarruttaminen

Yhteisvaikutuksien erottelu ja mekanismeja

• Potilaalla käytössä : Fungorin® (terbinafiini) ja Tramadol® (tramadoli -aihiolääke)

• Terbinafiini inhiboi entsyymin CYP2D6 maksassa, jolloin tramadoli ei metaboloidu O-desmetyylitramadoliksi (2-4 x tehokkaampi kuin emoaine)

Tramadolilla ei saada vastetta Tramadoliannosta nostetaan Terbinafiinikuuri loppuu Tramadoli metaboloituu tästä eteenpäin normaalisti opioidiyliannostusoireet

Diaa korjattu 4.4.18 / JH

Esimerkki farmakokineettisestä interaktiostaTerbinafiini – Tramadoli

Esimerkki Terbinafiini – Tramadoli (myös Kodeiini)

Kuvakaappaus: inx-tietokanta

• Farmakodynaamiset

• 1+1=2 1+1>2 1+1<2

• samankaltainen kohdevaikutus

• lääkkeiden teho muuttuu interaktion vallitessa

• tapahtuu joko reseptoritasolla tai fysiologisena vasteena• vrt. stimulantti ja eliminaation esto VS. syketaajuuden lasku ja vasodilataatio

Yhteisvaikutuksien erottelu ja mekanismeja

• Potilaalla käytössä : Zyvoxid® (linetsolidi) ja Sepram® (sitalopraami)

Sepram käytössä masennuksen hoidossa Potilas saa keuhkokuumeen, joka on gram. pos.

bakt. Määrätään hoitoon Zyvoxid Sepramin käyttöä ei huomioida

Serotoniinioireyhtymä, oireet Hengenvaara

Linetsolidi = selektiivinen MAO-estäjäSitalopraami = SSRI

Esimerkki farmakodynaamisesta interaktiostaSitalopraami - Linetsolidi

Serotoniinia

SSRI

MAO-estäjä

Kuvakaappaus: inx-tietokanta

Esimerkki sitalopraami – linetsolidi

• Optimoimalla lääkkeiden antoajankohdat• imeytymisvaiheen interaktiot vähenevät

• Vaihtamalla eri vaikutusmekanismin lääkevalmisteeseen

• Molemmissa hyötysuhde paranee• mg-annoksia voidaan parhaimmillaan alentaa

• haittavaikutukset vähenevät (toimintakyky)

• hoitomyöntyvyys kasvaa

• rahaa säästyy

• RATIONAALINEN LÄÄKEHOITO! Turvallisuus!

Kuinka interaktioita voidaan estää

• Jaettavaa materiaalia

Imeytymisvaiheen interaktioita ja sytokromi-entsyymien merkitys

• Kalsium, Tyroksiini, Rauta

• Mikrobilääkkeet

• SSRI ja SNRI

• PPI

• Alkoholi ja tupakka

• Luontaistuotteet

• Greippi

• Muita (Ruoka, Senna, Suoliston toiminta)

Yleisimpiä kriittisiä interaktioita aiheuttavia aineita

• 𝐹𝑒2+, 𝐹𝑒3+

• Enemmänkin aiheuttaa toisten aineiden imeytymishäiriöitä

• interaktiot voidaan välttää pitämällä >2h väli antoajankohtien välillä

• Esim. fluorokinolonit, tetrasykliinit,

• Värjää ulosteen, mikäli ei imeydy

Kalsium Tyroksiini Rauta

• Thyroxin®

• interaktiot voidaan välttää pitämällä 2-12h väli antoajankohtien välillä

• Esim. kalsium, magnesium, rauta, soija, beetasalpaajat

• 𝐶𝑎2+

• Maitotuotteet, hasselpähkinä, manteli

• interaktiot voidaan välttää ottamalla lääke vähintään 2h ennen kalsium-pitoista ravintoa tai lääkkeitä

• Esim. bisfosfonaatit, fluorokinolonit, tetrasykliini, tyroksiini, rauta

Kelaatin muodostuminen (vrt. ed. sivu)(metallit: kalsium, rauta; närästyslääkkeistä antasidit, sukralfaatti)

• Tetrasykliinit• Fluorokinolonit: siprofloksasiini

Metaboliavälitteiset• Rifampisiini – induktori CPY2C9, CYP3A4 ja p-glykoproteiini

• paljon interaktioita, kiihdyttää aineiden metaboliaa• Aihiolääkkeet!!!

• Makrolidit (erytromysiini, klaritromysiini CYP3A4) – farmakokineettisiä interaktioita• roksitromysiini ja atsitromysiini turvallisempia vaihtoehtoja

• ei samaa entsyymimetaboliaa

• Flukonatsoli• pidentynyt antitrombiiniaika – antikoagulantit!• CYP2C9 ja 3A4 inhibitio

• Darunaviiri• metaboloituu CYP3A4 kautta, resistenssin kehittyminen, mikäli ei saada riittäviä

plasmapitoisuuksia

Mikrobilääkkeet

• Vaikuttavat hermojen synapsiraon välittäjäaineisiin eri mekanismeilla

• Vaarana serotoniinioireyhtymä• kiihtymys, vapina, lihaskouristukset, sydämen tiheälyöntisyys, kuume ja kooma

• Sydämen QT-ajan pidentyminen

• Antikolingergia

• Hikoilu

• Vatsavaivat

• Kohonnut verenvuotoriski etenkin yhdessä NSAID • tärkeää leikkausten yhteydessä

• …

• Erityisesti selektiiviset MAO-estäjät riskinä, Moklobemidi• EI yhdessä minkään SSRI tai SNRI kanssa! Ei poikkeuksia.

SSRI ja SNRI, masennuslääkkeet

Mekanismi CYP2C19 kilpailevat substraatit, mahan pH

• Klopidogreeliin-vaikutus ~50% tehosta saavutetaan• omepratsoli > esomepratsoli> lansopratsoli > dexlansopratsoli

• pantopratsoli suositeltavin PPI tässä

• Imidatsoli- ja triatsolijohdokset (ketokonatsoli, flukonatsoli…)• vaatii happaman ympäristön imeytyäkseen

• teho heikkenee PPI-lääkkeiden kanssa

• Jotkin viruslääkkeet (velpatasviiri, atsatsanaviiri) yhteiskäyttöä vältettävä tai antoajankohdat määritettävä tarkoin tai mahalääkettä vaihdettava

PPI-lääkkeet

• Alkoholin kohtuukäytöllä ei vaikutusta vähäisen riskin lääkkeiden tehoon

• Alkoholi vahvistaa kaikkien keskushermostoa lamaavien lääkkeiden vaikutusta

• Yleisin riskikohta: metronidatsoli (mm. Flagyl, Trikozol, Metronidazol)

Alkoholi

Kuvakaappaus: inx-tietokanta

• Nikotiini aktivoi lisämunuaisten katekoliamiinien ja glukokortikoidienvapautumista, • tyypillinen verenpaineen ja pulssin nousu

• Tupakansavu indusoi maksan CYP1A2-entsyymiä• psykoosilääkkeiden pitoisuuksien lasku

• annoksen nosto tehon saavuttamiseksi (klotsapiinin hyötyosuus noin 50% tupakoivilla)

• lopettamisen yhteydessä samanaikaisesti käytettyjen CYP1A2:n kautta metaboloituvienlääkeaineiden annostuksia on tarkistettava

• Tupakointi heikentää farmakodynaamisten yhteisvaikutusten vuoksi useiden lääkehoitojen tehoa• insuliini; tupakoinnin loppuessa verensokeria seurattava!

• verenpainelääkkeet

Tupakka

• Mäkikuisma• Eläinkokeisiin perustuen serotoniinin, noradrenaliinin ja dopamiinin neuronaalisen

takaisinoton esto on oletettavaa

• Keskushermostoon vaikuttavat lääkkeet

• Simvastatiini ja suun kautta tai suonensisäisesti annetut steroidihormonit

• Myös valoaltistuksen lisäys tiettyjen valmisteiden osalta herkistyy

• CYP3A4 induktori

• Kasvikset• Tärkeimpänä K-vitamiini vs. varfariini (K-vitamiiniantagonisti)

• Varfariini siis estää K-vitamiini riippuvaista hyytymistekijöiden synteesiä

Luontaistuotteet

• CYP3A4 inhibiittori heikentää metaboloivan entsyymin toimintaa tämän kautta metaboloituvien lääkkeiden pitoisuudet nousevat normaalista

• Syönnin jälkeinen vaikutus kestää joidenkin tutkimusten mukaan 24h joidenkin 3-7 vuorokautta

• Kokonaispitoisuuserot jopa yli 10x (tutkittu simvastatiinilla)

• lääkkeitä: montelukkasti, simvastatiini, syklofosfamidi(aihiolääke), verapamiili jne.

Greippi

Esimerkki: greippimehu

• Ruokailu voi vaikuttaa aineiden imeytymiseen• 100% lääkevalmistekohtaista!• Joidenkin rasvaliukoisten aineiden imeytyminen jopa tehostuu ruokailun yhteydessä• Toisilla maha-/suolihaittoja pyritään vähentämään ruoan kanssa nautittuna

• Esim.: Furesis lääkeannoksen vaste pienenee noin 1/3 ruoan kanssa nautittuna

• Senna Ispaghula siemeniin voi imeytyä suuri osa nesteisiin liuenneesta lääkeannoksesta ja tulla muuttumattomana suoliston läpi!

• Suoliston motiliteettiin vaikuttavat aineet voivat hidastaa toisten valmisteiden imeytymistä

• Mahalaukun pH• Suoliston mikrobitasapaino jne.

Ruoka ja muut

• duodecim lääketietokanta

• inxbase (sfinx)

• riskbase (pharao)

• pharmaca

• Tärkeää selvittää potilaiden käyttämä kokonaislääkitys! Myös luontaistuotteet, alkoholi ja tupakointi! • Rohkaiskaa kertomaan, sillä tämä on potilaan

parhaaksi

• Intranetissä: Apteekin ohjeet

Tietokantoja ja lisää aiheesta

Kuva: Terveyskirjasto.fi

Intranetissä: Apteekin ohjeet

• Pitää ymmärtää klikata interaktiot välilehteä, mutta myös ymmärtää mitä interaktio tarkoittaa kliinisesti!

Effica näyttää

• Toimii ESSOTE Sairaala-Apteekin alaisuudessa

• Henkilöstö• 3 farmaseuttia, 1 proviisori

• Voidaan puhua myös ”osastofarmasiasta”

• Toimitaan työkaluna, apuna ja tukena hoitohenkilökunnalle potilaiden

lääkehoitojen toteutuksia arvioitaessa koko Essoten alueella

• Palvelupyyntöjen kautta teemme:• lääkityksen turvatarkastuksia

• potilasohjauksia

• lääkelistojen ajantasaistuksia (potilaan haastattelu), mikäli potilas MKS alueella

Kliinisen farmasian yksikköYleiskuvaus

• Vastaa sisällöltään ”lääkehoidon arviointia” (LHA) eri laajuisena• Yhteisvaikutusten ja haittakuormien tarkistus• Annostukset

• munuaistoiminta, iäkkäiden lääkkeet, maksa … eli potilaan tila huomioiden

• Vaatii ajantasaisen lääkityslistan!!!

• Raportointi Effica Far-näkymä ja pohdinta hoitajan sekä hoitavan lääkärin kanssa

1+1+1 > 3

Lääkityksen turvatarkastus

• Syvyyttä aiheesta löytyy, mikäli pyritään täydellisyyttä kohti• Täydellisyys ei ole läheskään aina tarpeen, mutta asioiden tiedostaminen on

• Selkeimmät yhteisvaikutukset syytä kitkeä pois!

• Mietintätehtävä:• potilaalla menossa: Plavix, Emgesan, Rimapen, Alendronat Sandoz

• Millä valmisteilla on interaktioita toisten kanssa ja kuinka ne vaikuttavat?

Vastaus seuraavalla luennolla

Loppukaneetti

• Mitä tarkoittaa päivä? Iltapäivä? Yö? Efficassa viisi eri sanallista aikamäärettä.

• Aamu: 8:00 punainen• Päivä: 14:00 keltainen• Iltapäivä: 16:00 kirkas• Ilta: 20:00 sininen• Yö: ~Ennen sininen

nukkumaan menoa, Kirjoita ”Yö”

• Näistä voidaan poiketa kirjaamalla tietty kellonaika kuppiin esim. kirkas klo 12:00• Tästä tulossa lääkehoitosuunnitelmaan ohjeistus, jota tullaan noudattamaan jatkossa kaikissa

Essoten yksiköissä

Lopuksi – Lääkkeiden antoajankohdat ja kupit

Auditorio klo 13:00-

• 22.2. Turvallinen lääkehoito - yleisimmät lääkkeiden yhteisvaikutukset (Juha Hyyryläinen)

• 20.3. Psyykenlääkkeet (Jouni Asikainen)

• 19.4. Sydämen vajaatoiminta ja lääkkeet (Juha Hyyryläinen)

• 24.5. Kivun lääkehoito klo 13:00-15:00 (Useita luennoitsijoita mm. erikoislääkäri Markki Palve) Huomaa pidempi luentojen kesto!

Luentoajankohdat ja aiheet

• Duodecim –lääketietokanta 2018• riskbase –tietokanta 2018• Raunio H.: Lääkkeiden haitalliset yhteisvaikutukset. Lääkärikirja Duodecim, 2017• Neuvonen P: Lääkkeiden yhteisvaikutukset. Kirjassa Farmakologia ja Toksikologia, Koulu –

Tuomisto. 2007. 7. painos.• Asikainen J.: Lääkeaineoppi 2017• Hakkola J ja Turpeinen M: Lääkeaineiden yhteisvaikutukset. Lääketieteellinen farmakologia ja

toksikologia. Kustannus Oy Duodecim, 2017• Laine K.: Lääkkeiden yhteisvaikutukset. Kustannusosakeyhtiö Tammi, 3. painos, Helsinki 2005• Korpi ER., Salminen O. ja Linden A-M.: Nikotiini. Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia,

2017• Lilja JJ, Kivistö KT ja Neuvonen PJ:Duration of effect of grapefruit juice on the

pharmacokinetics of the CYP3A4 substrate simvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2000 lokakuu;68(4):384-90.

• Ahonen J: Lääkkeiden farmakodynaamiset yhteisvaikutukset -esitys. 2015

Lähteet: