MEDICRIT Revista de Medicina Interna y Medicina Crítica Volumen 1, Número 3, Julio 2004 Revisión SEPSIS SEVERA Y SHOCK SÉPTICO Autor: Francisco Bracho M.D. Medico Internista, Residente del Postgrado de Medicina Critica y Terapia Intensiva del Hospital Universitario de los Andes, Mérida, Venezuela. e-mail: [email protected]Introducción Uno de los retos mas importantes para la medi- cina intensiva ha sido el tratamiento de pacien- tes gravemente enfermos por sepsis y probable- mente ningún otro desorden requiere de las ha- bilidades mas complejas por parte del medico como las necesarias para el satisfactorio trata- miento del shock séptico 1 . Una de las limitantes para el estudio de esta entidad la constituyó la diversidad de términos para englobar sus sig- nos, síntomas, síndromes y manifestaciones. En un esfuerzo por mejorar la comunicación relacionada a la sepsis y para facilitar la precoz identificación de pacientes con sepsis severa pa- ra su enrolamiento en estudios clínicos que pos- teriormente permitieran evaluar nuevas estra- tegias terapéuticas se planteó la necesidad de una conferencia de consenso que vino a unidor- mar esas deficiones 2, 3. . A pesar de que ello con- llevó a una mejor comprensión de las complejas alteraciones fisiopatológicas de la enfermedad, la mortalidad persiste inaceptablemente elevada, ya que esta ha ido aumentando durante las pasa- das dos décadas lo que predice que continuará su elevación por los próximos veinte años. La piedra angular del tratamiento de la sepsis con- tinua siendo el reconocimiento precoz de la en- fermedad, el pronto inicio de la terapéutica anti- biótica, el control de los focos primarios de in- fección y el apoyo hemodinámico, ventilatorio y metabólico cuando son necesarios 3 . El propósito del presente trabajo es el de realizar una revi- sión de los mecanismos fisiopatológicos que lle- van a la sepsis severa y el shock séptico con el fin de comprender mejor la orientación terapéu- tica planteada hasta la presente fecha y así contribuir a optimizar la sobrevida de este grupo de pacientes. Definiciones La palabra sepsis es derivada de la lengua griega. Si bien “pepsis” significaba el proceso Bracho Francisco Sepsis severa y shock séptico MEDICRIT Jul 2004 1(03) www.medicrit.com 56
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MEDICRIT Revista de Medicina Interna y Medicina Crítica Volumen 1, Número 3, Julio 2004
Revisión
SEPSIS SEVERA Y SHOCK SÉPTICO
Autor: Francisco Bracho M.D.
Medico Internista, Residente del Postgrado de Medicina Critica y Terapia Intensiva del Hospital Universitario de los Andes, Mérida, Venezuela. e-mail: [email protected]
Introducción
Uno de los retos mas importantes para la medi-
cina intensiva ha sido el tratamiento de pacien-
tes gravemente enfermos por sepsis y probable-
mente ningún otro desorden requiere de las ha-
bilidades mas complejas por parte del medico
como las necesarias para el satisfactorio trata-
miento del shock séptico1. Una de las limitantes
para el estudio de esta entidad la constituyó la
diversidad de términos para englobar sus sig-
nos, síntomas, síndromes y manifestaciones. En
un esfuerzo por mejorar la comunicación
relacionada a la sepsis y para facilitar la precoz
identificación de pacientes con sepsis severa pa-
ra su enrolamiento en estudios clínicos que pos-
teriormente permitieran evaluar nuevas estra-
tegias terapéuticas se planteó la necesidad de
una conferencia de consenso que vino a unidor-
mar esas deficiones2, 3.. A pesar de que ello con-
llevó a una mejor comprensión de las complejas
alteraciones fisiopatológicas de la enfermedad,
la mortalidad persiste inaceptablemente elevada,
ya que esta ha ido aumentando durante las pasa-
das dos décadas lo que predice que continuará
su elevación por los próximos veinte años. La
piedra angular del tratamiento de la sepsis con-
tinua siendo el reconocimiento precoz de la en-
fermedad, el pronto inicio de la terapéutica anti-
biótica, el control de los focos primarios de in-
fección y el apoyo hemodinámico, ventilatorio y
metabólico cuando son necesarios3. El propósito
del presente trabajo es el de realizar una revi-
sión de los mecanismos fisiopatológicos que lle-
van a la sepsis severa y el shock séptico con el
fin de comprender mejor la orientación terapéu-
tica planteada hasta la presente fecha y así
contribuir a optimizar la sobrevida de este grupo
de pacientes.
Definiciones
La palabra sepsis es derivada de la lengua
griega. Si bien “pepsis” significaba el proceso
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de maduración y fermentación, sepsis era sinó-
nimo de putrefacción caracterizada por mal olor.
Shock es derivado de la raíz francesa “choquer”,
que significa “chocar contra”. Basándonos en
nuestra actual comprensión de la fisiopatología
del shock séptico, la colisión de las defensas del
cuerpo contra un organismo invasor, pareciera
ser una definición particularmente apropiada1.
No obstante dada la ambigüedad presentada por
múltiples definiciones a lo largo de muchos
años no es si no hasta la conferencia de
consenso del American College of Chest
Physicians / Society of Critical Care Medicine
(1991)2 cuando se propusieron una serie de
definiciones que hoy en día son de aceptación
general:
A.-Infección: fenómeno microbiano caracteri-
zado por una respuesta inflamatoria a la presen-
cia de microorganismos o a la invasión de tejido
normalmente estéril del huésped por esos orga-
nismos.
B.- Bacteriemia: es la presencia de bacterias
viables en la sangre.
C.-Síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica (SRIS): El SRIS es la respuesta del
organismo a múltiples insultos, incluyendo la
infección, pancreatitis, isquemia, politraumatis-
mo, shock hemorrágico, lesión autoinmune y la
administración exógena de mediadores del pro-
ceso inflamatorio (citoquinas). El SRIS se
caracteriza por la presencia de dos o más de las
siguientes manifestaciones clínicas:
1.-Temperatura corporal de >38º C o <36º C;
2.-Frecuencia Cardiaca de > 90 latidos por mi-
nuto;
3.-Taquipnea: FR > 20 resp./min. o hiper-
ventilación evidenciada por una PaCO2 < 32
mmHg;
4.-Alteración del recuento leucocitario > 12.000
c /mm3, o < 4.000 c / mm3, o presencia de > 10
neutrófilos en banda.
Estas manifestaciones deben representar una
alteración aguda y no responder a causas cono-
cidas, recomendándose el empleo concomitante
de un sistema de escore de severidad de enfer-
medad (SAPS, APACHE) a fin de establecer
adecuadamente la severidad y evitar la inclusión
de pacientes con enfermedad banal4.
A.-Sepsis: Se define a aquellos pacientes con
características clínicas del SRIS en respuesta a
un proceso infeccioso activo.
B.-Sepsis severa: Es una sepsis asociada con
disfunción orgánica, anormalidades de la
perfusión o hipotensión dependiente de la sepsis
y que responde a la adecuada administración de
líquidos5. Las anormalidades de la perfusión
pueden incluir pero no estar limitadas a acidosis
láctica, oliguria, y / o alteraciones agudas del
sensorio.
C.-Shock séptico: Se define por la presencia de
hipotensión persistente ( PAS < 90 mmHg,
PAM < 60 mmHg, o una disminución de la
PAM de mas de 40 mmHg en un sujeto previa-
mente hipertenso), a pesar de la adecuada reani-
mación con fluidos, asociada con anormalidades
por hipoperfusión o signos de disfunción orgá-
nica. Los pacientes que requieren inotrópicos
para mantener una presión arterial normal
también deben considerarse en shock séptico.
D.-Hipotensión y sepsis: Se define por una
presión arterial <90 mmHg o su reducción en
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mas de 40 mmHg de su nivel basal, en ausencia
de otras causas de hipotensión.
E.-Síndrome de disfunción multiorgánica:
presencia de alteraciones en la función de en un
paciente agudamente enfermo cuya hemostasia
no puede ser mantenida sin la intervención
terapéutica 2,3,4,6.
Epidemiología
La sepsis es la principal causa de muerte en
pacientes críticamente enfermos en los Estados
Unidos. En ese país la sepsis se desarrolla en
750.000 personas anualmente y más de 210.000
de ellos mueren7. En un estudio reciente del
Grupo Francés de estudio de la sepsis, se eva-
luaron los episodios de bacteriemia clínica que
ocurrieron durante dos meses en 24 hospitales
de Francia. La incidencia de bacteriemia y de
sepsis severa bacteriémica fue de 9,8 y 2,6 res-
pectivamente, por 1000 admisiones en adultos;
Esta incidencia fue ocho y treinta y dos veces
más alta en las UTI que en los pisos de inter-
nación general respectivamente 4. Recientes
datos recogidos de 61.874 admisiones a 92 uni-
dades de cuidado intensivo en Inglaterra, Gales
e Irlanda del Norte mostraron que la prevalencia
de sepsis severa en las primeras 24 horas de
admisión es de 27,7%, con una tasa de mor-
talidad global del 44,7%. Otro estudio refiere
que de 1618 admisiones a unidades de cuidado
intensivo en Escocia demostraron que el 46% de
los pacientes desarrollaron sepsis severa durante
su estadía en cuidados intensivos con muchos
pacientes que progresaron a shock séptico. El
shock séptico fue asociado a una mortalidad del
61,5% comparado con un 31,8% en pacientes
con sepsis severa (p>0,0001) por lo que se
demuestra una relación directa entre el nivel de
severidad y la mortalidad. El estudio además
confirmó un elevado riesgo de mortalidad con
un incrementado número de disfunciones orgá-
nicas. La presencia de un órgano en falla fue
asociado con tasas de mortalidad de 14% y 29%
respectivamente, mientras que todos los pacien-
tes con cinco o seis órganos en falla demos-
traron tasas de mortalidad del 90-100% 8 .De
todo ello debemos concluir que la sepsis severa
y el shock séptico son entidades no solo alta-
mente frecuentes en las unidades de cuidados
intensivos en el mundo sino que constituyen per
se un elevado riesgo de muerte en países
desarrollados.
Bases moleculares y patogénicas del
shock séptico
Durante los años 70 Lewis Thomas popularizó
la teoría de que la sepsis es mas una incontro-
lada respuesta defensiva del huésped que un
efecto directo de los microorganismos7. Tal
planteamiento cobra fuerza hoy en día una vez
que numerosas investigaciones ponen de mani-
fiesto que un gran número de mediadores
humorales y de productos celulares están indo-
lucrados en esta exagerada respuesta sistémica.
El sistema inmune innato es la primera línea de
defensa contra la infección y es activado cuando
un patógeno cruza las barreras de defensa natu-
rales del huésped. Estas consisten en elementos
solubles (vía alterna del sistema de comple-
mento, proteínas de fase aguda, inmuno-
globulinas y citoquinas) y elementos celulares
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(monocitos, macrófagos, neutrófilos, células
dendríticas y células natural killer).
A. La Presentación del Antígeno y la
Producción de Citoquinas: La detección de
microorganismos invasores es mediada por una
familia de receptores de reconocimiento
expresados sobre la superficie de las células de
inmunidad innata llamados Toll-Like-Receptors
o TLR. Los TLRs son receptores de señaliza-
ción transmenbrana esenciales del sistema in-
mune innato de los mamíferos que alertan al
hospedero de la presencia de un invasor micro-
biano y constan de un dominio extracelular y un
dominio intracelular. La familia de receptores
TLR consta de mas de diez componentes des-
critos en el ser humano hasta la fecha, de los
cuales, solo siete interactúan con modelos bac-
terianos. De ellos los más importantes son el
TLR-4, el TLR-2, el TLR-5 y el TLR-9. Dichos
receptores reconocen las estructuras llamadas
modelos moleculares asociados a patógenos que
incluyen endotoxinas (lipopolisacaridos), pepti-
doglicanos, ácido lipoteicoico, lipopeptidos,
flagelinas y RNA viral.
Los lipopolisacaridos (LPS) liberados por las
bacterias Gram negativas son transportados por
una proteína denominada proteína de unión a li-
popolisacarido (LBP). El receptor celular del
complejo LPS-LPB es una molécula llamada
CD-14, que es un antígeno de diferenciación
presente en monocitos y macrófagos. Los
complejos CD14-LPS liberan el LPB para
permitir su unión al dominio extracelular del
receptor de reconocimiento Toll-Like-Receptor
4 (TLR-4)4.
Existe una proteína secretada llamada MD-2
que es asociada con el dominio extracelular del
TLR-4 la cual recientemente ha demostrado
uniones directas al LPS independientemente del
CD14 o LPS-LPB lo que sugiere un rol especi-
fico en el reconocimiento del LPS que contri-
buye a la modulación de la respuesta proinfla-
matoria de las células efectoras 9,10.
Las bacterias Gram positivas pueden causar sep-
sis por dos mecanismos. El primero de ellos por
producción de exotoxinas que se unen a molé-
culas del MHC-II de células presentadoras de
antígeno y a cadenas Vβ de receptores de célu-
las T las que a su vez activan un gran numero de
células T para producir cantidades masivas de
citoquinas proinflamatorias ( es el caso de ente-
rotoxinas estafilococicas, toxina-1 del síndrome
de shock tóxico y exotoxinas pirogénicas del
estreptococo) y el segundo probablemente por
estimulación de respuesta inmune innata a tra-
vés de mecanismos similares a los identificados
en la sepsis por Gram negativos como el que in-
volucra a los Toll-Like-Receptors 2 (TLR-2)
que han demostrado mediar respuestas celulares
contra bacterias Gram positivas y sus estructu-
ras celulares (peptidoglicano, lipoproteínas,
ácido lipoteicoico y modulina fenol-soluble)8.
Por su parte el TLR-5 es el receptor para la fla-
gelina bacteriana y el TLR-9 es requerido para
la activación celular por DNA bacteriano permi-
tiendo su distinción del DNA humano10 .
Cuando un receptor de reconocimiento se une a
una de esas estructuras, activa varias vías de
señalización intracelular resultando en la activa-
ción de factores de trascripción como el NF-κB,
la AP-1, el Fos y el Jun. De ellos tal vez el mas
estudiado es el NF-κB el cual esta compuesto de
una familia de proteínas que regulan la tras-
cripción de una variedad de citoquinas,
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quemoquinas, moléculas de adhesión y genes
productores de enzimas involucrados en el
SRIS, todos los cuales, se encargan de orquestar
la respuesta inmune innata o adquirida contra
patógenos invasores 9,11.
Figura 1 Interacción entre los productos bacterianos y el modelo de reconocimien-to por receptores expresados sobre las células inmunes. Tomado de ref. 9
Múltiples trabajos han permitido establecer que
el factor de necrosis tumoral (TNF) es la cito-
quina responsable del inicio del shock séptico.
Se describen dos tipos de TNF, el alfa (TNFα) o
caquetina, que es producido por los macrófagos,
y el beta (TNFβ) o linfotoxina que es producida
por los linfocitos T. Una vez liberado, el TNFα
actúa sobre dos subtipos de receptores de alta
afinidad presentes en la mayoría de las células
mediando la producción de respuesta inflamato-
ria, fiebre, liberación de Vasodilatadores (oxido
nítrico), disminución de la contractilidad mio-
cárdica, síndrome de perdida capilar y
apoptosis, entre otras. Hoy en día se reconoce
la presencia de un polimorfismo en el ADN en
los genes de respuesta temprana (receptores del
TNF, IL1, Fcγ y TLRs) que podría contribuir a
un aumento del riesgo para desarrollar sepsis,
DMO, shock séptico y un aumento de riesgo de
muerte por shock séptico 4,7,11.
Además de su efecto directo el TNFα es un
inductor de la liberación de otras citoquinas
como la IL1, IL2 y la IL6 que junto la IL12 y el
Fγ constituyen las denominadas citoquinas pro-
inflamatorias. Aun cuando hasta hace poco
tiempo se decía que la IL1 solo tenia un efecto
potenciador de la injuria producida por el TNF
hoy día se reconoce que tiene efectos similares a
este condicionando una respuesta de tipo bifá-
sica al haber un aumento inicial de los niveles
de TNF seguido por un aumento posterior de
IL1. Existe un sistema organizado de contra-
regulación dado por proteínas que inhiben la
actividad de estas dos citoquinas, tales son la
forma soluble del receptor de la membrana
celular para el TNFα (STNFαR tipos I y II) y
el antagonista del receptor de IL1; y un
conjunto de citoquinas como la IL4, la IL10, la
IL13 y el IFγ con efecto predominantemente
antinflamatorios. Así las células activadas T-
CD4 son programadas para secretar citoquinas
con dos perfiles antagonistas: un perfil inflama-
torio denominado “type 1 helper T-cell” (Th1) o
un perfil antinflamatorio denominado “type 2
helper T-cell” (Th2). Los factores que determi-
nan cuando las células T-CD4 tienen una
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respuesta Th1 o Th2 son desconocidos pero
pueden ser influenciados por el tipo de pató-
geno, el tamaño del inoculo bacteriano y el sitio
de la infección. Por ejemplo las células mono-
nucleares de pacientes quemados o trauma-
tizados reducen los niveles de citoquinas tipo
Th1 incrementando los niveles de citoquinas
tipo Th2 como la IL4 e IL10 e inversiones de
la respuesta Th2 mejora la supervivencia en
pacientes con sepsis 7. La IL10 ha sido
denominada la “citoquina desactivadora de los
monocitos” pues esta elevada en plasma de
pacientes con shock séptico y ha sido implicada
en la inhibición de síntesis de citoquinas pro-
inflamatorias, producción de oxido nítrico,
expresión de varias moléculas de superficie, y el
fenómeno de tolerancia de endotoxinas. Además
induce in vitro la regulación hacia la baja de
expresión de superficie de HLA-DR de mono-
citos normales lo que se traduce clínicamente en
una mayor susceptibilidad a infecciones secun-
darias y se correlaciona de manera inversa al
grado de severidad de la sepsis12. A raíz de todo
ello sabemos entonces que las citoquinas
producidas por los neutrófilos y las células en-
doteliales juegan un rol importante en la res-
puesta a la infección, siendo el elemento central
en la patogénesis de las manifestaciones clínicas
de la sepsis y del shock séptico. Sus efectos
mediadores más importantes son los que derivan
en la reducción del volumen efectivo circulante
y la vasodilatación. Así también existen otros
componentes, la resistencia a la insulina, la cas-
cada de coagulación-lisis; los productos del
ácido araquidonico, tromboxano A2 (un vaso-
constrictor) y prostaciclina (un vasodilatador)
participan en la generación de fiebre,
taquicardia, anormalidades de ventilación perfu-
sión, trastornos de coagulación y acidosis
láctica. Por ultimo él oxido nítrico que contri-
buye a los fenómenos de vasodilatación y au-
mento de permeabilidad que llevan al shock
séptico 4,13.
Tal como es descrito para el estafilococo luego
de la fagocitosis por parte de células endote-
liales ocurre expresión de receptores Fc y de
moléculas de adhesión ( Vascular-cell adhesion
molecules [VCAM] e Intercelular adhesion mo-
lecules [ICAM]) con liberación de IL1, IL6 e
IL8 lo que da como resultado la migración de
leucocitos desde la circulación periférica con
adherencia a las células endoteliales y posterior
migración a través del endotelio 14,15. Una vez
en el sitio de la infección los leucocitos acti-
vados inician la destrucción de patógenos de dos
formas: a través de la producción de interme-
diarios reactivos del oxigeno y gran cantidad de
proteínas microbicidas almacenados en gránulos
citoplasmáticos los cuales no solo destruyen al
patógeno sino que producen efectos deletéreos
sobre el tejido del huésped. Entre los efectos
tóxicos de los radicales libres de oxigeno se
encuentran la oxidación de los grupos tiol de las
proteínas que determina la perdida de las
funciones enzimáticas, de la actividad de trans-
porte de membrana y de la actividad contráctil.
La peroxidación lipídica de los lípidos de
membrana produce alteración de la fluidez y de
las características de dicha membrana, con un
aumento desproporcionado del influjo de calcio
y la resultante desregulación de las funciones
celulares y el desacoplamiento de la fosforila-
ción oxidativa.
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Un caso particular es descrito para el estrepto-
coco, pues una vez que este invade el torrente
sanguíneo la proteína M ya conocida, es libera-
da desde su superficie formando complejos con
el fibrinógeno, recientes estudios muestran que
esos complejos de proteína M-fibrinógeno se
ligan a las integrinas sobre la superficie de
leucocitos polimorfonucleares activándolos.
Una vez activados se adhieren al endotelio y
degranulan liberando igualmente una amplia
variedad de enzimas hidrolíticas y produciendo
el llamado “estallido respiratorio”. El resultante
daño al endotelio subyacente lleva a fuga
vascular e hipercoagulabilidad lo que causa
hipotensión, CID y daño a órganos que son
característicos del síndrome de shock tóxico por
estreptococo 16.
B. La Vasodilatación: La regulacion del tono
vasomotor depende del adecuado equilibrio
entre la contracción y relajación del músculo
liso vascular. La vasoconstricción requiere el
buen funcionamiento de los receptores de
Angiotensina II y Norepinefrina ubicados en la
superficie de la membrana celular, los que por
medio de segundos mensajeros incrementan las
concentraciones de calcio en el citosol (ver
Figura 2 ). Este incremento del calcio resulta de
la liberación desde los depósitos en el retículo
sarcoplásmico y de la entrada a la célula a través
de los canales de calcio voltaje dependientes. A
altas concentraciones el calcio forma complejos
con la calmodulina y este complejo activa una
quinasa que fosforila las cadenas livianas de
miosina. La fosforilación de la miosina permite
la activación de una ATPasa de miosina por la
actina lo que activa a su vez los filamentos de
actina, un proceso que lleva a la contracción
muscular. (ver figura 2). Contrariamente, vaso-
dilatadores como el peptido natriurético auri-
cular y el oxido nítrico activan una quinasa que
por interacción con una fosfatasa de miosina
desfosforila la miosina y entonces previene la
contracción muscular.
Figura 2 Regulación del Tono Vascular Tomado de ref. 17
Existen tres mecanismos implicados en el shock
por vasodilatación: Activación de los canales de
potasio sensibles a ATP (KATP) en la membrana
plasmática del músculo liso vascular, activación
de la forma inducible de oxido nítrico sintetasa
y la deficiencia de la hormona Vasopresina.
1. Activación de los Canales de Potasio
sensibles a ATP: El potencial de membrana del
músculo liso vascular ejerce un rol crítico en la
regulacion del tono vasomotor. El potencial de
reposo de membrana del músculo liso se
encuentra en rangos de –30 a -60 mV. Un po-
tencial mas positivo (despolarización ) abre los
canales de calcio voltaje dependientes,
incrementando el calcio citosólico e induciendo
la vasoconstricción. Contrariamente la hiperpo-
larización cierra esos canales por lo que
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disminuye el calcio citosólico induciendo rela-
jación.
Figura 3 Efecto del Potencial de Membrana Sobre la
regulación del Tono Vascular. Tomado de ref. 17
Existe una variedad de transportadores iónicos y
canales que contribuyen al potencial de
membrana. De los cuatro tipos de canales de
potasio conocidos el mejor estudiado es el canal
de potasio dependiente de ATP ( KATP ), el cual
su vez juega un rol de gran importancia en la
patogénesis del shock por vasodilatación. La
apertura de los KATP permite la salida del
potasio, lo que hiperpolariza la membrana
plasmática y previene la entrada del calcio a la
célula. Los KATP son fisiológicamente activados
por disminuciones en la concentración de ATP
y por incrementos en las concentraciones del ión
hidrogeno y lactato lo que es un mecanismo que
relaciona estrechamente al metabolismo celular
con el tono muscular vascular.
En tal sentido concluimos que severas
condiciones que comprometen la oxigenación y
resultan en acidosis láctica probablemente
activan los KATP en el musculo liso vascular
causando shock por vasodilatación17
2. Activación de la Oxido Nítrico Sintetasa:
Él oxido nítrico es sintetizado a partir de la L-
arginina, dando como resultado oxido nítrico y
L-citrulina. Las células endoteliales, algunas
neuronas, el endocardio, el miocardio y las
plaquetas tienen una oxido nítrico sintetasa
constitutiva, calciodependiente, calmodulina
dependiente responsable de la síntesis del oxido
nítrico encargado de mantener el tono vascular.
Existe un segundo tipo de oxido nítrico sintetasa
que es inducible en una amplia variedad de
células en respuesta a la exposición a
endotoxinas y citoquinas en especial el TNFα ,
IL1β, IL6 e IFγ y adenosina. Tanto en el shock
séptico como en el shock hemorrágico tardío no
controlado, la producción de oxido nítrico se ve
incrementada a consecuencia de la expresión
aumentada de oxido nítrico sintetasa inducible.
La acción vasodilatadora del oxido nítrico es
mediada por la activación de fosfatasa de las
cadenas livianas de miosina vía guanosinmo-
nofosfato cíclica (CGMP), no obstante este
también puede causar vasodilatación por acti-
vación de los KATP de la membrana.
De particular interés es el canal de potasio que
es sensible al calcio citosólico ( KCa ) ya que
bajo condiciones normales una de las funciones
de este canal es hacer a la célula indiferente a
los efectos de los vasoconstrictores lo que es
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una característica de todos los tipos de shock
por vasodilatación. El incremento de en el
calcio citosólico del músculo liso vascular que
es inducido por los vasoconstrictores (por
ejemplo Norepinefrina y Angiotensina II) abre
los KCa. La apertura de los KCa hiperpolarizan la
membrana plasmática previniendo la
vasoconstricción. El oxido nítrico puede activar
los KCa por dos mecanismos: por nitrosilación
directa del canal y por activación de una
protein-kinasa dependiente del CGMP4,17.
3. La Deficiencia de Vasopresina:
Oliver y Scafer en 1895 fueron los primeros en
observar el efecto vasopresor del extracto de
pituitaria y en 1913 Farini en Italia y von den
Velden en Alemania fueron los primeros en
tratar satisfactoriamente a pacientes con dia-
betes insípida con extracto de neurohipófisis. La
vasopresina también conocida como hormona
antidiurética (ADH) es un nonapéptido sinte-
tizado como una prohormona en los núcleos
paraventricular y supraóptico del hipotálamo
por neuronas magnocelulares de donde migra a
través del tracto supraóptico hipofisiario a los
axones terminales de las neuronas magnote-
lulares localizados en la pars nerviosa de la
pituitaria posterior donde es almacenada en grá-
nulos. Solo un 10-20% del total de la hormona
esta lista para ser liberada. Una vez descargada
a la circulación la vasopresina continua siendo
secretada en respuesta a un apropiado estimulo
(regulación osmótica, hipovolémica, hormonal y
metabólica) pero disminuyendo dramáticamente
su velocidad de liberación. Esta hormona media
el fenómeno de vasoconstricción actuando a
nivel de los receptores V1a activando el mús-
culo liso vascular a través del bloqueo de los
receptores KATP de manera dosis dependiente un
efecto que puede restaurar el tono vascular en
pacientes con shock séptico. Además se ha
descrito que esta hormona mejora la
sensibilidad de la vasculatura a otros agentes
presores como la Norepinefrina18.
Cuando el estado de shock empeora, la alta
liberación inicial de Vasopresina disminuye. Por
ejemplo en un reciente estudio de shock
hemorrágico en perros, el promedio de
concentraciones plasmáticas de Vasopresina fue
de 300 Pg/ml durante la fase aguda de la
hemorragia hipotensiva pero disminuyó a menos
de 30 Pg/ml luego de aproximadamente una
hora de hipotensión sostenida. El mecanismo
exacto de esa baja concentración no ha sido
determinado pero se sabe que las reservas de
Vasopresina pueden ser depletados luego de
profunda regulación osmótica y probablemente
por profunda y sostenida estimulación baro-
refleja. Otros mecanismos señalados incluyen la
disminución de la estimulación para su
liberación por deterioro de los reflejos auto-
nómicos, inhibición tónica por los receptores
atriales e inhibición de la liberación de Vaso-
presina por el oxido nítrico y Norepinefrina
liberados en la sepsis 17,18.
La corrección de las bajas concentraciones de
Vasopresina en el shock por vasodilatación a
dosis capaces de emular concentraciones
similares a aquellas encontradas en la hipo-
tensión aguda incrementan significativamente la
presión arterial (aproximadamente en 25-50
mmHg). Tales respuestas presoras a la Vaso-
presina ocurren en pacientes con shock séptico o
shock hemorrágico que no responde al trata-
miento con expansión de volumen ni cate-
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colaminas19,20,21, además la Vasopresina tiene
una acción vasopresora en pacientes con arresto
cardiaco que es refractario a resucitación
cardiopulmonar 17.
Hay varias posibles causas por las cuales el
shock por vasodilatación responde a la
Vasopresina exógena y no a Norepinefrina o
Angiotensina II:
a) Como las concentraciones plasmáticas
de Vasopresina son relativamente bajas los
receptores vasculares están disponibles para la
ocupación de hormona exógena. En contraste, la
administración de Norepinefrina y Angiotensina
II puede no incrementar la ocupación de sus
receptores pues la concentración endógena de
esas sustancias es alta y esa alta concentración
puede además causar desensibilización de
receptores.
b) La acción presora de la Vasopresina
es marcadamente incrementada en perros con
denervación de baroreceptores y en pacientes
con falla autonómica, los pacientes con shock
vasodilatador están usualmente sedados o coma-
tosos. Además si la sepsis esta presente la
función del sistema nervioso simpático suele
estar deteriorada.
c) La Vasopresina potencia el efecto
vasocons-trictor de la Norepinefrina, y las
concentraciones plasmáticas de esta hormona
esta elevadas en el shock por vasodilatación.
d) La Vasopresina inactiva directamente
los KATP en la musculatura lisa vascular.
e) La Vasopresina contrarresta el incre-
mento de cGMP que es inducido por el oxido
nítrico y el péptido natriurético auricular y
disminuye la síntesis de oxido nítrico sintetasa
inducible que es estimulada por los lipopoli-
sacaridos.
De todo ello deriva la utilidad de la
administración exógena de esta hormona para el
tratamiento del shock séptico refractario17.
C. La Fuga Capilar: Estudios experimentales
y clínicos sugieren que el encharcamiento
venoso en el lecho esplácnico y en otros lechos
regionales, asociado a un aumento de la presión
capilar, determinan un aumento de la permea-
bilidad endotelial que facilita la trasudación de
fluidos hacia el intersticio con la formación del
edema intersticial. El aumento generalizado en
la permeabilidad microvascular es particular-
mente prominente en áreas de infección
localizadas como el peritoneo durante la perito-
nitis, determinando el desplazamiento extravas-
cular de grandes volúmenes de agua y proteínas
plasmáticas. Esto último lleva a una dismi-
nución de la presión coloidosmótica lo que a su
vez contribuye a agravar el aumento de la
permeabilidad y la llamada fuga del liquido
intravascular desde los capilares o “fuga capi-
lar” elemento crucial en la disminución del
volumen efectivo circulante4.
D. Alteraciones de la coagulación: Es
reconocido que la sepsis aguda involucra una
compleja interacción entre el sistema de coa-
gulación y la respuesta inflamatoria que puede
resultar en disfunción orgánica. La molécula
que puede ser considerada el centro de esos
efectos es la trombina. En adición a su bien co-
nocido efecto procoagulante, la trombina puede
tener efectos anticoagulantes a través de la
activación de la proteína C e inducción de la
prostaciclina. La trombina también puede causar
proliferación celular e inflamación a través de la
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inducción de moléculas de adhesión y
activación del factor activador de las
plaquetas22.
Los agentes infecciosos y las citoquinas infla-
matorias como el TNFα e IL1 pueden activar la
cascada de la coagulación estimulando la libe-
ración de factor tisular de los monocitos y el en-
dotelio. La presencia del factor tisular lleva a la
formación de trombina y del coagulo de fibrina.
Las citoquinas y la trombina pueden a su vez
deteriorar el potencial fibrinolítico endógeno
por estimulación de la liberación del inhibidor
del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) desde
las plaquetas y el endotelio, el cual, es un
potente inhibidor del activador del plasmi-
nógeno tisular, que a su vez es la vía endógena
de la lisis del coagulo de fibrina. La trombina es
capaz de estimular múltiples vías inflamatorias
y suprimir el sistema fibrinolítico endógeno por
activación del Inhibidor de la fibrinolisis
activable por trombina (IFAT). La unión de la
trombina a la trombomodulina sobre las células
endoteliales lleva a la activación de la proteína
C. La injuria endotelial por la inflamación
resulta en una disminución de los niveles de
trombomodulina. Al final la respuesta del hos-
pedero a la infección puede resultar en una
injuria endovascular difusa, trombosis que lleva
a obstrucción microvascular que reduce el
numero de capilares disponibles para el
intercambio gaseoso y de allí a isquemia de
órganos, disfunción multiorgánica y muerte.
La proteína C activada puede intervenir en
múltiples puntos durante la respuesta sistémica
a la infección :
1. Ejerciendo un efecto antitrombotico por
inactivación de los factores V y VIII
2. Efecto antinflamatorio por inhibición de la
producción de citoquinas (TNFα, IL1, IL6)
3. Limitando el “rolling” de monocitos y
neutrófilos sobre el endotelio lesionado por las
selectinas ligadoras.
4. Incrementando la respuesta fibrinolitica por
inhibición del PAI-1.
Un gran numero de estudios han demostrado
que los niveles de proteína C están disminuidos
en pacientes con severa infección e inclusive un
subgrupo de 70 pacientes de un estudio sobre
ibuprofeno en paciente con sepsis 90% tenían
niveles bajos de proteína C lo que se
correlaciono con un aumento significativo de la
mortalidad a treinta dias22. Estudios recientes en
donde usan proteína C activada exógena en
sepsis severa esta redujo el riesgo de muerte en
un 6,1% lo que hoy en día ha justificado su uso
en dicha patologia23.
E. La Insuficiencia Adrenal Relativa: El
cortisol es el principal corticoesteroide secre-
tado de la corteza adrenal en el ser humano. En
sujetos sanos no estresados el cortisol es
secretado de acuerdo a un patrón diurno bajo la
influencia de la corticotropina liberada por la
hipófisis. La corticotropina a su vez es liberada
por influencia de la hormona liberadora de la
corticotropina hipotalámica y ambas hormonas
son objeto de un control de retroalimentación
negativo por el mismo cortisol. El cortisol
circulante esta ligado a la proteína de unión al
corticoesteroide, con menos de un 10% en
forma libre biodisponible. Durante infecciones
severas, trauma, quemaduras, enfermedad o
cirugía, hay un incremento en la producción de
cortisol mucho mas de seis veces en relación
proporcional a la severidad de la enfermedad.
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Los cambios circadianos de secreción de
cortisol también se pierden. Estos efectos son
debidos a un incremento en la producción de
hormona liberadora de corticotropina y la
corticotropina y una reducción de la
retroalimentación negativa del cortisol. La
estimulación de el eje hipotalámico-hipofisiario-
adrenal en este contexto es causado por los
elevados niveles de citoquinas circulantes entre
otros factores.
Durante enfermedades criticas los niveles de
globulina de unión al corticoesteroide disminu-
ye rápidamente lo que lleva a elevados niveles
de corticoesteroide libre circulante. Niveles de
cortisol pueden además estar elevados en los
sitios de inflamación debido a la escisión de la
globulina de unión al corticoesteroide por la
elastasa de neutrófilos, un efecto que libera
cortisol. Además aumentos moderados de las
citoquinas inflamatorias pueden incrementar los
niveles de cortisol tisular a través de cambios en
el metabolismo del cortisol periférico y puede
incrementar la afinidad de los receptores de
glucocorticoides por el cortisol. Todos estos
cambios parecieran ser un mecanismo adap-
tativo que regula la respuesta inflamatoria. No
obstante durante enfermedad severa muchos
factores pueden empeorar la respuesta normal al
corticoesteroide como lo son las condiciones
pre-existentes que afectan el eje hipotálamo-
hipofisiario adrenal, hemorragia adrenal de
pacientes con septicemia y coagulopatía
subyacente, extensión de tumores e infección
propia de la glándula.
Los altos niveles de citoquinas inflamatorias en
pacientes con sepsis pueden inhibir directa-
mente la síntesis de cortisol adrenal. En con-
traste a el efecto sensibilizante de bajos niveles
de citoquinas, la excesiva producción de cito-
quinas inflamatorias durante la sepsis pueden
inducir resistencia al corticoesteroide tejido-
especifica o sistémica a la que una respuesta
adrenal normal puede ser insuficiente para con-
trolar la inflamación a este fenómeno es al que
se le llama “Insuficiencia Adrenal Relativa”24
con una regulación a la baja de los receptores
adrenergicos7. Existen estudios que han relacio-
nado la presencia de niveles de cortisol bajo y
una pobre respuesta a la estimulación con corti-
cotropina con una mayor letalidad en pacientes
con shock séptico y sepsis25 en tal sentido se
plantea hoy en día el uso de esteroides para el
tratamiento de este tipo de pacientes.
Fisiopatología del shock séptico
Como ya hemos mencionado los procesos
patológicos que llevan a shock séptico tienen
sus bases en primera instancia en la
vasodilatación, la reducción del volumen
efectivo circulante y posteriormente en una
disminución de la contractilidad miocárdica. La
vasodilatación arterial origina una caída de la
resistencia vascular sistémica por lo que hay una
caída de la tensión arterial a menos que el gasto
cardiaco aumente proporcionalmente en forma
compensatoria. Esta situación es la que ocurre
en fases iniciales de la sepsis cuando en sujetos
con una reserva cardiaca adecuada la función
cardiovascular es normal. Esta situación en la
que el gasto cardiaco aumenta ante la vaso-
dilatación se expresa clínicamente en un aumen-
to en la amplitud del pulso lo que caracteriza el
estado hiperdinámico. La hipotensión obvia-
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mente aparece cuando el gasto cardiaco no se
mantiene en un nivel adecuado en presencia de
resistencia vascular sistémica baja, lo cual es
característico de fases tardías, en las que se pre-
sentan grandes perdidas de volumen efectivo
circulante, vasodilatación excesiva y sostenida o
una insuficiente reserva miocárdica 26, 27 .
Aún cuando en las primeras fases del shock
séptico ocurre depresión de la contractilidad
miocárdica, esta no reviste importancia hemo-
dinámica por los mecanismos compensadores
que aumentan el gasto cardiaco, no obstante en
fases tardías esta se hace mas notoria llevando a
hipotensión que afecta otros órganos a distancia
como cerebro, riñón e hígado entre otros. Según
recientes revisiones no hay evidencia de daño al
miocito cardiaco en pacientes con sepsis que
hacen depresión miocárdica. Algunos autores se
atreven a especular acerca de que la disfunción
orgánica en pacientes con sepsis pudiera ser
explicada por un mecanismo de “hibernación
celular” o “aturdimiento celular” como el des-
crito durante la isquemia miocárdica. Presu-
miblemente la sepsis activa mecanismos de
defensa que reducen los procesos celulares a
estados funcionales netamente básicos7,,13.
Aun cuando la presión sanguínea y el gasto
cardiaco sean aceptables desde el punto de vista
clínico, existen razones para creer que la distr.-
bución sistémica del flujo sanguíneo es anormal
y que la utilización de sustratos energéticos y
oxigeno esta afectada por la vasodilatación
sistémica con daño de la capacidad microvas-
cular para distribuir el flujo sanguíneo de
manera optima. Esto hace que la sangre arterial
oxigenada pase a los tejidos que no requieren
este flujo sanguíneo para mantener su meta-
bolismo (“flujo sanguíneo no nutriente”), al
mismo tiempo, otros tejidos reciben un flujo
sanguíneo nutriente insuficiente para sostener el
metabolismo aeróbico. Esto se manifiesta clíni-
camente por un gasto cardiaco (GC) alto con
aporte de sangre oxigenada (DO2) mayor del
normal, menor consumo de oxigeno desde la
microcirculacion (VO2) en presencia de una
tensión venosa de oxigeno alta (CvO2) indi-
cativa de la baja extracción de oxigeno (EO2)
junto con evidencia clínica de hipoperfusión en
algunos sistemas y acidosis láctica sistémica, la
cual, a su vez es secundaria a una alteración del
metabolismo del piruvato. Estos trastornos de
flujo microvascular se han asociado a un peor
pronostico26, 27, 28,29.
Cuadro clínico
Las características clínicas precoces derivan del
estado séptico del paciente y están dadas por
fiebre, hiperventilación, piel seca, roja y caliente
y como dijimos presión amplia del pulso, a este
conjunto de signos es lo que se conoce como
shock hiperdinámico. La dificultad diagnostica
se establece cuando faltan una o mas de estas
características, hecho frecuente en ancianos,
sujetos inmunosuprimidos o aquellos con reser-
vas cardiacas deprimidas.
En fases tardías cuando la depleción del
volumen efectivo circulante es grave y/o la
función cardiaca se deprime el shock séptico se
hace hipodinámico y se expresa clínicamente
también con hipotensión, pero con caracte-
rísticas mas refractarias, volumen bajo del pulso
tornándose filiforme; La piel se hace fría, mo-
teada o cianótica, similar a la encontrada en el
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shock hipovolémico o cardiogénico; aparece
oliguria progresiva y obnubilación como
expresión de injuria a riñón y cerebro. En esta
fase a menos que se logre corregir, el shock
cobra una mortalidad de casi el 100% 4, 26.
Diagnóstico
Tal y como se especifica en la Reunión de
Consenso del American College of Chest
Physicians /Society of Critical Care Medicine
de 1991 el diagnostico de shock séptico se
determina por la presencia de hipotensión
persistente (PAS < 90 mmHg, PAM < 60
mmHg o una disminución de la PAM de mas de
40 mmHg en un sujeto previamente hipertenso),
a pesar de la adecuada reanimación con fluidos,
asociada con anormalidades por hipoperfusión o
signos de disfunción orgánica ( caída del gasto
urinario por debajo de 25 ml /hora, desarrollo de
acidosis metabólica, obnubilación ) e inclu-
yendo a aquellos pacientes que requieren
inotrópicos para mantener una presión arterial
normal. 2,3,4,5,6.
El shock séptico se caracteriza por un estado
de hipoperfusión tisular evidenciado en un
aumento del lactato celular por una disminución
de la extracción tisular de oxigeno (↓EO2),
disminución del consumo (↓ VO2) con alto
aporte del mismo (↑DO2), eventos estos
secundarios a un mecanismo que involucra
caída de la resistencia vascular sistémica
(↓RVS), fuga de líquidos desde el capilar y un
aumento del gasto cardíaco (↑GC) inicial que
posteriormente fleja, llevando a caídas de la
tensión arterial sistémica (↓TAS).
El diagnostico diferencial del Shock Séptico
incluye causas de shock por vasodilatación
como son aquellas secundarias a inadecuada
oxigenación tisular como las derivadas de la
intoxicación con nitrógeno (acidosis láctica
hipóxica) o intoxicación por monóxido de
carbono; las producidas por la hipotensión
prolongada y severa del shock hemorrágico, el
obstructivo (embolia o taponamiento) o el
cardiogénico, la reacción anafiláctica y el
bypass cardiopulmonar. Otras causas de shock
con probable vasodilatación incluyen la
intoxicación con metformin, algunas enferme-
dades mitocondriales, el envenenamiento con
cianuro y el arresto cardiaco con actividad
eléctrica sin pulso, insuficiencia hepática,
insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria,
patologías en las que un adecuado interrogatorio
en búsqueda de ingesta medicamentosa o
antecedentes de patologías previas y la apari-
ción de síntomas como broncoespasmo, mani-
festaciones alérgicas, y estudios paraclinicos (
EKG; Dimero D; TAC helicoidal del tórax ) nos
ayudan a realizar sobre la marcha un
diagnostico adecuado17,26.
Se recomienda obtener al menos dos
hemocultivos antes de iniciar la terapéutica
antimicrobiana una vez hecho el diagnostico de
sepsis severa o shock séptico. Uno de esos
hemocultivos debe ser tomado por vía per-
cutanea y otro por un catéter vascular con me-
nos de 48 horas de inserción. Si se aísla el mis-
mo agente en ambos cultivos la probabilidad de
que sea el agente causal es mayor. Así mismo se
sugiere abrir compás de estudios imageno-
lógicos según permita la estabilidad hemodiná-
mica del paciente, de allí que cobra fuerza la
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Por su parte en el estudio European Prevalence
of Infection in Intensive Care (EPIC) llevado a
cabo en un día en 17 unidades de cuidados
intensivos en hospitales de Europa occidental
las infecciones identificadas fueron Neumonía
en 46,9% de los casos; infecciones del tracto
respiratorio inferior en 17,8%, Infecciones
urinarias en 17,6% y la bacteriemia primaria un
12% Los microorganismos mas frecuentemente
aislados fueron las enterobacterias (34,4%) St.
aureus (30,1% [60% metilcilino resistentes]), P
aeruginosa (28,7%), estafilococo coagulasa
negativo (19,1%) y hongos (17,1%). Los
factores asociados a infecciones en UCI fueron:
estadía mayor a 48 horas en UCI, ventilación
mecánica, diagnostico de trauma, cateterización
de vía central y arteria pulmonar, sondaje
urinario y profilaxis para ulcera de estrés. En
este estudio la neumonía adquirida en UCI, la
sepsis clínica y la infección del torrente
sanguíneo incrementaron el riesgo de muerte en
UCI32.
utilidad de estudios como el ultrasonido que se
pueden realizar a la cabecera del enfermo 30.
Dada la necesidad de iniciar terapéutica
antimicrobiana al menos durante la primera hora
luego de haber reconocido la sepsis grave o
shock séptico, se hace necesaria la utilización de
antibioticoterapia de primera elección según el
aparente punto de partida de la sepsis con
cobertura a los patógenos mas frecuentes en ese
punto (Ver cuadro 1).
En el estudio NNIS llevado a cabo en unidades
de terapia intensiva de los Estados Unidos entre
1992 y 1997. El origen de las infecciones mas
frecuentes ocurrió en el tracto urinario en 31%,
respiratorias en 27% infección bacteriémica
nosocomial en 19% lo que representa un 77%
de todas las infecciones nosocomiales. Un 87%
de las infecciones del torrente sanguíneo fueron
asociadas con vías centrales, un 86% de las
neumonías nosocomiales fueron asociadas a
ventilación mecánica y 95% de las infecciones
del tracto urinario fueron asociadas a catéteres
vesicales. En ese mismo estudio se pudo
constatar que las infecciones urinarias son
primeramente de origen bacteriano por E. coli
(14%), el enterococo (14%) y pseudomona
aeruginosa (10%) ocupando los hongos como la
cándida spp (31%) el segundo lugar; Las
infecciones del tracto respiratorio son causadas
principalmente por Pseudomona aeruginosa
(21%) y Estafilococo aureus (20%); Mientras
que los gérmenes Gram positivos como el
estafilococo coagulasa negativo (36%) y luego
el estafilococo aureus (13%) y el enterococo
(16%) son las causas mas frecuentes de
bacteriemia primaria31.
Tratamiento
El tratamiento de la sepsis severa y el shock
séptico involucra una gran variedad de aspectos
a corregir que van desde los mecanismos mole-
culares de respuesta al invasor, pasando por la
regulación de la respuesta inflamatoria, el
control de variables hemodinámicas y la optimi-
zación de la oxigenación tisular. Para su des-
cripción haremos la revisión siguiendo un orden
de lo que consideramos que cronológicamente
debemos enfrentar en el paciente.
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Cuadro 1 Principales Síndromes de Infección Bacteriana Relacionados con Shock Séptico
Síndrome Infeccioso Patógeno Bacteriano Frecuente
Bacteriemia Primaria:
Infección Adquirida en la Comunidad en Huésped normal.
S. aureus, S. Pneumonie, N. meningitidis, salmonella spp.
Usuarios de Drogas intravenosas (IV), acceso IV infectado
en el hospital y granulocitopenia
S. aureus, P. Aeruginosa, Enterobacterias.
Meningitis Bacteriémica:
N. meningitidis, P. Aeruginosa.
Neumonía Bacteriana Aguda:
Adquirida en la Comunidad:
S pneumoniae, S aureus, Legionella pneumophila
Adquirida en el hospital
Enterobacterias, P aeruginosa, S aureus, Legionella spp.
Mediastinitis:
Bacterias aerobias y anaerobias mixtas
Sepsis Intrabdominal y Urinaria:
Colangitis y colecistitis supurativa, peritonitis (por